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Fische sind cool: Eine Just-so-Story über die Konsequenzen der Warmblütigkeit

Vor gut 120 Jahren, im Jahr 1902, veröffentlichte der britische Autor Rudyard Kipling eine Geschichtensammlung mit dem Titel „Just So Stories for Little Children“: logisch klingende, aber frei erfundene Erklärungen dafür, wie Tiere zu ihren auffälligsten Merkmalen gekommen sind, etwa das Kamel zu seinem Höcker oder der Elefant zu seinem Rüssel. Ihren Titel verdankt die Sammlung der Forderung seiner jungen Tochter, dass er die Geschichten „genau so“ erzählen oder vorlesen müsse, jeden Abend exakt gleich. In Anlehnung an Kipling bezeichnen Evolutionsbiologen schwer überprüfbare (oder zumindest noch nicht überprüfte), aber verführerisch einleuchtend klingende Erklärungen für die evolutionäre Herausbildung von tierischen Merkmalen oder menschlichen Eigenschaften als Just-so-Stories.

Die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten der Säugetiere sind scheibenförmig und in der Mitte dünner als am Rand, denn sie enthalten keinen Zellkern und keine Organellen, dafür aber viel Hämoglobin, um Sauerstoff aus den Lungen über die Blutbahn in die Organe zu transportieren:

In Fischen, Amphibien und Reptilien haben die Erythrozyten dagegen einen Kern, und sie übernehmen wichtige Aufgaben im Immunsystem. So helfen sie bei der Bekämpfung von Viren-, Bakterien- und Pilz-Infektionen, etwa durch die Ausschüttung von Botenstoffen und reaktiven Sauerstoffspezies oder durch die Bindung, Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen. Zwar enthalten sie auch Hämoglobin und dienen dem Sauerstofftransport, aber daneben sind sie vollwertige, wehrhafte Immunzellen:

Dass die roten Blutkörperchen der Säugetiere ihre Kerne kurz nach der Entstehung im Knochenmark abstoßen, klingt zunächst nach einem Rückschritt. Denn da sie ohne Kerne und Organelle keine Proteine mehr produzieren können, spielen sie im Immunsystem der Säuger eine so untergeordnete Rolle, dass sie in Listen der Zelltypen des Immunsystems meist gar nicht aufgeführt werden. Stattdessen konzentrieren sich die abgeflachten Zellen ganz auf den Sauerstofftransport; das Hämoglobin macht 90 Prozent ihres Trockengewichts aus.

Über den Grund für den Verlust des Zellkerns der Säugetier-Erythrozyten kursiert eine Just-so-Story: Fische, Amphibien und Reptilien sind wechselwarme (poikilotherme oder ektotherme) Tiere, deren Körpertemperatur von der Umgebungstemperatur abhängt. Säugetiere sind dagegen gleichwarme (homoiotherme oder endotherme) Tiere, umgangssprachlich auch Warmblüter genannt. In dem meisten Lebenslagen müssen sie viel Energie aufwenden, um ihren Körper aufzuheizen. Dadurch sind sie weniger abhängig vom Wetter, können beispielsweise ihre Jungen im Leib austragen und vielfach auch im Winter aktiv bleiben. Um die Wärme zu generieren, braucht ihr Gewebe viel Energie, und um Energieträgermoleküle wie ATP aufzubauen, braucht es sehr viel Sauerstoff. Den schaffen die roten Blutkörperchen herbei. Also weg mit deren Zellkernen, her mit Unmengen an Hämoglobin, um den Körper mit Sauerstoff zu versorgen!

Klingt logisch – zumal Säugetiere ja zumeist an Land leben und nicht ständig in einer Bakterien- und Virensuppe herumschwimmen, während Fische und auch Amphibienlarven das Wasser sogar durch ihre Kiemen filtern, also ständig sehr eng mit vielen Krankheitserregern in Berührung kommen.

Aber … Moment mal! Was ist denn mit den Vögeln? Auch sie sind gleichwarm, brauchen also meistens viel Energie, um sich gegenüber der Umgebung aufzuheizen. Und ihre roten Blutkörperchen?

Tja: Die haben trotzdem Zellkerne. Damit fällt die einleuchtende Erklärung für den Kernverlust der Säugetier-Erythrozyten in sich zusammen wie ein Kartenhaus.

Nicht immer sind Just-so-Stories so leicht zu erkennen. Wir Menschen haben das Bedürfnis, Dinge zu begreifen, und verspüren oft eine tiefe Befriedigung, wenn wir auf eine nachvollziehbare Erklärung für ein Phänomen stoßen. Im Autoimmunbuch und im Friendly-Fire-Blog bin ich besonders anfällig für Just-so-Stories, denn ich schreibe dies alles ja in erster Linie, um mir selbst und anderen Interessierten unser Immunsystem und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen begreiflich zu machen. Denn je besser ich die unheimlichen Entgleisungen meines Immunsystems verstehe, desto weniger ängstigen sie mich. Auch wenn ich skeptisch und wachsam zu bleiben versuche, wird bestimmt die eine oder andere evolutionsbiologische oder ökologische Herleitung im Buch und im Blog schlecht altern. Aber das nehme ich in Kauf.

Abb. 117: Gewebsmakrophagen – Aliens aus dem Dottersack

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Säugetier-Embryonen ernähren sich anfangs von Dotter. Aus dem Dottersack – hier links – wandern auch Makrophagen-Vorläufer in den Embryo ein, solange es noch kein Knochenmark gibt.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Austausch eines einzigen Gens versetzt Mäuse-Thymus um 500 Millionen Jahre zurück

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So zumindest der plakative Teaser einer Meldung, die vor gut einem Jahr bei „Science Daily“ erschien. Ein Forscherteam um J. B. Swann an der Uni Freiburg hatte transgene Mäuse hergestellt, in deren Zellen das Gen Foxn1, das einen Regulator der Thymusentwicklung codiert, durch das verwandte, aber evolutionär ältere Wirbeltier-Gen Foxn4 ersetzt ist. Während ein normaler Mäuse-Thymus nur wenige B-Zellen enthält, entsteht bei einer Produktion des Regulators FOXN4 ein Lymphorgan, das sowohl T- als auch B-Zellen heranreifen lässt und an den daher als „bipotent“ bezeichneten Thymus-Vorläufer bei Fischen erinnert. Die Arbeit ist frei verfügbar:

Jeremy B. Swann et al.: Conversion of the Thymus into a Bipotent Lymphoid Organ by Replacement of Foxn1 with Its Paralog, Foxn4. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.07.017 (PDF)

Der Transkriptionsfaktor FOXN1 ist in Säugetieren unabdingbar für die Differenzierung von TEC-Vorläuferzellen in reife TECs. Er ist vermutlich in einem Wirbeltier-Urahn durch Duplikation des älteren Gens Foxn4 entstanden und hat eine sehr ähnliche, aber im Detail andere DNA-Bindungs-Domäne.

Die Vorfahren der Wirbeltiere waren sogenannte Schädellose. Von diesem Unterstamm der Chordatiere leben nur noch die Lanzettfischchen. Im Embryo des Lanzettfischchens Branchiostoma floridae, das kein Foxn1-Gen hat, wird im Rachen-Endoderm Foxn4 exprimiert. Das brachte die Forscher auf den Gedanken, dass in dieser Region des Embryos, aus der bei Wirbeltieren ja die Thymusanlage entsteht, vor der Entstehung von Foxn1 der ältere Transkriptionsfaktor FOXN4 für die Ausbildung eines Thymus-ähnlichen Lymphorgans gesorgt hat. In den TECs im Thymus stammesgeschichtlich „mittelalter“ Wirbeltiere wie der Katzenhaie, Zebrafische und Reisfische werden sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimiert, in Säugetier-TECs normalerweise nur noch Foxn1.

Wenn man aber in transgenen Mäusen die Foxn1-Expression ausschaltet und zugleich die FOXN4-Produktion erhöht, kann dieses Protein FOXN1 bei der Thymusentwicklung zumindest teilweise ersetzen. Es entstehen normal funktionierende cTECs und mTECs. Allerdings ist ihre Keratin-Expression abnorm: Die meisten TECs exprimieren nun sowohl den Cortex-Marker Keratin 8 als auch das Mark-typische Keratin 5. Außerdem kommen im Thymus der FOXN4-produzierenden Mäuse zahlreiche unreife B-Zellen vor, die sich dort auch teilen. Sie halten sich vor allem rings um die Blutgefäße auf, die den Thymus durchziehen – vermutlich, weil die Fibroblasten dort FLT3-Ligand exprimieren, ein Schlüsselelement der B-Zell-Entwicklung, die sich normalerweise im Knochenmark abspielt. Das FOXN4-produzierende Thymus-Epithel ist also nicht nur zur T-Zell-Entwicklung imstande, sondern bietet auch B-Zellen ein entwicklungsfreundliches Umfeld. Bei Fischen, die von Natur aus sowohl Foxn1 als auch Foxn4 exprimieren, ist die Anwesenheit von B-Zellen im Thymus dann auch normal. Unklar bleibt, ob die im Thymus der transgenen Mäuse entstehenden B-Zellen und T-Zellen vom selben Vorläufer-Zelltyp abstammen, der sich erst im Thymus für einen Entwicklungsweg entscheidet, oder von zwei unterschiedlichen Vorläufern, die bereits „vorbestimmt“ aus dem Knochenmark in den Thymus einwandern.

Die T-Zell-Reifung im Säugetier-Thymus hängt von vier FOXN1-abhängigen Faktoren ab: CCL25, CXCL12, KITL und DLL4. DLL4 steht dabei an der Spitze der Hierarchie. Die B-Zell-Entwicklung im Thymus der genetisch veränderten, Foxn4 exprimierenden Mäuse ist zusätzlich vom allgemeinen Lymphopoese-Faktor IL-7 abhängig. Das Verhältnis von DLL4 zu IL-7 entscheidet darüber, ob der Thymus viele oder wenige unreife B-Zellen hervorbringt. DLL4 ist membrangebunden, das Zytokin IL-7 diffundiert.

Evolution: Man vermutet heute, dass es separate B- und T-Zell-ähnliche Zelltypen bereits in den Urahnen aller Wirbeltiere gab und die immense, durch somatische Rekombination entstehende B- und T-Zell-Rezeptorvielfalt erst später hinzukam. Die ersten Thymus-ähnlichen Lymphorgane entstanden wohl mit Hilfe des Transkriptionsfaktors FOXN4. Nach dessen Duplikation wurden FOXN4 und FOXN1 wohl gemeinsam exprimiert. Auf dem Weg zu den Säugetieren übernahm dann FOXN1 allein die Aufgabe; das Expressionsniveau von Dll4 in den TECs stieg an, und der Thymus war fortan nicht mehr bipotent, sondern nur noch für die T-Zell-Reifung zuständig.

Keimblätter und zelluläre Schicksalswege

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Ich komme noch einmal auf die Meldung zurück, der zufolge unsere Gewebsmakrophagen überwiegend nicht von Stammzellen im Knochenmark abstammen, sondern von Vorläufern aus dem embryonalen Dottersack. Die meisten Nichtbiologen werden das schulterzuckend zur Kenntnis nehmen. Für Biologen ist es eine Sensation, da man bisher davon ausging, dass all unser Zellen, Gewebe und Organe auf eines der drei Keimblätter – Ectoderm, Mesoderm und Endoderm – zurückgehen, die während der sehr frühen Embryonalentwicklung angelegt werden.

Pflanzenkeim mit Keimblättern und erstem echtem Blätterpaar

Die Bezeichnung „Keimblätter“ erleichtert das Verständnis dieser Vorgänge leider überhaupt nicht, denn man denkt bei dem Wort an die ersten Blättchen keimender Pflanzen. Aus diesen simpel gebauten Blättchen entsteht aber später gar nichts; sie schützen und versorgen die junge Pflanze, bis sie die ersten echten Blätter ausgebildet hat, und verkümmern dann.

Das ist bei den dreikeimblättrigen Tieren (allen bilateralsymmetrischen Tieren, also solchen mit einer linken und einer rechten Körperseite) ganz anders – und damit auch bei den Menschen. Während der sogenannten Gastrulation faltet sich der bis dahin zweischichtige Keim zu einem komplexeren dreischichtigen Gebilde zusammen.

Aus der äußeren, oberen Schicht, dem Ektoderm, werden später unter anderem die Haut und das Nervensystem. Aus der inneren, nach konventioneller Darstellung untersten, zum Dottersack orientierten Schicht, dem Endoderm, gehen unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und die Lunge hervor. Und die zuletzt durch Einwanderung von Zellen zwischen die beiden anderen Zelllagen entstandene mittlere Schicht, das Mesoderm, bringt später die Knochen, Muskeln und Nieren, das Herz und das Blut hervor – also auch die Stammzellen im Knochenmark, aus denen unsere Immunzellen entstehen. Weiterlesen →

Verlierer im ewigen Wettlauf: Warum Siglecs verloren gehen

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Neulich fragte ein Leser meiner alten Blogartikel zu den Sialinsäuren und Siglecs, warum der Mensch vor 2-3 Millionen Jahren das Primaten-Siglec verloren hat, das die Sialinsäure N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) erkennt. Auf der Basis eine neuen Artikels von Vered Padler-Karavani et al. (Rapid evolution of binding specificities and expression patterns of inhibitory CD33-related Siglecs in primates, The FASEB Journal, 05.12.2013) möchte ich das so erklären:

Die grundsätzliche Funktion von Siglecs, nämlich die Erkennung von säugetierzelltypischen Sialinsäuren zwecks Blockade überzogener Immunreaktionen, habe ich im vorigen Beitrag dargestellt. Damit diese Blockade gelingt, muss zum einen die körpereigene Zelle (hier eine Darmschleimhautzelle, links) ihre Sialinsäuren vorzeigen (Peace-Zeichen). Zum anderen muss die Immunzelle (rechts) diese Sialinsäuren erkennen und von anderen Sialinsäuren unterscheiden können, die zum Beispiel zu einem Pathogen gehören. Das Siglec ist also ein Rezeptor, der genau zum Signal passt:

Jedes derartige Erkennungssystem ist von zwei Seiten angreifbar. Zum einen können Pathogene die Sialinsäuren der Körperzellen als Anker verwenden, um an die Zellen anzudocken und dann in sie einzudringen. Ein bekanntes Beispiel sind die Influenza-Viren, die mit den Hämagglutininen auf ihren Hüllen an die Sialinsäure N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) binden. Aber auch Bakterien können mit dem passenden Rezeptor an die Sialinsäuren von Schleimhautzellen o. ä. andocken:

Andere Pathogene bedecken sich mit Sialinsäuren, um an die Siglecs der Immunzellen zu binden, in diese einzudringen und sich in ihnen zu vermehren. Sie fälschen gewissermaßen die Peace-Zeichen, um sich als Säugetierzellen zu tarnen (molekulare Mimikry):

Die Pathogene und ihre Wirte können auf diese Weise in ein doppeltes evolutionäres Wettrüsten geraten:

Mit Sialinsäuren überzogene Krankheitserreger zwingen die Säugetier-Immunzellen, ihre Siglecs so zu modifizieren, dass sie nicht mehr auf die gefälschten Friedenszeichen hereinfallen. Die Veränderung der Siglecs zieht dann Modifikationen der molekularen Mimikry der Pathogene nach sich, und so weiter (oberer Teufelskreis im nächsten Bild).

Krankheitserreger mit Siglec-artigen Rezeptoren zwingen die Säugetierzellen dagegen, ihre Sialinsäure-Signatur zu verändern, um nicht mehr infiziert zu werden. Diese Signaturänderung wiederum zwingt die Pathogene, ihre Siglec-artigen Rezeptoren zu modifizieren, um weiter an ihre Wirte andocken zu können (unterer Teufelskreis).

Bei all diesen Änderungen darf aber die Passung zwischen der Säugetier-Sialinsäure und dem entsprechenden Immunzellen-Siglec nicht verloren gehen; auch hier üben beide Seiten aufeinander einen Selektionsdruck aus (mittlerer Teufelskreis).

Manchmal lassen sich all diese Selektionsbedingungen für das Säugetier nicht mehr gleichzeitig erfüllen. Das scheint bei unseren Vorfahren vor zwei bis drei Millionen Jahren mit dem Paar Neu5Gc und Siglec-12 geschehen zu sein: Durch wiederholte Angriffe von mehreren Seiten verloren die beiden Gene ihre Funktion. Menschliche Zellen stellen seither kein Neu5Gc her, bauen es aber in ihre Membranen ein, wenn wir es mit der Nahrung aufnehmen. Und unsere Immunzellen erkennen dieses Neu5GC nicht mehr als harmlos, sondern lösen u. U. Immunreaktionen dagegen aus.