Archiv der Kategorie: Neues vom Buch

Mikrobiom-News

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Lynn_Margulis_650Bevor die Tab-Leiste des Browsers explodiert und meine Bookmarks wegen Nichtbeachtung Harakiri begehen, notiere ich hier in aller Eile ein paar Stichworte zu aktueller (na ja, fast aktueller) Mikrobiom-Literatur.

Und damit die Männerquote bei den Wissenschaftler-Porträts im Buch nicht weiter bei traurigen 100 Prozent liegt, habe ich Lynn Margulis in die Galerie aufgenommen – jene 2011 verstorbene US-amerikanische Biologin, die für symbiotische Organismen (also z. B. Mensch + Mikrobiom) den Begriff „Holobionten“ geprägt hat.

Ruth Williams (2014): Repurposed Retroviruses: Die T-Zell-unabhängige Aktivierung von B-Zellen durch Polysaccharid-Antigene geht bei Mäusen offenbar mit einer Transkription zahlreicher DNA-Sequenzen aus endogenen Retroviren (ERVs) einher, und die dabei entstehende RNA wird zum Teil vom Enzym Reverse Transkriptase in DNA-Stränge rückübersetzt. Das ist vermutlich keine funktionslose oder gar schädliche Nebenwirkung, sondern Teil des B-Zell-Aktivierungsmechanismus.

Kate Yandell (2015): Commensal Defense: Bacteroidetes in unserer Darmflora entgehen der Vernichtung durch antimikrobielle Peptide, mit denen unser Organismus Pathogene im Verdauungstrakt vernichtet, durch ein Enzym, das die Lipopolysaccharide (LPS) in ihrer Membran verändert. Diese im Resistenzgen IpxF codierte Phosphatase knipst negativ geladene Phosphatgruppen von den LPS ab, wodurch die positiv geladenen antimikrobiellen Peptide schlechter an unsere Symbionten binden als an die Pathogene.   Weiterlesen →

Die Rolle von HLA-G bei Autoimmunerkrankungen

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Am Ende des letzten Beitrags habe ich das Protein HLA-G erwähnt, mit dem der Trophoblast – die Kontaktfläche des Embryos zum mütterlichen Gewebe – die Immunzellen in der Gebärmutter friedlich stimmt und für die nötigen Umbaumaßnahmen im Adernetz rekrutiert.

Die klassischen HLA-Moleküle wie HLA-A sind extrem polymorph, d. h. es gibt zahlreiche leicht unterschiedliche Varianten, da diese Moleküle die Aufgabe haben, Abermillionen unterschiedlicher Antigen-Bruchstücke zu binden und den Immunzellen zu präsentieren. HLA-G weist einen viel geringeren Polymorphismus auf und hat entsprechend andere Funktionen. Sein Gen liegt – wie das von HLA-A – im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf Chromosom 6. Man kennt vier membrangebundene Formen (G1 bis G4) und drei lösliche (G5 bis G7).

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Die 7 Isoformen von HLA-G und ein HLA-G5-Dimer

 

Die membrangebundenen Formen können aber durch Enzyme von der Zelloberfläche abgeschnitten werden und den Zellen dann ebenfalls als lösliche Signalstoffe dienen. Einige der Formen können sich zu Dimeren zusammenlagern (s. Abb.: unten ein Dimer aus zwei HLA-G5-Molekülen).

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Das ambivalente Verhältnis des Embryos zum Immunsystem

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Dass der Dotter in einem Vogelei der Ernährung des werdenden Kükens dient, ist allgemein bekannt. Dass auch junge menschliche Embryonen von einem Dottersack zehren, bevor die Plazenta ihre Versorgung übernimmt, ist vielen Menschen dagegen nicht bewusst. Hier ein junger Embryo eines Säugetiers – ob Mensch, Katz oder Maus, ist in diesem Stadium noch kaum zu erkennen. Links der Dottersack:

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Aus diesem Dottersack wandern Zellen in den jungen Embryo ein, die später zu Gewebsmakrophagen werden – siehe vorletzter Beitrag. Der schwarze Fleck ist die embryonale Leber, die bereits Immunzellen produziert, bevor das Knochenmark diese Aufgabe übernimmt. Über die Nabelschnur – hier nur angedeutet – gelangen Nährstoffe aus der Plazenta in den Embryo hinein und Abfallstoffe aus ihm heraus.

Der Embryo muss das mütterliche Immunsystem einerseits fürchten, denn er enthält zur Hälfte väterliches Erbgut und stellt daher einen Fremdkörper dar, der Gefahr läuft, vom Organismus abgestoßen zu werden. Doch mit verschiedenen löslichen Substanzen und Oberflächenmarkern auf seiner Kontaktfläche zum mütterlichen Plazentagewebe (Trophoblast) spannt der Embryo einen Schutzschirm auf:

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Andererseits ist der Embryo gerade zu Beginn der Schwangerschaft auf die zahlreichen Immunzellen angewiesen, die sich in der Gebärmutterschleimhaut aufhalten. Es sind nämlich massive Baumaßnahmen nötig:

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Der Embryo spannt die örtlichen Immunzellen – vor allem natürliche Killerzellen – ein, um das Adersystem der Gebärmutter so um- und auszubauen, dass das mütterliche Blut genug Nährstoffe für den Nachwuchs heranschaffen kann. Als Bauanweisungen dienen ihm zum Teil dieselben Signalstoffe wie bei der Beschwichtigung der Immunzellen, insbesondere das Protein HLA-G.

Junge rote Blutkörperchen regulieren Immunreaktionen

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Im letzten Beitrag habe ich eine Studie vorgestellt, der zufolge unreife rote Blutkörperchen unser Immunsystem in den Wochen nach der Geburt so stark zäumen, dass die Erstbesiedlung des Darms mit gutartigen Bakterien nicht zu einer gefährlichen großflächigen Entzündung führt. Hier nun die passenden Skizzen – zunächst ein erwachsener, kernloser Erythrozyt, der bekanntlich die Aufgabe hat, Sauerstoff aus den Lungen in unser Gewebe zu transportieren, und ein junger, unreifer Erythrozyt, der wegen seines Zellkerns noch nicht die typische Scheibenform der roten Blutkörperchen angenommen hat. Seine Aufgabe ist es, Immunreaktionen aufzuhalten:

P1260500_Reifer_unreifer_Erythrozyt_650Dass die kernhaltigen rote Blutkörperchen von Nicht-Säugetieren wie Fischen und Vögeln auch Aufgaben im Immunsystem übernehmen, ist schon lange bekannt. Insofern sollte es uns nicht überraschen, dass dies auch bei Menschen der Fall ist – wenn auch nur in einem schmalen Zeitfenster: Vorläufer späterer roter Blutkörperchen, die den Marker CD71 auf der Oberfläche tragen, hemmen durch Enzyme und womöglich weitere lösliche Substanzen die Aktivität der T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen von Neugeborenen. Eventuell fördern sie zudem durch Freisetzung von Zytokinen die Bildung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2).

Shokrollah Elahi vermutet, dass die massiven Entzündungen, unter denen viele Frühgeborene leiden, auf einen Mangel an CD71+-Zellen zurückzuführen sind. Diese Schutzpolizisten entstehen nämlich vor allem in den letzten Schwangerschaftswochen vor dem normalen Geburtstermin. Bei einer Frühgeburt ist ihre Zahl noch viel zu gering, um das Immunsystem während der Erstbesiedlung des Darms mit unseren Darmbakterien vom Amoklauf abzuhalten.

Wie aber werden unreife Erythrozyten „erwachsen“? Sie versammeln sich im roten Knochenmark um Makrophagen, scheiden ihre Zellkerne ab und nehmen ihre Arbeit als Sauerstofftransporteure auf. Die Kerne, die dabei nur stören würden, werden von den Makrophagen vertilgt:

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Wie so oft übernehmen die Makrophagen also die Müllentsorgung – besonders wichtig, wenn es um die Beseitigung von Kernen geht, da diese jede Menge Nukleinsäuren (DNA) enthalten, die andernfalls starke Immunreaktionen auslösen würden. Extrazelluläre Nukleinsäuren deuten nämlich normalerweise auf Infektionen oder ein massives Zellsterben hin.

Lit.: S. Elahi (2014): New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection

 

Ärger mit dem Passwort

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Normalerweise wird an der Grenze von Lymphstrukturen sehr genau geprüft, welche Zellen hineindürfen. Autoreaktive B-Zellen werden abgewiesen, sodass sie eingehen, weil sie keine Überlebensnischen finden. Zytotoxische T-Zellen (CD8+-Zellen) werden eingelassen, um im Inneren aufzuräumen – zum Beispiel von Viren befallene B-Zellen abzutöten, bevor sie sich vermehren.

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In den tertiären Lymphstrukturen vieler Menschen mit Autoimmunerkrankungen scheint diese Einlasskontrolle nicht zu funktionieren: Die nützlichen zytotoxischen T-Zellen werden abgewiesen, autoreaktive B-Zellen aber eingelassen.

Crosslinking: Wie B-Zellen erfahren, wann sie aufhören können

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Immunreaktionen, die viel Energie kosten und auch den eigenen Körper schädigen können, sollten beendet werden, sobald sie nicht mehr nötig sind. Um das zu erfahren, setzen B-Zellen Rezeptoren ein, die an das konstante Ende von Antikörpern andocken:

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Oben: Bindet ein frei im Gewebe oder Blut umhertreibendes Antigen an einen antigenspezifischen B-Zell-Rezeptor, so löst dieser in der B-Zelle eine Signalkette aus, die zur Produktion von Antikörpern führt. Denn freie Antigene deuten auf eine Gefahr hin, die bekämpft werden muss.

Unten: Bindet gleichzeitig ein benachbarter Fc-Rezeptor (hier FcγR, ein Rezeptor für Gamma-Immunglobulin) an das konstante Ende eines Antikörpers, so kann die B-Zelle davon ausgehen, dass das Antigen bereits von Antikörpern erkannt und zu einem Immunkomplex gebunden wurde – dass die Gefahr also bereits gebannt ist. Der Fc-Rezeptor stoppt daher die Signalkette; die B-Zelle produziert keine weiteren Antikörper.

Die doppelte Bindung von Immunkomplexen durch B-Zell-Rezeptoren und Fc-Rezeptoren nennt man Crosslinking (Vernetzung).

Räumliche und lineare Antigen-Erkennung

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Noch eine nachgeholte Simpel-Skizze für den bereits geschriebenen Teil des Buches:

Proteine und andere Antigene bestehen zwar aus Kettenmolekülen, haben aber auch eine charakteristische dreidimensionale Gestalt (Brezel).

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Immunglobuline, also B-Zell-Rezeptoren und Antikörper, erkennen ihr spezifisches Antigen-Epitop an seiner dreidimensionalen Struktur (Brezel-Ausschnitt links).

Bei der Antigenbindung durch T-Zell-Rezeptoren kommt es dagegen nur auf die Aminosäuresequenz eines kurzen, linearen Antigenabschnitts an (Buchstabenfolge rechts).

Wie aussagekräftig sind Immunzellkonzentrationen im Blut?

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Wie findet man heraus, ob bestimmte Immunzelltypen an einer organspezifischen Autoimmunerkrankungen oder chronischen Entzündungen beteiligt sind? Wenn nicht gerade eine Operation oder eine Biopsie ansteht, die einem Gewebeproben liefert, misst man die Konzentrationen der Zelltypen in einer Blutprobe und versucht daraus auf die Verhältnisse im erkrankten Organ oder Gewebe zu schließen.

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Im einfachsten Fall stehen Gewebe und Blut wie kommunizierende Röhren miteinander in Verbindung: Werden mehr (oder weniger) Zellen eines Typs produziert, kommen sie sowohl im Blut als auch im Gewebe häufiger (oder seltener) vor.

Tatsächlich bewegen sich Immunzellen aber aktiv in das Gewebe hinein oder aus ihm heraus. Je stärker einerseits ihre Chemotaxis und andererseits die Signale, die das Zielgewebe aussendet, desto schneller bewegen sie sich dort hin. Schlimmstenfalls ist ein Organ so isoliert, dass die Veränderung einer Zellkonzentration im Blut überhaupt nichts über die Vorgänge vor Ort aussagt.

Oder die Konzentrationen stehen in einem reziproken Verhältnis: Im Blut lassen sich kaum noch Zellen eines bestimmten Typs nachweisen, weil bereits fast alle in ihr Zielorgan eingewandert sind und auch dort bleiben, oder umgekehrt.

Und was hat das mit dem Wurm mit der Wäscheklammer auf der Nase zu tun? Nichts. Der gehört in einen anderen Teil des Buches.

Follikuläre T-Helferzelle

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Die Produktivität hat ab Mittag unter den Nachrichten aus Frankreich gelitten. Aber eine Zeichnung gibt es:

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Follikuläre T-Helferzellen nehmen in den Lymphknoten mit follikulären B-Zellen Kontakt auf und versorgen sie, sofern sie die Qualitätsprüfung bestehen, mit Informationen, Überlebenssignalen und Stimulatoren für Zellteilungen, Affinitätsreifung und Immunglobulin-Klassenwechsel. Für einen erfolgreichen Kontakt müssen mindestens acht verschieden geartete Signale ausgetauscht werden.