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Abb. 123: Affinitätsreifung

In den Follikeln der Lymphknoten und des tertiären Lymphgewebes kommt es zur Affinitätsreifung. Sie erhöht die Antigen-Bindungsstärke der Immunglobuline, also der B-Zell-Rezeptoren und der Antikörper. Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A Eine B-Zelle, die bereits ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle (T_H) und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert ein Enzym nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G) in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert. Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C Die mutierten B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden. Diese sind für die Selektion zuständig.

D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Molekül einer follikulären T-Helferzelle (T_FH) vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die follikuläre T-Helferzelle ausschüttet. Dazu mehr in der nächsten Abbildung. Je nach dem Ergebnis dieser zweiten Prüfung schlägt die B-Zelle einen von vier Wegen ein:

G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt.

H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagiert.

J Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 121: Somatische Rekombination und Hypermutation

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Ganz oben: Aus vier Lokomotiven, drei Personenwagen und drei Güterwagen lassen sich 4*3*3 = 36 unterschiedliche Züge zusammenstellen, in denen jedes der drei Elemente einmal vorkommt.

Darunter: Einer der 36 Zugtypen. Wären die Elemente fest verbunden, bräuchte man gut zehnmal so viel Stellplatz, um alle 36 Typen anzubieten.

Die enorme Vielfalt an Lymphozyten, die mit ihren Rezeptoren und Antikörpern alle möglichen Antigene spezifisch erkennen, kommt ähnlich zustande: durch somatische Rekombination. Antikörper bestehen zum Beispiel aus zwei unterschiedlichen Bausteinen, den schweren und leichten Ketten. Schwere Ketten sind aus je einer V-, D- und J-Region zusammengesetzt. Auf unserem Chromosom 14 liegen hintereinander 40 unterschiedliche V-Elementen, 25 D-Elemente und 6 J-Elemente. In jeder B-Zelle, die im Knochenmark entsteht, findet eine Rekombination statt, bei der die Elemente zufällig ausgesucht und zusammengeschnitten werden. So entstehen aus relativ wenig Erbgut 40*25*6 = 6000 unterschiedliche schwere Ketten. Von den leichten Ketten gibt es 320 Varianten. Durch zufällige Paarung je einer schweren und einer leichten Kette kommen 6000*320, also knapp zwei Millionen unterschiedliche Kombinationen zustande.

Außerdem werden beim Zusammenschneiden der Genelemente einzelne Basen zusätzlich eingebaut oder weggelassen (somatische Hypermutation). Dadurch erhöht sich die Antikörper-Vielfalt theoretisch auf etwa 10 Billionen (1013). Bei den T-Zell-Rezeptoren sorgen diese beiden Mechanismen – somatische Rekombination und Hypermutation – sogar für ein noch breiteres Spektrum.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

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In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

Somatische Rekombination

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Skizze fürs Buch: Aus vier Lokomotiven, drei Personenwagen und drei Güterwagen (also insgesamt 10 Einheiten) lassen sich 4*3*3 = 36 unterschiedliche Züge zusammenstellen, in denen jedes der drei Elemente einmal vorkommt. Das hier ist einer der 36 Zugtypen:

Wären die Elemente fest miteinander verschweißt, bräuchte die Bahn 36*3/10 = 10,8 Mal so viel Stellplatz, wenn sie je nach Bedarf jeden der 36 Zugtypen anbieten will.

Die enorme Vielfalt an T- und B-Zellen, die mit ihren Rezeptoren und Antikörpern alle möglichen Antigene spezifisch erkennen, kommt auf ähnliche Weise zustande: durch somatische Rekombination. So sind zum Beispiel die schweren Ketten der Antikörper aus je einer V-, D- und J-Region zusammengesetzt. Auf unserem Chromosom 14 liegen hintereinander 40 unterschiedliche V-Genelemente, 25 verschiedene D-Elemente und 6 J-Elemente.

In jeder einzelnen B-Zelle, die im Knochenmark entsteht, findet eine Rekombination statt, bei der nach dem Zufallesprinzip ein V-, ein D- und ein J-Element ausgesucht und zusammengekoppelt werden. Auf diese Weise entstehen aus relativ wenig Erbgut 40*25*6 = 6000 unterschiedliche schwere Ketten. Bei den leichten Ketten gibt es 320 Varianten. Durch zufällige Paarung je einer schweren und einer leichten Kettenvariante kommen 6000*320, also knapp zwei Millionen unterschiedliche Kombinationen zustande (kombinatorische Diversität).

Außerdem werden beim Zusammenkoppeln der Genelemente sozusagen an den Puffern einzelne neue Basen eingebaut oder welche weggeschnitten (somatische Hypermutation). Dadurch erhöht sich die Antikörper-Vielfalt auf etwa 10 Billionen (junktionale Diversität). Bei den T-Zell-Rezeptoren sorgen diese beiden Mechanismen – somatische Rekombination und Hypermutation – sogar für ein noch breiteres Spektrum.

Die Grundlagen: Autoimmunität, Teil 2

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Schutz vor falschen Verbindungen

Notizen zum 14. Kapitel des Lehrbuchs Janeway’s Immunobiology von Kenneth Murphy, Paul Travers und Mark Walport, 7. Auflage, Garland Science, 2008 – Teil 2: S. 602-605 (Teil 1: hier)

Die wichtigsten Mechanismen der peripheren Toleranz:

Anergie (Stilllegung; Zellen reagieren nicht mehr)
Apoptose (Zellen werden abgetötet)
Suppression durch regulatorische T-Zellen (Tregs)

An jedem der „Kontrollpunkte“ der zentralen und peripheren Toleranz muss ein Gleichgewicht gewahrt werden; Autoimmunität soll verhindert werden, ohne die Immunabwehr zu sehr zu schwächen. Die Abfolge der Kontrollpunkte sorgt für einen ganz guten Schutz, selbst wenn einzelne Punkte auch bei Gesunden immer wieder einmal versagen. Weiterlesen →

Friendly Fire

Die Evolutionsbiologie der Autoimmunkrankheiten