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Checks and balances: Das Alarmsignal HMGB1

Im vorigen Beitrag ging es um Polly Matzingers danger theory, der zufolge ein Gewebe, das eine Infektion oder einen physikalisch oder chemisch bedingten Schaden erleidet, Gefahren- oder Schadsignale aussendet, die das Immunsystem aktivieren. Solche DAMPs (danger- oder damage-associated molecular patterns) können durch Traumata wie Quetschungen, Verschleiß, Verbrennungen oder Infarkte aus dem Inneren von Zellen austreten, in denen sie sich normalerweise verbergen, und lösen dann im Immunsystem eine sogenannte sterile Entzündung aus. Diese dient der Beseitigung verletzter und toter Zellen und der anschließenden Gewebsreparatur.

Sterile Entzündungen hat vieles mit Entzündungen gemeinsam, die durch Infektionen ausgelöst werden; beispielsweise erkennen dieselben Rezeptoren auf antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen und Makrophagen) sowohl DAMPs als auch PAMPs, also pathogen-associated molecular patterns. Eine sterile Entzündung belastet aber das Gewebe weniger und läuft oftmals ohne volle Einschaltung der erworbenen Abwehr ab: Der Einsatz von antigenspezifischen T- und B-Zellen ist ja nicht nötig, wenn die Schadensursache kein Pathogen ist, das diese Zellen passgenau erkennen, bekämpfen und erinnern müssten.

DAMPs und Autoimmunerkrankungen

Sterile Entzündungen und DAMPs interessieren uns hier, weil sie mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden: Nur bei sehr wenigen dieser Erkrankungen ist eine Infektion als Auslöser nachgewiesen; bei anderen wie Rheuma ist die Beteiligung von Pathogenen umstritten. Bei vielen scheint das Immunsystem aber ganz ohne Mitwirkung eines Keims aus dem Ruder zu laufen und sich gegen körpereigene Strukturen zu richten – und zwar dauerhaft, sofern die angeborene Abwehr doch die erworbene Abwehr zu Hilfe ruft.

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Die Auslösung steriler Entzündungen ist nur eine der vielen Funktionen von HMGB1.

Ein wichtiges Alarmsignal mit dem sperrigen Namen HMGB1 spielt offenbar bei der Pathogenese von Lupus (SLE), rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, Vaskulitiden wie Morbus Behçet, Sklerodermie, Typ-1-Diabetes und weiteren Krankheiten eine unglückliche Rolle: Im erkrankten Gewebe oder im Blut der Betroffenen ist seine Konzentration gegenüber Gesunden stark erhöht, und in Tierversuchen lassen sich einige Autoimmunreaktionen durch die Ausschaltung von HMGB1 bremsen.

Gerade wegen seiner Schlüsselrolle beim Anstoßen von Entzündungsreaktionen reguliert unser Körper die örtliche Konzentration und das Aktivitätslevel dieses Moleküls normalerweise strikt, und zwar auf mehreren Wegen. Um diese raffinierte Selbstkontrolle – die checks and balances, die bei Autoimmunerkrankungen offenbar versagen – soll es im Folgenden gehen. Um sie zu verstehen, müssen wir uns zunächst das Molekül genauer ansehen.

Steckbrief

Das 1973 aus Kalbsbries (Thymus) isolierte Protein heißt ausgeschrieben „High mobility group box 1″, weil es sich auf einem Elektrophorese-Gel schnell bewegt. Da diese Eigenschaft weiter nichts zur Sache tut, bleiben wir im Folgenden bei der Abkürzung. Das 215 Aminosäuren lange Protein ist evolutionär stark konserviert; 99 Prozent der Aminosäuren stimmen zwischen Maus und Mensch überein. Normalerweise hält es sich im Zellkern auf. 1999 entdeckte man, dass es nicht nur im Zellinneren vorkommt, sondern insbesondere von Makrophagen auch ausgeschieden wird – und zwar relativ spät in einem Entzündungsprozess, nämlich frühestens acht Stunden nach Aktivierung der Immunzellen. So lange brauchen die Zellen, um das Molekül so zu modifizieren, dass es ausgeschleust werden kann.

Für diese Ortsverlagerung und den damit einhergehenden Funktionswechsel sind zwei in der folgenden Abbildung mit „Kerntransport“ bezeichnete Abschnitte zuständig, in denen die Aminosäure Lysin angereichert ist. Diese Lysine werden bei Bedarf acetyliert oder phosphoryliert; ihnen werden also Acetyl- oder Phosphatgruppen angehängt. Dank dieses Signals werden sie aus dem Zellkern, in dem sie sonst an die DNA gebunden sind, ins Zytoplasma und ggf. ganz aus der Zelle transportiert.

Das Molekül gliedert sich in drei große Funktionseinheiten: zwei sogenannte HMG-Boxen (A und B), mit denen es sich relativ locker und nicht sequenzspezifisch an DNA anlagert, sowie einen sogenannten C-Schwanz, der bei der Krümmung von DNA zum Einsatz kommt, also etwa bei der Reparatur der Doppelhelix oder beim Ablesen (der Transkription) von Genen. Box B enthält eine Bindungsstelle für den wichtigen Zelloberflächen-Rezeptor TLR4 und an ihrem Ende eine Bindungsstelle für den ebenfalls an Zelloberflächen angesiedelten Rezeptor RAGE. Von beiden wird noch die Rede sein. Weitere Bindungsstellen sind bekannt, hier aber nicht eingezeichnet.

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Wichtig sind noch drei Positionen, die mit der Aminosäure Cystein besetzt sind. Deren Seitenketten oder „Reste“ sind – zumindest solange sich das Molekül im Zellkern aufhält – sogenannten Thiolgruppen (-SH), die aus einem Schwefel- und einem Wasserstoffatom bestehen. Ich komme weiter unten auf sie zurück, denn ihre chemische Veränderung bestimmt die Aktivität des Moleküls nach seiner Ausschleusung aus der Zelle.

Je nach Aufenthaltsort unterschiedliche Aufgaben

HMGB1 ist weit mehr als ein DAMP, ein Alarmsignal für antigenpräsentierende Zellen: Außerhalb des Immunsystems übt es zum Beispiel lebenswichtige Funktionen im Nervensystem und im Stoffwechsel aus.

Normalerweise hält es sich im Zellkern auf, wo es als DNA-Chaperon, also als Faltungs- oder Krümmungshelfer für die Doppelhelix dient: Es stabilisiert die dreidimensionale Struktur der Nukleosomen, und es fördert die Transkription der Gene, die somatische Rekombination in B- und T-Zellen, die Reparatur von DNA-Schäden und den Erhalt der Telomere – der Schutzkappen an den Enden der Chromosomen. Kurz: Ohne HMGB1 keine intakten Chromosomen.

Wird es aus dem Zellkern ins Zytoplasma transportiert, was bei Zellstress und vor allem bei einer bakteriellen Infektion der Zelle passiert, fördert es die sogenannte Autophagie, eine partielle Selbstverdauung der Zelle, die den Bakterien die Lebensgrundlage entzieht. Zugleich hemmt es die Apoptose, also den kontrollierten Zelltod.

In die extrazelluläre Flüssigkeit gelangt es entweder durch passive Freisetzung aus allen möglichen beschädigten, sterbenden oder toten Zellen – dann ist es ein Alarmsignal, ein DAMP – oder durch aktive Ausschüttung aus Immunzellen, vor allem aus antigenpräsentierenden Zellen, also Makrophagen und dendritischen Zellen – dann kann man es als Zytokin auffassen, also als Immunsystem-internen Botenstoff.

Es kann als Chemokin dienen, also als Lockstoff für Immunzellen. Es kann andere Immunzellen aktivieren oder deaktivieren, zur Vermehrung bringen und zur Produktion und Ausschüttung von Boten- oder Wirkstoffen anhalten. Es kann alleine agieren, sich aber auch mit anderen Immunzell-Aktivatoren zusammenlagern und dann synergistisch wirken. Es kann als Adjuvans dienen, also Immunreaktionen unspezifisch verstärken. Auch an der Wundheilung im Anschluss an eine Immunreaktion wirkt es mit. Manche Forscher sehen in ihm den zentralen Koordinator oder Choreografen steriler und infektionsbedingter Entzündungen.

Polygamie

Extrazelluläres HMGB1 bindet an mindestens elf verschiedene Transmembran-Rezeptoren, von denen wir hier nur wenige besprechen, nämlich TLR4, RAGE und CD24/Siglec-10. Einige Rezeptoren auf Zellen der angeborenen Abwehr lösen, wenn HMGB1 an ihre Außenseite bindet, innerzelluläre Signalketten wie den NFκ-B-Weg aus, die zur Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen führen. Andere Rezeptoren senden dagegen nach HMGB1-Bindung produktionshemmende Signale ins Zellinnere. Darauf komme ich im Abschnitt „Hase und Schildkröte“ zurück.

Es lagert sich auch gerne mit anderen extrazellulären Molekülen zusammen, etwa mit DNA (natürlich!), aber auch mit dem Zytokin Interleukin-1, mit dem Chemokin CXCL12 oder bakteriellen Substanzen wie LPS. Bindet es dann gemeinsam mit ihnen an einen Rezeptor auf einer Immunzelle, so fällt die Wirkung oft stärker oder anders aus als bei einer Bindung des einen oder anderen Partners allein.

So lagert es sich bei einer Bakterieninfektion mit dem bakteriellen Molekül LPS zusammen. Durch das gemeinsame Andocken an einen Rezeptor einer antigenpräsentierenden Zelle wird ein Transportmechanismus ausgelöst, durch den das LPS ins Innere der Zelle gelangt, wo es zu präsentationsfähigen Antigen-Peptiden weiterverarbeitet wird, die dann spezifisch passende T-Zellen aktivieren, sodass die erworbene Abwehr ins Spiel kommt.

Der Rezeptor RAGE ist ebenso polygam wie sein Bindungspartner HMGB1: Zum einen bindet er auch eine Reihe weiterer Moleküle, zum anderen hängt seine Wirkung vom Zusammenspiel mit weiteren Rezeptoren auf denselben Zellen ab. Ein Regulierungsnetzwerk aus HMGB1, seinen extrazellulären Bindungspartnern und seinen Rezeptoren wird rasch unüberschaubar komplex. Konzentrieren wir uns auf drei exemplarische HMGB1-Regulierungsmechanismen: die Freisetzung, den extrazellulären Oxidations-Countdown und das innerzelluläre Wettrennen von Hase und Schildkröte.

Der schlechte und der gute Tod: Nekrose und Apoptose

Um die Logik des ersten Regulierungsmechanismus zu verstehen, benötigen wir Basiswissen über den traumatischen und den programmierten Zelltod, Nekrose und Apoptose genannt. Tatsächlich können Zellen noch auf andere Weisen sterben, etwa durch Pyroptose, ein für innerzelluläre Infektionen typisches Todesprogramm, oder durch NETose, eine Art Selbstmordattentat von Neutrophilen und anderen Granulozyten. Hier beschränke ich mich auf die beiden klassischen Formen des Ablebens. Bei der Nekrose, die unvorhergesehen kommt, schlägt die Zelle leck:

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Dabei treten Moleküle wie DNA und allerlei Proteine aus, die normalerweise außerhalb von Zellen nichts zu suchen haben und daher prädestiniert sind, das Immunsystem als DAMP über den Gewebeschaden zu informieren. (Leider können auch T-Zellen und Antikörper auf diese Substanzen überreagieren, wenn sie sie fälschlich als körperfremd auffassen. Das war hier im Blog schon öfter Thema.)

Bei der Apoptose leitet eine Zelle selbst ihren kontrollierten Rückbau und ihre Entsorgung ein, etwa weil sie merkt, dass sie von Viren oder Bakterien befallen, alt oder auf andere Weise geschädigt ist. Sie ruft dazu eine T-Zelle zur Hilfe, die das Rückbauprogramm startet, und ihre Überreste werden von Makrophagen vertilgt:

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Bei der Apoptose sollten keine Zellinnereien auslaufen. In der Spätphase kann es aber zu einer sogenannten sekundären Nekrose kommen, bei der das in kleinem Umfang doch passiert. Außerdem scheiden apoptotische Zellen aktiv Substanzen aus, etwa um das Immunsystem über die Ursache ihres Ablebens zu informieren oder um Makrophagen – ihre Totengräber – anzulocken.

Freisetzung von HMGB1: passiv, schnell und reduziert – oder aktiv, verzögert und oxidiert

Bei einer Nekrose tritt HMGB1 passiv aus einer sterbenden Zelle aus, sobald diese undicht wird. Viele nekrotische Zellen haben keine Zeit, das Molekül vorher zu modifizieren. Dann gelangt das HMGB1 in genau der Form in die Gewebsflüssigkeit, in der es im Zellinneren vorlag.

Stirbt eine Zelle dagegen durch Apoptose oder Pyroptose, kann sie das HMGB1 in Ruhe umbauen, um es auf seine künftige Aufgabe vorzubereiten. Zu diesen sogenannten posttranslationalen Modifikationen des Proteins zählen etwa die oben erwähnte Acetylierung oder Phosphorylierung, die für einen geregelten Transport aus dem Zellkern ins Zytoplasma und aus dem Zytoplasma in den extrazellulären Raum sorgen.

Jetzt kommen die drei Thiol-Reste der Cysteine im HMGB1-Molekül ins Spiel, die ich oben im Steckbrief erwähnt habe. Sollte das Schulwissen über Redox-Zustände verschüttet sein, hier eine kurze Auffrischung: Oxidation wurde klassisch als Hinzufügen von Sauerstoff (O wie Oxygenium) oder als Entzug von Wasserstoff (H wie Hydrogenium), also als Dehydrierung aufgefasst. Der umgekehrte Vorgang, also die Hinzufügung von Wasserstoff oder der Entzug von Sauerstoff, wird Reduktion genannt.

Sinnvoller ist es eigentlich, diese sogenannten Redox-Reaktionen als Abgabe oder Aufnahme von Elektronen zu definieren, aber wir bleiben hier beim volkstümlichen Verständnis: Ein frisch aufgeschnittener Apfel hat helles Fruchtfleisch. An der Luft, also bei der Reaktion mit Sauerstoff, oxidiert er. Die Schnittfläche läuft an und wird schließlich richtig braun:

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Antioxidantien wie Vitamin C können diesen Prozess aufhalten; sie sind Reduktionsmittel.

Im Normalfall ist das chemische Milieu in einer Zelle reduzierend; es gibt kaum freien Sauerstoff, der HMGB1 oxidieren könnte. Daher liegen im Zellkern alle drei Cystein-Reste als Thiol (-SH) vor. Bei der abrupten Freisetzung aus einer nekrotischen Zelle bleibt das Molekül zunächst in dieser vollständig reduzierten Form.

Gerät das Molekül jedoch in ein oxidierendes Milieu, so verändert es sich schrittweise: Zunächst bildet sich zwischen den beiden benachbarten Resten in Box A eine Disulfidbrücke (-S-S-) aus; die Reste geben also Wasserstoff ab; der dritte Rest liegt weiter als Thiol (-SH) vor. Wird das Molekül weiterhin mit reaktionsfreudigem Sauerstoff konfrontiert, reagieren schließlich alle drei Reste mit ihm und bilden Sulfonsäure (-SO3H).

Diese schrittweise Oxidation kann sogar innerhalb der Zelle ablaufen, wenn sich das chemische Milieu ändert: Manchmal kann das HMGB1 aus nekrotischen Zellen eine Disulfidbrücke ausbilden, bevor es freigesetzt wird. Auch Makrophagen oder dendritischen Zellen, die mit Bakterien infiziert sind und einen programmierten Zelltod namens Pyroptose durchlaufen, enthalten reaktionsfreudigen Sauerstoff und setzen HMGB1 mit einer Disulfidbrücke frei. Bei einer Apoptose wird HMGB1 vor seiner aktiven Ausscheidung oft sogar vollständig oxidiert, denn die Mitochondrien in den sterbenden Zellen setzen bei ihrem Rückbau reaktiven Sauerstoff frei.

Die drei freigesetzten Formen von HMGB1 wirken sich auf das Immunsystem grundverschieden aus, wie ich im nächsten Abschnitt zeige.

Countdown durch Oxidation

Vollständig reduziertes HMGB1 (das mit den drei Thiol-Resten), wie es etwa bei einer Nekrose freigesetzt wird, wirkt als Lockstoff, und zwar in Verbindung mit einem anderen Molekül: Es bindet an das Chemokin CXCL12, das aus aktivierten Immunzellen abgeschieden wird. Das Doppelpack (ein sogenanntes Heterodimer) aus HMGB1 und CXCL12 bindet sehr gut an den Chemotaxis-Rezeptor CXCR4 und führt dazu, dass Immunzellen mit diesem Rezeptor angelockt werden und sich vor Ort vermehren. Findet das reduzierte HMGB1 nicht genug CXCL12-Moleküle vor, kann es durch Bindung an den Rezeptor RAGE sogar die CXCL12-Produktion ankurbeln. Diese Rekrutierung von Immunzellen ist nach einer Nekrose besonders sinnvoll, denn diese Form des Zelltods läuft – wie oben zu sehen war – ungeplant und ohne Beteiligung von Immunzellen ab. Und die Überreste der zugrunde gegangenen Zellen müssen ja beseitigt, die Ursachen bekämpft, die Gewebeschäden repariert werden.

Teilweise oxidiertes HMGB1, das vorne eine Disulfidbrücke und hinten eine Thiolgruppe aufweist, kann dagegen an den Immunzell-Rezeptor TLR4 binden und so die Produktion und Freisetzung von Zytokinen anstoßen, also eine Entzündungsreaktion anheizen. Das ist besonders sinnvoll, wenn bereits Immunzellen vor Ort sind, von denen einige gerade an einer Pyroptose zugrunde gehen: Hier müssen keine weiteren Immunzellen rekrutiert, sondern die anwesenden zur eifrigen Mitarbeit an der Entzündung angeregt werden.

Vollständig oxidiertes HMGB1 hingegen, bei dem alle drei Cystein-Reste als Sulfonsäure vorliegen, kann Immunzellen weder anlocken und zur Vermehrung anregen noch zur Zytokinproduktion bewegen. Es bindet weder an CXCL12 und CXCR4 noch an TLR4: Es trägt überhaupt nichts zu einer Entzündungsreaktion bei, sondern stimmt anwesende Immunzellen tolerant, sozusagen als Anti-DAMP. Diese Wirkung ist besonders sinnvoll, wenn eine Zelle eine geregelte Apoptose durchlaufen hat, denn hier ist keine weitere Immunreaktion nötig: Es reicht, wenn die bereits anwesenden Fresszellen den Rest der gestorbenen Zelle beseitigen.

Zumeist wird HMGB1 also genau in der Form freigesetzt, in der es die jeweils erforderlichen Reaktionen in Gang setzen kann. Analog zum oxidierenden Apfel von oben sind hier die drei Formen des Moleküls dargestellt, ergänzt um die beiden Oxidationsreaktionen durch reaktiven Sauerstoff (ROS) und um die jeweilige Hauptwirkung des Moleküls auf das Immunsystem, hier durch eine T-Zelle vertreten: Anlockung, Aktivierung und Toleranz:

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Wie verhindert unser Körper aber, dass das vollständig reduzierte HMGB1, das aus nekrotischen Zellen austritt, immer mehr und mehr Immunzellen rekrutiert und alarmiert, sodass die Entzündung chronisch wird und das umliegende Gewebe Schaden nimmt? Nun: Das extrazelluläre chemische Milieu ist im Vergleich zum gesunden Zellinneren oxidativ. Mit der Freisetzung von vollständig reduziertem HMGB1 beginnt daher ein Countdown. Die extrazelluläre Flüssigkeit oxidiert die Moleküle zunächst teilweise, dann vollständig – bis sie nicht mehr als Alarmsignale wirken.

Hase und Schildkröte

Wir kommen zum dritten Kontrollmechanismus, nämlich der Beschränkung der Zytokinproduktion in Makrophagen und anderen Immunzellen, die HMGB1 in seiner teilweise oxidierten Form aktiviert. Es bindet nicht nur an aktivierende Rezeptoren wie TLR4, sondern auch an inhibierende Rezeptoren wie CD24 und Siglec-10. TLR4 löst daraufhin eine schnelle Signalkette aus, CD24/Siglec-10 eine langsamere:

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Beide Signale streben den Chromosomen im Zellkern zu, um dort die Ablesung der Zytokin-Gene zu beeinflussen:

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Das vom TLR4 ausgesandte Signal erreicht sein Ziel zuerst und stößt eine starke Produktion entzündungsfördernder Zytokine an:

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Etwas später trifft das Stoppsignal ein und beendet die Ablesung der Zytokin-Gene. Die Zelle lässt die Produktion auslaufen:

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Bei Autoimmunerkrankungen versagen die checks and balances

So raffiniert diese Kontrollmechanismen sind: Bei Autoimmunerkrankungen versagen sie. Welchen Anteil hat HMGB1 an diesen Störungen? Es ist sicher nicht die Hauptursache, aber es kann in Individuen mit entsprechender Veranlagung eine Überaktivierung des Immunsystems fördern. Wichtiger als seine direkte Wirkung auf die Zellen der erworbenen Abwehr, also auf die Vermehrung und Aktivierung von T- und B-Zellen, ist vermutlich die indirekte, nämlich über die antigenpräsentierenden Zellen vermittelte Wirkung.

Sein Beitrag zum Teufelskreis sei am Beispiel Typ-1-Diabetes skizziert: Wenn Betazellen im Pankreas sterben, kann zunächst passiv ein wenig HMGB1 freigesetzt werden. Bei einer unzureichenden Entsorgung der Zellreste reifen durch dieses Alarmsignal oder DAMP zahlreiche dendritische Zellen und Makrophagen heran und werden aktiv: Zum einen können sie selbst noch mehr HMGB1 freisetzen und so die Entzündungsreaktion verstärken. Zu anderen aktivieren sie nun ihrerseits Lymphozyten, indem sie ihnen Antigene präsentieren – unter anderem jene Autoantigene, die zusammen mit dem HMGB1 aus den sterbenden Betazellen ausgetreten sind. In genetisch prädestinierten Individuen greifen diese autoreaktiven Lymphozyten daraufhin Betazellen an, was diese zum Absterben bringt, und so weiter und so fort.

Dieses Modell hat sich im Tierversuch bewährt: Die Pankreas-Lymphknoten von Mäusen mit Diabetes-Neigung, in denen HMGB1 experimentell neutralisiert wurde, enthielten weniger dendritische Zellen des an der Diabetes-Entstehung beteiligten Subtyps und dafür mehr regulatorische T-Zellen (Tregs). In der Milz der Tiere fanden sich zudem sogenannte tolerogene dendritische Zellen, die – wie die Tregs – besänftigend auf Lymphozyten einwirken und so den Teufelskreis durchbrechen können. Es gab zwar noch autoreaktive T-Zellen in den Pankreas-Lymphknoten, aber diese wurden mangels HMGB1 kaum noch in die Langerhans-Inseln gelockt und richteten daher unter den Betazellen wenig Schaden an.

Auch in Versuchstieren mit Lupus-Neigung beteiligt sich HMGB1 an der Pathogenese. Bei ihnen kommen vermutlich zwei Faktoren hinzu: Erstens richtet sich die Autoimmunreaktion bei Lupus primär gegen Zellkern-Bestandteile wie DNA oder Histone – und an diese bindet HMGB1 bekanntlich besonders gut. Es transportiert diese Autoantigene über den Rezeptor RAGE sehr effizient in die antigenpräsentierenden Zellen hinein, was die Autoantigenpräsentation und damit die Aktivierung autoreaktiver Lymphozyten verstärkt. Außerdem tragen auch die Endothelzellen unserer Blutgefäße den Rezeptor RAGE. Bindet dieser HMGB1, so können sich die Blutgefäße entzünden, und es kommt zu einer Lupus-Vaskulitis.

Bei rheumatoider Arthritis scheint zunächst ein Sauerstoffmangel (Hypoxie) Zellen in den Gelenken unter Stress zu setzen. Im Zuge ihrer Stressreaktion setzen sie HMGB1 in die Gelenkflüssigkeit frei, woraufhin sich die Gelenke entzünden können. Das Molekül fördert auch die Neubildung von Blutgefäßen und von Zellen, die Knochengewebe abbauen: sogenannten Osteoklasten. So kann sich die Gelenkschädigung verschlimmern.

Leider ist die Ausschaltung von HMGB1 kein Allheilmittel für Autoimmunerkrankungen. Zum einen hat das Molekül in unserem Körper zahlreiche weitere, lebenswichtige Funktionen. Zum anderen gibt es Hinweise, dass es bei chronischen Entzündungen nicht nur verheerend, sondern auch heilsam wirken kann. So scheint es bei einer Myositis – einer Entzündung von Muskelgewebe – anfangs die Entzündung zu fördern, später aber zum Schutz und zur Regeneration des Muskels beizutragen. Man müsste also eine HMGB1-Blockade entwickeln, die örtlich und zeitlich sehr begrenzt wirkt. Eingriffe in die komplexen und noch nicht vollständig verstandenen checks und balances des Immunsystems bleiben ausgesprochen heikel.

Literatur:

A. Broggi, F. Granucci (2015): Microbe- and danger-induced inflammation

H. E. Harris et al. (2012): HMGB1: A multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory diseases

R. Kang et al. (2013): HMGB1 in Cancer: Good, Bad, or Both?

S.-A. Lee et al. (2014): The Role of High Mobility Group Box 1 in Innate Immunity

G. Li et al. (2013): HMGB1: the central cytokine for all lymphoid cells

M. Magna, D. S. Pisetsky (2014): The Role of HMGB1 in the Pathogenesis of Inflammatory and Autoimmune Diseases

C. Pilzweger, S. Holdenrieder (2015): Circulating HMGB1 and RAGE as Clinical Biomarkers in Malignant and Autoimmune Diseases

H. Yang et al. (2015): High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1): The Prototypical Endogenous Danger Molecule

J. Zhong (2012/2013): HMGB1 as an Innate Alarmin Promotes Autoimmune Progress: An Essential Role in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes

Autoimmunerkrankungen: Kollateralschäden der körpereigenen Krebsabwehr?

Vor einigen Monaten habe ich hier Krebs aus evolutionsbiologischer Perspektive beleuchtet. Der ziemlich ausführlich geratene Artikel sollte ursprünglich nur eine Hinleitung zum heutigen Thema werden: zu den Schnittmengen von Autoimmunreaktionen und Krebserkrankungen. Höchste Zeit, den Bogen zu vollenden.

Paraneoplastische Autoimmunerkrankungen

Die systemische Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich nicht nur die Haut verändert wie bei einer zirkumskripten Sklerodermie oder Morphea, sondern auch innere Organe angegriffen werden. Vor allem die Blutgefäße entzünden sich, und es kommt zu Bindegewebswucherungen (Fibrosen), die die Funktion der Organe beeinträchtigen und sehr schmerzhaft werden können. Einer Forschergruppe um Anthony Rosen aus Baltimore fiel vor einigen Jahren auf, dass relativ viele – insbesondere ältere – Menschen mit systemischer Sklerose kurz vor oder nach dieser Diagnose auch an Krebs erkranken, beispielsweise an Brustkrebs. Ähnliche Häufungen war früher bereits bei Dermatomyositis und anderen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis beobachtet worden, etwa bei Vaskulitiden, also Blutgefäß-Entzündungen, oder systemischem Lupus erythematodes. Autoimmunerkrankungen, die kurz vor, während oder nach Krebserkrankungen auftreten, bezeichnet man als paraneoplastisch (wörtlich „neben Neubildungen“, also gleichzeitig mit Tumoren).

Was kam zuerst?

Nun könnte eine bereits ausgebrochene Autoimmunerkrankung das Immunsystem so schwächen oder eine Therapie gegen diese Erkrankung so viele Mutationen auslösen, dass daraufhin die Krebsgefahr steigt. Das passt aber schlecht zu den Zeitverläufen und Begleitumständen, die Rosen und seine Kolleginnen bei den Patienten beobachtet haben. Daher stellten sie eine Gegenhypothese auf, bei der die Autoimmunreaktionen nicht Ursache, sondern Folge von Krebsvorstufen sind. Die „fremden“ Antigene, die die Autoimmunreaktionen und damit letztlich die systemische Sklerose auslösen, sollen also nicht von Krankheitserregern oder anderem körperfremden Material (etwa aus der Nahrung) stammen, sondern aus veränderten Körperzellen: aus Vorläufern von Tumorzellen.

Denn wie die Immunologin Polly Matzinger im Zuge ihrer danger theory immer wieder betont: Das Immunsystem dient bei weitem nicht nur der Bekämpfung von Bakterien, Viren und anderen äußeren Feinden, sondern der Abwehr von Gefahren aller Art – unter anderem Krebs. Wenn Immunzellen krankhaft veränderte Körperzellen erkennen, lösen sie Alarm aus. Das Immunsystem greift alle derartigen Zellen an, um ihre Ausbreitung zu verhindern oder den mutierten Zellklon sogar ganz zu vernichten, bevor daraus endgültig ein nicht mehr beherrschbarer Tumor entsteht.

Unreife gesunde Zellen auf der Fahndungsliste

Bei einigen Patienten mit Krebs und systemischer Sklerose ist das Gen POLR3A mutiert, in dem das Autoantigen RPC1 codiert ist. Dieses Protein ist ein Baustein einer RNA-Polymerase: eines Enzyms, das an der Ablesung von Genen, also an der Herstellung von RNA nach dem Vorbild eines DNA-Abschnitts beteiligt ist. Das Enzym kommt im ganzen Körper vor, insbesondere in unreifen Zellen, die vor allem bei der Wundheilung gehäuft auftreten – etwa in den Wänden von Blutgefäßen.

Die mutierte Form wird dagegen nur von Krebsvorläuferzellen hergestellt, und zwar in großen Mengen. Diese Kombination – ein ungewöhnliches Antigen, das außergewöhnlich stark exprimiert wird – ist es wohl, die das Immunsystem alarmiert: Zahlreiche patrouillierende Antigen-präsentierende Zellen, etwa dendritische Zellen oder Makrophagen, nehmen das Antigen auf und präsentieren es in großem Stil den T-Zellen. So werden die passenden T-Zellen aktiviert, sie vermehren sich und aktivieren ihrerseits B-Zellen, die dann Massen von Antikörpern gegen die Antigene herstellen.

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Kreuzreaktivität: Antikörper gegen ein mutiertes Protein binden u. U. auch an das unveränderte Protein. So kann aus einer Immun- eine Autoimmunreaktion werden.

Die Forscher stellten fest, dass solche Autoantikörper im Blut der Sklerodermie-Patienten nicht zwischen der mutierten und der normalen Version von RPC1 unterscheiden, sondern beide angreifen. Offenbar binden die Antikörper nicht an die mutierte Stelle des Enzymbausteins, sondern an eine andere Stelle, die bei beiden RPC1-Varianten identisch ist. Entstehen darüber hinaus auch langlebige autoreaktive Gedächtnis-T- oder -B-Zellen, laufen die Autoimmunattacken auf unreife gesunde Zellen auch dann weiter, wenn das Immunsystem die Krebsvorstufen erfolgreich beseitigt hat. So kommt es zur Schädigung von Blutgefäßen, Haut und inneren Organen.

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Von der Krebsvorstufe zur Autoimmunerkrankung: 1 Eine Zelle wird zur Krebsvorläuferzelle (Transformation) und produziert sehr viel von einem für unreife Zellen typischen Protein. 2 Eine Mutation in einer solchen Zelle verändert das Protein. 3 Im Tumor kommen Zellen mit der Mutation und solche mit dem Wildtyp vor. 4 Aus den mutierten Zellen wird (z. B. wenn sie sterben) das veränderte Protein freigesetzt. 5 Antigen-präsentierende Zellen nehmen dieses Antigen auf und präsentieren es zusammen mit Kostimulationssignalen. 6 Das Antigen wird wegen seiner Fremdartigkeit als gefährlich eingestuft und aktiviert das Immunsystem. 7 Die aktivierten Effektorzellen bekämpfen den Tumor; dabei treten weitere Proteine aus – sowohl veränderte als auch unveränderte. 8 Auch das normale Protein wird nun als Antigen präsentiert. 9 Im Kontext der laufenden Immunreaktion wird auch das normale Autoantigen als gefährlich eingestuft; autoreaktive Effektorzellen werden aktiviert. 10 Fernab vom Tumor, zum Beispiel in Blutgefäßwänden, produzieren unreife Zellen dasselbe Antigen und werden damit zum Ziel der Abwehr. 11 Die Effektorzellen greifen die unreifen Zellen an und setzen so noch mehr der Autoantigene frei, auf die sie reagieren. 12 Dieser Teufelskreis läuft auch weiter, wenn der Tumor längst verschwunden ist: Die Autoimmunerkrankung hat sich etabliert.

Reizüberflutung

Woher aber kommen die ersten Effektorzellen, die hier (in Schritt 9) auf das normale körpereigene Antigen, etwa auf das Protein RPC1 reagieren? Eigentlich sollten solche autoreaktiven T- und B-Zellen bereits in unserer Kindheit im Thymus eliminiert werden, im Zuge der zentralen Toleranzinduktion. Aber kein System arbeitet fehlerfrei: Ein paar autoreaktive Effektorzellen gelangen doch in Umlauf. Normalerweise sind sie harmlos: Wenn „ihr“ Autoantigen in ihrer Umgebung nur vereinzelt vorkommt, bleibt der Reiz unterhalb ihrer Aktivierungsschwelle. Wird die Umgebung jedoch mit dem Autoantigen überschwemmt, etwa weil bei einer Entzündung oder bei der Tumorbekämpfung viele Zellen absterben und „auslaufen“, erwachen die wenigen autoreaktiven Immunzellen aus ihrem Schlummer, schlagen Alarm und vermehren sich.

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Vereinzelte autoreaktive Immunzellen bleiben friedlich, solange „ihr“ Autoantigen selten ist. Große Mengen dieses Antigens aktivieren sie dagegen.

Gelegentliche Pyrrhussiege

Patienten mit einer paraneoplastischen Autoimmunerkrankung, also zum Beispiel systemischer Sklerose und Brustkrebs, wären demnach Fälle, in denen das Immunsystem den Krebs nicht besiegen konnte. Oft sind die Tumoren dieser Patienten aber kleiner als die ähnlicher Betroffener ohne Autoimmunstörung; die Immunreaktion gegen die Tumor-Antigene hat also durchaus etwas bewirkt. Das Immunsystem von Patienten, die „nur“ unter ihrer Autoimmunerkrankung leiden, hat laut Rosen und seinem Team die Krebs-Vorstufen komplett beseitigt, bevor sie auffällig wurden.

Wie aber passen die vielen Patientinnen und Patienten ins Bild, die zwar Krebs, aber keine bekannte Autoimmunerkrankung haben? Auch bei ihnen könnte es laut Rosen und seinem Team in der Vergangenheit Immunreaktionen gegen mutierte Autoantigene in Krebsvorläuferzellen gegeben haben. Die Abwehrreaktionen hat einen Selektionsdruck auf die Zellklone ausgeübt und so die Zusammensetzung des entstehenden Tumors verändert. Bei diesem sogenannten Immun-Editing verschwinden Zellklone, die vom Immunsystem gut erkannt und effektiv bekämpft werden, während andere (Prä-)Tumorzellen, die nicht so leicht zu erkennen sind, der Abwehr entwischen und sich dann zu Krebs auswachsen.

Ist ein Klon mit mutierten Antigenen erst einmal eliminiert, flaut die Immunreaktion ab. Sofern noch keine Kreuzreaktionen mit der unmutierten Autoantigen-Variante aufgetreten sind, die im restlichen Körper vorkommt, kann das immunologische Gedächtnis die vorübergehende Autoimmunreaktion vergessen.

Beide Extremfälle kann man als Pyrrhussiege auffassen: Manchmal besiegt unser Immunsystem zwar den Krebs, bevor er gefährlich wird, bekämpft aber für den Rest des Lebens gesunde, unreife Zellen, weil es sie fälschlich für gefährlich hält. Und manchmal vernichtet unser Immunsystem zwar einen frühen mutierten Zellklon in einem entstehenden Tumor, schafft aber gerade dadurch anderen, noch gefährlicheren Zellklonen Platz. Dann erlischt zwar die Autoimmunreaktion, aber der Krebs wächst heran. Aber bei den allermeisten Menschen scheint das System ganz gut zu funktionieren: Ohne dass sie etwas davon ahnen, treten in ihnen Krebsvorstufen auf, die durch vorübergehende und damit ungefährliche Autoimmunreaktionen ausgemerzt oder so weit eingehegt werden, dass die Tumoren „okkult“ bleiben, also verborgen.

Cave!

Bei all diesen Überlegungen – auch in der „Begleitmusik“ zu den Publikationen des Rosen-Teams, etwa bei Science oder wiederholt bei The Scientist – darf eines nicht vergessen werden: Bisher wurden die Zusammenhänge zwischen systemischer Sklerose und Krebs nur an wenigen Menschen untersucht. Systemische Sklerose ist zum Glück selten, etwa gleichzeitig auftretender Krebs noch viel seltener. Einige der Schlussfolgerungen der Forscher beruhen auf einer guten Handvoll, andere Mutmaßungen sogar auf einem einzigen Fall. Ob dies wirklich die Keimzelle eines neuen Paradigmas zur Verursachungen systemischer Autoimmunerkrankungen ist: tja.

Klar ist, dass sehr viele Krebserkrankungen mit der Produktion von Autoantikörpern einhergehen. Ob diese Autoantikörper wirklich zur körpereigenen Krebsabwehr oder aber zur Gegenstrategie der Tumoren gehören oder doch eher Epiphänomene sind, die bestenfalls als frühe diagnostische Marker für bestimmte Krebstypen taugen, bleibt abzuwarten.

Literatur:

Christine G. Joseph et al. (2914): Association of the Autoimmune Disease Scleroderma with an Immunologic Response to Cancer (Open Access)

Ami A. Shah et al. (2015a): Cancer-induced autoimmunity in the rheumatic diseases (Open Access)

Ami A. Shah et al. (2015b): Examination of autoantibody status and clinical features that associate with cancer risk and cancer-associated scleroderma (Open Access)

Pauline Zaenker et al. (2016): Autoantibody production in cancer – The humoral immune response towards autologous antigens in cancer patients

E. Hilf/M. Schwarz-Eywill: Leben über Untiefen. Erfahrungen mit einer seltenen Erkrankung

P1000361_Hilf_Leben_über_UntiefenSeltene Erkrankungen heißen auf Englisch ganz treffend orphan diseases. Ihre Randständigkeit beschränkt sich nicht auf ihre Erforschung und die Entwicklung von Therapien, sondern erstreckt sich auch auf die mediale Aufmerksamkeit und damit auf das Wissen der Bevölkerung über diese vielen, gemeinsam dann doch nicht so seltenen Krankheiten.

Eberhard Hilf, der am Churg-Strauss-Syndrom erkrankt ist, hat gemeinsam mit seinem Arzt ein kleines Buch über seine Erfahrungen mit dieser seltenen Autoimmunerkrankung geschrieben, bei der sich die kleinen Blutgefäße entzünden und bestimmte Immunzellen – die eosinophilen Granulozyten, kurz Eosinophilen oder Eos – in das entzündete Gewebe eindringen.

Der leidenschaftliche Segler arbeitet dabei mit Metaphern aus seinem Hobby und hat zahlreiche Fotos einer Mitseglerin in das Buch aufgenommen. Schilderungen seines Leidenswegs bis zur und seit der Diagnose wechseln sich ab mit Erläuterungen der medizinischen Hintergründe und Einschüben aus der Perspektive des behandelnden Arztes. Zu diesen intensiven Austausch zwischen Arzt und Patient kann man beiden nur gratulieren; viele Menschen mit chronischen Autoimmunerkrankungen haben keinen Arzt ihres Vertrauens und sehen sich immer wieder mit Unverständnis, Gleichgültigkeit oder gar einer spürbaren Ablehnung ihres „Expertentums in eigener Sache“ konfrontiert.

Beim Churg-Strauss-Syndrom sammeln sich wegen falsch interpretierter Autoantigen-Signale Eosinophile in den Aderwänden an, die normalerweise Parasiten bekämpfen sollen. Sie schädigen die Zellen der Aderwände und setzen dadurch einen Teufelskreis der Entzündung in Gang. Der Auslöser ist unbekannt. Die Erkrankung kann jahre- oder jahrzehntelang unerkannt bleiben, weil sie sich ganz unterschiedlich äußert, beispielsweise als wiederholte Wucherung von Nasenpolypen oder als Asthma-Symptomatik. Eberhard Hilf war im Jahr vor seiner Diagnose bei elf Fachärzten: eine zermürbende Odyssee.

Die Lektüre hat mir verdeutlicht, welches Glück ich mit meiner artigen kleinen Hashimoto-Thyreoiditis habe: Sätze wie „Gut, dass Sie gekommen sind; Sie haben einen frischen Herzinfarkt“ oder „Gut, dass Sie gekommen sind; sie haben eine ganz frische Lungenembolie“ sind mir bisher erspart geblieben. Das Buch ermutigt Betroffene, sich möglichst viel Wissen über ihre Erkrankung anzueignen, zu lernen, mit dem schubförmigen Verlauf zurechtzukommen, beim Erproben und Einstellen von Therapien einen langen Atem zu haben und aus den bleibenden Jahren das Maximum an Lebensqualität herauszuholen – sei es nun der nächste Segeltörn oder gelebte Normalität wie das Ausräumen der Spülmaschine, mit dem Hilf seinen Bericht beendet.

Sialinsäure aus rotem Fleisch: ein Xenoautoantigen

Notizen zu zwei Artikeln der Arbeitsgruppe um Ajit Varki (Menschwerdung, Coevolution mit Malaria-Erregern usw.), v. a.

Tho Pham et al.: Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood 114(25), 2009, doi: 10.1182/blood-2009-05-220400

Varki 2012: Eine Sialinsäure, die vor allem in rotem Fleisch vorkommt und vom Menschen aufgrund einer Mutation nach der Abspaltung vom Schimpansen-Ast des Stammbaums nicht mehr hergestellt wird, wird bei Fleisch essenden Menschen ins Gewebe (genauer: in die Glycoproteine der Zellmembranen) eingebaut und ruft die Bildung von Xenoautoantikörpern („Fremd-Selbst-Antikörpern“) hervor, die Entzündungen verstärken können.

[Sialinsäuren = N– und O-Derivate der Neuraminsäure (Acylneuraminsäure), bilden oft die Endglieder der Zuckerreste der Glykoproteine auf allen Wirbeltier-Zellmembranen]   Weiterlesen

Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 1

Diese Frage wird schon lange diskutiert und erforscht. Dahinter steckt das bis vor wenigen Jahren kaum hinterfragte Standardmodell der zweiarmigen erworbenen Immunabwehr: Im gesunden Organismus sind die Th1-dominierte zelluläre und die Th2-dominierte humorale Immunabwehr im Gleichgewicht; die Botenstoffe im Th1-Arm hemmen den Th2-Arm und umgekehrt; beide Abwehrtypen werden so im Zaum gehalten.

Wird das Gleichgewicht – beispielsweise aufgrund genetischer Anlagen – zugunsten des Th1-Arms gestört, so kommt es typischerweise zu Autoimmunerkrankungen: Die zelluläre Abwehr richtet sich gegen körpereigenes Gewebe und wird zum Selbstläufer, weil die Entzündungsreaktion nicht mehr von Th2-Botenstoffen eingedämmt wird. Gewinnt dagegen der Th2-Arm die Oberhand, so entwickelt der Betroffene Allergien oder Asthma: Es werden massenhaft Antikörper gegen an sich harmlose Pollen oder andere Umweltstoffe freigesetzt; der Mangel an hemmenden Th1-Cytokinen führt wiederum zur Chronifizierung.

Doch dann zeigte sich, dass es neben T-Helferzellen von Typ 1 und 2 noch weitere Subpopulationen gibt, die nicht zu diesem einfachen Wippen-Modell passen. Neben den Th17-Zellen wären vor allem die regulatorischen T-Zellen oder Tregs zu nennen, die im Normalfall beide Arme der erworbenen Immunabwehr bremsen, bevor es zu chronischen Reaktionen kommt, und die dies bei Autoimmunerkrankungen oder Allergien nicht schaffen, weil es zu wenige von ihnen gibt oder weil sie inaktiv sind.

Dennoch sind viele Autoimmunerkrankungen tatsächlich Th1-dominiert, während Allergien Th2-geprägt sind. Müsste dann nicht eine vorliegende Erkrankung aus einer der beiden Kategorien eine weitere Erkrankung aus der anderen Kategorie ausschließen oder zumindest unwahrscheinlicher machen bzw. schwächer ausfallen lassen? Dieser Fragestellung sind bereits viele Forschergruppen nachgegangen – mit widersprüchlichen Ergebnissen. Hier und in den folgenden beiden Artikeln stelle ich zwei Studien und einen Review-Artikel vor.   Weiterlesen