Ansätze zu zielgerichteten Therapien von Autoimmunerkrankungen

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Im Magazin „The Scientist“ hat Lawrence Steinman vor einigen Tagen neue, im Tierversuch vielversprechende Therapieansätze vorgestellt, mit denen das Immunsystem dazu gebracht werden soll, auf bestimmte Autoantigene nicht mehr zu reagieren. Das wäre ein großer Fortschritt gegenüber den heutigen Immunsuppressionstherapien, die Entzündungen und Immunreaktionen unspezifisch dämpfen, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zahlreichen Nebenwirkungen führt.

Steinman ist nicht nur Pädiater und Neurologe an der Stanford University, sondern auch Gründer eines Unternehmens mit dem treffenden Namen Tolerion, das sich auf die Entwicklung von Plasmiden und anderen biologischen Wirkstoffen spezialisiert hat, die nach ihrer Injektion oder Inhalation eine solche Toleranz des Immunsystems für ein Autoantigen induzieren sollen.

Leider ist bei vielen Autoimmunerkrankungen das maßgebliche Autoantigen noch gar nicht bekannt – oder es gibt mehrere Autoantigene, die gleichzeitig oder nacheinander die Krankheit vorantreiben. So verlief eine klinische Phase-2-Studie an MS-Patienten, in der ein Plasmid Toleranz gegen Myelin-Basische Protein (MBP) induzieren sollte, enttäuschend – vermutlich weil etliche andere Autoantigene ebenfalls zu Multipler Sklerose beitragen.

Bisher nur im Tierversuch erprobt wurde ein Plasmid, das ein Myasthenia-gravis-Autoantigen codiert: den Acetylcholin-Rezeptor (AChR). Antigepräsentierende Zellen, die diese Plasmide aufnehmen, exprimieren AChR anschließend ohne die sonst üblichen Kostimulatoren auf ihrer Oberfläche, sodass die passenden T-Zellen durch diese Präsentation nicht zu einer Autoimmunreaktion ermuntert, sondern tolerant gestimmt werden.

Wohl wegen einiger Fehlschläge bei prinzipiell ähnlichen Therapieansätzen gegen Krebs und wegen der vergleichsweise wenigen Betroffenen hält sich pharmazeutische Industrie bei der Weiterentwicklung und klinischen Erprobung solcher spezifischer Therapien gegen Autoimmunerkrankungen bisher ziemlich zurück. Immerhin: Für Typ-1-Diabetes laufen bereits einige frühe klinische Studien.

Steinmans Team hat ein Plasmid entwickelt, auf dem das Gen für Proinsulin – das normalerweise von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse hergestellte Vorprodukt für Insulin – mit einer Sechs-Basen-Sequenz namens GpC kombiniert ist, die Immunreaktionen dämpft. Im Tierversuch wiesen besonders diabetesanfällige Mäuse (sogenannte NOD-Mäuse) nach der Injektion dieses Plasmids einen normaleren Zuckerstoffwechsel, weniger entzündetes Bauchspeicheldrüsengewebe und weniger gegen Proinsulin gerichtete Antikörper auf. Das Wirkprinzip ist dasselbe wie beim Myasthenia-gravis-Therapieansatz: Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen oder auch Muskelzellen präsentieren den T-Zellen das Proinsulin ohne die sonst üblichen Kostimulatoren wie CD80 der CD86; daraufhin werden die T-Zellen, deren Rezeptoren Proinsulin erkennen, tolerant.

In einer kleinen placebokontrollierten Studie an 80 Typ-1-Diabetikern, die 2012 endete, wurde als primärer Endpunkt die Konzentration von C-Peptid erfasst, einem 31 Aminosäuren langen Fragment von Proinsulin. Seine Konzentration soll anzeigen, wie gut die Bauchspeicheldrüse noch arbeitet. In Patienten, denen das Plasmid injiziert wurde, stieg die Konzentration, während sie in der Kontrollgruppe sank. Vermutlich hatten sich bereits geschädigte, aber noch lebensfähige Betazellen in den Bauchspeicheldrüsen erholt, sodass sie wieder mehr Proinsulin herstellen konnten. T-Zellen, die auf andere Antigene reagieren, wurden durch die Therapie nicht inaktiv; sie war also – wie erhofft – autoantigenspezifisch.

Ein anderer vielversprechender Ansatz ist die Entnahme und Kultivierung von regulatorischen T-Zellen oder Tregs aus den Bauchspeicheldrüsen von Typ-1-Diabetikern: In einer (allerdings sehr kleinen) Studie von Jeffrey Bluestone und seinem Team war die C-Peptid-Konzentration noch zwei Jahre nach der Behandlung besser als in der Kontrollgruppe – wohl weil das Interleukin-10, das die vermehrten Tregs ausschütteten, die Entzündung der Bauchspeicheldrüse dämpfte.

Die Gruppe von Pere Santamaria an der University of Calgary schließlich hat in Tierversuchen Erfolge mit Nanopartikeln erzielt, die mit Peptiden aus Autoantigenen und Bruchstücken des MHC-Komplexes beschichtet sind und im Körper die Rolle von antigenpräsentierenden Zellen einnehmen. Da wiederum die Kostimulatoren fehlen, stimmen sie autoreaktive T-Zellen zu Tregs um. Bei Mäusen funktioniert das mit verschiedenen Autoimmunerkrankungsmodellen, darunter Diabetes. Am Menschen wurde das Verfahren noch nicht erprobt.

E. Hilf/M. Schwarz-Eywill: Leben über Untiefen. Erfahrungen mit einer seltenen Erkrankung

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P1000361_Hilf_Leben_über_UntiefenSeltene Erkrankungen heißen auf Englisch ganz treffend orphan diseases. Ihre Randständigkeit beschränkt sich nicht auf ihre Erforschung und die Entwicklung von Therapien, sondern erstreckt sich auch auf die mediale Aufmerksamkeit und damit auf das Wissen der Bevölkerung über diese vielen, gemeinsam dann doch nicht so seltenen Krankheiten.

Eberhard Hilf, der am Churg-Strauss-Syndrom erkrankt ist, hat gemeinsam mit seinem Arzt ein kleines Buch über seine Erfahrungen mit dieser seltenen Autoimmunerkrankung geschrieben, bei der sich die kleinen Blutgefäße entzünden und bestimmte Immunzellen – die eosinophilen Granulozyten, kurz Eosinophilen oder Eos – in das entzündete Gewebe eindringen.

Der leidenschaftliche Segler arbeitet dabei mit Metaphern aus seinem Hobby und hat zahlreiche Fotos einer Mitseglerin in das Buch aufgenommen. Schilderungen seines Leidenswegs bis zur und seit der Diagnose wechseln sich ab mit Erläuterungen der medizinischen Hintergründe und Einschüben aus der Perspektive des behandelnden Arztes. Zu diesen intensiven Austausch zwischen Arzt und Patient kann man beiden nur gratulieren; viele Menschen mit chronischen Autoimmunerkrankungen haben keinen Arzt ihres Vertrauens und sehen sich immer wieder mit Unverständnis, Gleichgültigkeit oder gar einer spürbaren Ablehnung ihres „Expertentums in eigener Sache“ konfrontiert.

Beim Churg-Strauss-Syndrom sammeln sich wegen falsch interpretierter Autoantigen-Signale Eosinophile in den Aderwänden an, die normalerweise Parasiten bekämpfen sollen. Sie schädigen die Zellen der Aderwände und setzen dadurch einen Teufelskreis der Entzündung in Gang. Der Auslöser ist unbekannt. Die Erkrankung kann jahre- oder jahrzehntelang unerkannt bleiben, weil sie sich ganz unterschiedlich äußert, beispielsweise als wiederholte Wucherung von Nasenpolypen oder als Asthma-Symptomatik. Eberhard Hilf war im Jahr vor seiner Diagnose bei elf Fachärzten: eine zermürbende Odyssee.

Die Lektüre hat mir verdeutlicht, welches Glück ich mit meiner artigen kleinen Hashimoto-Thyreoiditis habe: Sätze wie „Gut, dass Sie gekommen sind; Sie haben einen frischen Herzinfarkt“ oder „Gut, dass Sie gekommen sind; sie haben eine ganz frische Lungenembolie“ sind mir bisher erspart geblieben. Das Buch ermutigt Betroffene, sich möglichst viel Wissen über ihre Erkrankung anzueignen, zu lernen, mit dem schubförmigen Verlauf zurechtzukommen, beim Erproben und Einstellen von Therapien einen langen Atem zu haben und aus den bleibenden Jahren das Maximum an Lebensqualität herauszuholen – sei es nun der nächste Segeltörn oder gelebte Normalität wie das Ausräumen der Spülmaschine, mit dem Hilf seinen Bericht beendet.

NR1H3-Mutation steigert MS-Risiko auf 70 Prozent

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Einer von zahllosen Artikel über Genvarianten, die das Risiko für die eine oder andere Autoimmunerkrankung steigern: „Genetische Ursache der Multiplen Sklerose entdeckt“. Die Überschrift ist nicht falsch, aber irreführend, denn entdeckt wurde nicht die genetische Ursache, sondern nur eine von zahlreichen Genvarianten, die das Erkrankungsrisiko steigern. 70 Prozent der Träger einer von Carles Vilariño-Güell und seinem Team entdeckten Genvariante erkranken an MS, aber der Umkehrschluss gilt nicht: Nur etwa einer von 1000 Menschen mit Multipler Sklerose weist diese Mutation auf. Vermutlich ist aber bei vielen weiteren Betroffenen dasselbe Gen an anderen Stellen mutiert.

Die nun durch umfangreiche Datenbank- und Stammbaumanalysen aufgespürte Mutation im Gen NR1H3 führt dazu, dass das Regulationsprotein LXRA nicht mehr hergestellt wird, das die Aufgabe hat, entzündungshemmende und Immunsystem-regulierende Gene einzuschalten. Eingriffe in diesen Genregulationsmechanismus gelten als aussichtsreiche Kandidaten für eine MS-Therapie. Welcher Umwelteinfluss letztlich dazu führt, dass die Erkrankung bei 7 von 10 Mutationsträgern zum Ausbruch kommt und die Myelinscheiden und Nervenzellen im Gehirn durch Immunreaktionen beschädigt werden, ist nicht bekannt.

TV-Tipp: „Mein Körper – mein Feind. Autoimmunerkrankungen auf der Spur“

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Dann wollen wir mal beginnen mit der Aufholjagd. Den Anfang macht ein TV-Tipp: In der 3sat-Mediathek ist zur Zeit eine knapp 45 Minuten lange Reportage über Autoimmunerkrankungen zu sehen, die Novizen einen ganz guten Überblick gibt. Hier eine Zusammenfassung.

Zu der gegen Ende vorgestellten Hypothese von Antony Rosen und seinem Team, dass viele Autoimmunerkrankungen im Grunde erfolgreiche, aber aus dem Ruder gelaufene Krebsbekämpfungsmaßnahmen unseres Körpers sind, schlummert seit Februar ein Textentwurf im Backend dieses Blogs. An dem schreibe ich morgen weiter.

Das Immunsystem indigener Gruppen und das ethische Dilemma des Erstkontakts

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Vor einem Jahr erschien eine Arbeit über das Mikrobiom unkontaktierter Yanomami, die ich damals nur kurz besprechen konnte. Jetzt habe ich sie noch einmal gelesen, obwohl sie immunologisch unergiebig ist: Die Entnahme von Blutproben, die Aufschluss über den Zustand des Immunsystems dieser Menschen hätte geben können, war bei einem Erstkontakt selbstverständlich unmöglich. Man muss schon froh sein, dass sie Abstriche aus ihrer Mundschleimhaut und das Einsammeln von Stuhlproben gestattet haben – vermutlich nicht, ohne sich über dieses merkwürdige Verhalten zu amüsieren.

Die Hauptergebnisse: Die Bakteriengemeinschaften auf der Haut und im Stuhl dieser mutmaßlich seit über 11.000 Jahren isolierten Menschen sind erheblich artenreicher als unsere – und auch als die Mikrobiome anderer naturnah lebender Völker. Die sogenannte Alpha-Diversität ihrer Mikrobiome ist also sehr hoch, vermutlich, weil sie nie mit antimikrobiellen Substanzen zu tun hatten und weil sie in ständigem Kontakt mit ihrer Umwelt leben. In ihrer Darm- und Hautflora leben zum Beispiel Bakterien, die man bislang für reine Bodenbakterien gehalten hat. Zugleich sind die Unterschiede in der Mikrobiom-Zusammensetzung zwischen den 34 Yanomami, von denen die Proben stammen, viel geringer als zwischen denen zweier Menschen aus einer Gruppe aus unserem Kulturkreis. Die sogenannte Beta-Diversität ist mithin sehr klein – wohl wegen des engen Zusammenlebens, der hygienischen Verhältnisse und der gleichartigen Lebensweise und Ernährung aller Gruppenmitglieder.

Unter den Genen dieser Bakterien, und zwar überweigend den Genen von zuvor unbekannten Stämmen des Darmbakteriums Escherichia coli, finden sich 28, die Antibiotika-Resistenzen vermitteln – sogar gegen einige neue, synthetische Antibiotika. Allerdings werden diese Gene in den Bakterien nicht abgelesen, sie sind „stummgeschaltet“ (silenced), sodass die Bakterien anfangs dennoch auf die Antibiotika ansprechen würden. Aber man muss damit rechnen, dass sie sehr bald wirklich Resistenzen entwickeln würden, und zwar gleich gegen mehrere Antibiotika. In Weltgegenden und Kulturen, in denen die sogenannte Therapietreue (die regelmäßige Einnahme des Medikaments über den kompletten notwendigen Zeitraum) vermutlich gering ist, geht das umso schneller.

Erstkontakt: Es gibt keinen Weg zurück

Dem Forscherteam war bewusst, dass die Probensammlung beim Erstkontakt eine einmalige Gelegenheit ist, ein Mikrobiom-Archiv anzulegen, das vermutlich große strukturelle und funktionale Ähnlichkeiten mit dem Mikrobiom unserer altsteinzeitlichen Vorfahren hat – auch wenn sich die einzelnen Bakterien-Arten und -Stämme natürlich auf dem Weg ihrer Wirte nach und durch Südamerika weiterentwickelt haben. 11.000 Jahre entsprechen ungefähr 100 Millionen Bakteriengenerationen. Zugleich begann mit dieser Begegnung zwischen der bislang isolierten Dorfgemeinschaft und den Medizinern und Wissenschaftlern unwiderruflich der Niedergang dieser Diversität – spätestens mit der ersten Antibiotika-Gabe.

Die Autoren schreiben in ihrer Danksagung: „Wir sind auch den Leuten in dem neu kontaktierten Dorf dankbar für ihr Vertrauen und für unser gemeinsamen Wunsch, dass der unvermeidliche Kontakt mit unserer Kultur ihrem Volk gesundheitliche Vorteile und Schutz bringen möge.“ Ist das nicht ein arg frommer Wunsch angesichts der bisherigen Erfahrungen mit der gesundheitlichen und sozialen Entwicklung neu kontaktierter, kleiner indigener Gruppen?  Weiterlesen →

T-Zellen mit Stoffwechselproblemen

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Es geht, wie so oft, um Ressourcen-Allokation. Wir können jede Kalorie nur einmal ausgeben: zum Nachdenken, für die Vermehrung, im Dienste der Abwehr – am besten dort, wo sie im Moment am dringendsten benötigt wird. Und wenn gerade alles im Lot ist, lagern wir sie ein für kommende Notlagen.

Wohin die Energie fließt, das regelt der Stoffwechsel oder Metabolismus. Er umfasst sowohl biochemische Reaktionswege, auf denen einfachen Rohstoffe unter Energieeinsatz zu komplexeren Strukturen aufgebaut werden, als auch Pfade, auf denen komplexe Biomoleküle zu einfachen Komponenten zerlegt werden, wobei Energie frei wird. Kurz: Metabolismus = Anabolismus + Katabolismus. Damit sich diese Prozesse nicht in die Quere kommen, laufen sie oftmals in getrennten innerzellulären Räumen oder zu unterschiedlichen Zeiten ab.

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Action und Substanz: Teile des Zellstoffwechsels machen aus dem Zucker Glukose Energiewährung wie ATP. Andere Zweige des Stoffwechsels produzieren Protein- und Lipidbausteine wie Amino- oder Fettsäuren.

Energie ist eine knappe Ressource; jede Investition in einen Lebensbereich wird mit einem Mangel in einem anderen Bereich erkauft. Das gilt zum einen für ganze Organismen und ihre Organe, etwa für Guppies. Ein Forscherteam hat einen Stamm dieser Aquarienfische über einige Generationen hinweg auf besonders große und besonders kleine Gehirne hin selektiert und dann die Stärke der Immunreaktionen auf transplantierte Guppy-Schuppen gemessen: Die angeborene Abwehr wird schwächer, wenn mehr Energie in die Ausbildung und den Unterhalt eines großen Gehirns fließt. Die erworbene Abwehr bleibt dagegen gleich stark (A. Kotrschal et al., 2016, PDF).

Das gilt aber auch für einzelne Zelltypen wie Tumorzellen oder die Zellen des Immunsystems, die mit Krebszellen einiges gemeinsam haben – etwa die Fähigkeit zur raschen Vermehrung, für die in kurzer Zeit viel Energie benötigt wird. Die Energiequelle ist Glukose oder Traubenzucker, der aus dem Blut in die Zellen gelangt. Naive, d. h. noch nicht mit einem passenden Antigen konfrontierte T-Zellen haben zunächst einen niedrigen Energieumsatz. Sobald sie aber ein zu ihren Rezeptoren passendes Antigen präsentiert bekommen und dadurch aktiviert werden, geht es los: Sie müssen sich massiv vermehren, u. U. weit und mühsam an ihren Einsatzort wandern und eine Menge Wirkstoffe wie Zytokine herstellen. Anschließend leben einige von ihnen als sogenannte Gedächtniszellen noch Jahre bis Jahrzehnte weiter, um bei einem erneuten Auftreten desselben Antigens, also der Rückkehr derselben Gefahr, sehr schnell wieder aktiv zu werden.

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Wird eine naive T-Zelle durch ein Antigen aktiviert (Blitz), kurbelt sie die Glykolyse (G) an, um als Effektor-T-Zelle schnell schlagkräftig zu werden und sich zu vermehren. Als langlebige Gedächtniszelle (M für memory) setzt sie sie danach stärker auf die oxidative Phosphorylierung (O).

Ihr Stoffwechsel passt sich dem Bedarf in diesen drei Lebensphasen an, wobei jede T-Zell-Subpopulation (etwa CD4+, CD8+ oder Treg) ein etwas anderes Programm verfolgt.

Im Ruhezustand gewinnen die naiven T-Zellen Energie aus allen möglichen Quellen, nämlich Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren, und zwar größtenteils in ihren Mitochondrien, den Kraftwerken unserer Zellen. Die darin ablaufenden Stoffwechselwege heißen Citratzyklus und oxidative Phosphorylierung, kurz OXPHOS. Sie sind sehr effizient, liefern also sehr viel von dem Energieträgermolekül ATP – das aber recht langsam: ideal für ruhende T-Zellen, die gemächlich durch die Blutgefäße und die Lymphknoten patrouillieren und auf die Präsentation eines Antigens warten, das zu ihren Rezeptoren passt.

Bei ihrer Aktivierung schalten die T-Zellen auf einen als Glykolyse bezeichneten Stoffwechselweg um, der stattdessen im Zellplasma abläuft und Glukose abbaut, um daraus möglichst rasch ATP und die einfachen Grundbausteine Pyruvat und Lactat zu gewinnen. Aus diesen Zwischenprodukten wird dann Zellsubstanz aufgebaut (im Wesentlichen Nukleinsäuren, Fette und Proteine) und die Zellteilung sowie die Wirkstoffproduktion angetrieben. Die Glykolyse hat eine schlechtere Energiebilanz als die Stoffwechselwege in den Mitochondrien, aber dafür ist sie schnell – und auf Tempo kommt es an, wenn eine T-Zelle ihr passendes Antigen erkannt hat und sich rasant vermehren muss, um die Gefahrenquelle zu bekämpfen, bevor der Körper großen Schaden nimmt.

Gedächtnis-T-Zellen sind dagegen wieder auf den Citratzyklus und OXPHOS angewiesen, denn sie müssen sehr lange überleben, um als Archiv für ehemalige Infektionen und andere überstandene Gefahren zu dienen. Sie müssen aber, solange sie nicht reaktiviert werden, kaum Immunsystem-Wirkstoffe herstellen oder einlagern, können also Aminosäuren und Fettsäuren aus nicht mehr benötigten Proteinen und Lipiden ruhig abbauen bzw. in Energieträgermoleküle umwandeln.

Ein Forscherteam um Zhen Yang ist 2015 der Frage nachgegangen, ob die autoreaktiven T-Zellen, die bei Autoimmunerkrankungen auftreten, womöglich einen charakteristisch veränderten Zellstoffwechsel aufweisen. Ihre Idee: Eine Stoffwechselstörung, etwa eine ständige Überproduktion von Energie, könnte die Immunzellen chronisch überaktiv machen – und eine chronische Entzündung unter Beteiligung autoreaktiver T-Zellen ist für Autoimmunerkrankungen typisch, etwa für rheumatoide Arthritis (RA) oder systemischen Lupus erythematodes (SLE). Dann könnte man diese Erkrankungen womöglich durch Eingriffe in den Stoffwechsel der T-Zellen bremsen oder gar heilen.

Das wäre natürlich zu schön gewesen. Leider stellt sich die Lage komplexer dar: Sowohl bei RA als auch bei SLE ist der Stoffwechsel der T-Zellen verändert – aber nicht gleichartig.

Bei RA fahren frisch stimulierte CD4+-T-Zellen die Glykolyse nicht so schnell hoch wie bei Gesunden; sie produzieren nicht so viel ATP und Lactat, teilen sich aber trotzdem lebhaft. Die Bremse ist ein Glykolyse-Enzym mit dem furchteinflößenden Namen 6-Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase 3, das wir zum Glück PFKFB3 nennen dürfen. An diesem Enzym herrscht in den T-Zellen von Rheumatikern Mangel, da das entsprechende Gen viel zu schwach abgelesen wird. Die Zwischenprodukte, die sich vor diesem Nadelöhr in der Glykolyse anstauen, weichen auf einen anderen Stoffwechselweg aus: den Pentosephosphatweg. Das führt zu einem Mangel an sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Ein ROS-Mangel wiederum geht mit starken Gelenkentzündungen einher; ROS schützt vor Arthritis.

Warum das Enzym PFKFB3 nicht richtig abgelesen wird, ist unklar. Die T-Zellen von RA-Patienten altern vorzeitig. Aber ob diese zelluläre Frühvergreisung durch Energiedefizite aufgrund des Enzymmangels zustande kommt oder umgekehrt das Enzym nicht richtig abgelesen wird, weil die Zellvergreisung das Erbgut schädigt und die Gen-Expression beeinträchtigt, weiß man nicht. Jedenfalls sterben T-Zellen, die nicht genug ATP produzieren, vorzeitig ab. Der dadurch drohende Lymphozyten-Mangel (Lymphopenie genannt) zwingt den Organismus, die Produktion neuer naiver T-Zellen zu beschleunigen. Das geschieht bei älteren Erwachsenen nicht etwa im Thymus, der sich ja bereits zurückgebildet hat, sondern durch verstärkte Teilung der schon im Körper kreisenden naiven T-Zellen: die sogenannte homöostatische T-Zell-Proliferation. Bei diesem Prozess scheinen sich autoreaktive T-Zellen bevorzugt zu vermehren, was zu einer Autoimmunerkrankung führen kann.

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Homöostatische T-Zell-Proliferation: Das Repertoire der naiven T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren (oberste Reihe: drei Zellklone) bleibt normalerweise bis ins Alter erhalten, weil Verluste durch Teilung der übrigen Zellen kompensiert werden. Bei einer Lymphopenie, also dem massenhaften vorzeitigen Sterben von T-Zellen, wird die homöostatische Proliferation verstärkt. Dabei können Klone verloren gehen (weiß) und autoreaktive T-Zellen (schwarz) sich so stark vermehren, dass eine Autoimmunerkrankung ausbricht.

Auch die T-Zellen von Lupus-Patienten haben einen auffälligen Stoffwechsel. Aber sie produzieren ihr ATP primär auf dem OXPHOS-Weg in den Mitochondrien, nicht durch Glykolyse. Sie produzieren mehr ROS als normale T-Zellen, nicht weniger. Ihre Energiegewinnung ist gestört; sie bauen weder Glukose noch Fettsäuren noch Aminosäuren so effizient ab wie normale T-Zellen. Vor allem freie Fettsäuren häufen sich wegen des gestörten Abbaus an. Der gestörte Fettstoffwechsel wirkt sich auch auf die Fähigkeit der T-Zell-Rezeptoren zur Wahrnehmung von Antigenen aus: Die Zellmembranen von SLE-Patienten enthalten übermäßig viele Glycosphingolipide, also Lipide mit außen anhängenden Zuckermolekülen. Diese speziellen Lipide lagern sich in der ansonsten nahezu flüssigen Zellmembran gerne zu festeren Regionen zusammen, sogenannten Lipid-Flößen, in die wiederum viele T-Zell-Rezeptoren eingebettet sind. Wohl daher nehmen die T-Zellen von Lupus-Patienten besonders leicht Autoantigen-Signale wahr und aktivieren dann ihrerseits B-Zellen, die Autoantikörper herstellen.

Was lehren uns diese gegensätzlichen Stoffwechseldefekte von T-Zellen bei zwei wichtigen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis? Dass die Erkrankungsmechanismen ganz verschieden sein können, auch wenn es sich in beiden Fällen um chronische Entzündungen handelt, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Dass es daher vermutlich nicht das eine Heilmittel geben und überhaupt noch lange dauern wird, bis wir Autoimmunerkrankungen heilen können. Aber auch, dass man vor lauter Botenstoffen, Signalkaskaden und Erbinformationsableserei den Energiehaushalt des Immunsystems nicht außer Acht lassen darf: Das ist nicht etwa reine Information, die da zwischen und in den Zellen weitergeleitet wird. Es sind vielmehr Substanzen, deren Herstellung und Beseitigung zur rechten Zeit, am rechten Ort und in der rechten Menge Kraftakte und logistische Meisterleistungen des Zellstoffwechsels sind.

Vom Immunsystem der Viren (doch, doch!) und Amöben (echt!)

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Letzte Woche wurde ich auf einem Kongress, bei dem es um ganz andere Themen ging, von zwei Menschen auf dieses Blog, auf die offenbar ansprechenden Zeichnungen und auf das Werden bzw. Stagnieren des Autoimmunbuch angesprochen. Das hat mich gefreut und motiviert – und daraufhin bin ich erst mal wieder krank geworden. Auch wenn ich geistig heute zu nichts Großem imstande bin, will ich wenigstens drei Literaturfunde der letzten Woche notieren.

Kerry Grens: Giant Virus Has CRISPR-like Immune Defense (02.03.2016)

Die damals frisch entdeckte, inzwischen routinemäßig zur gezielten genetischen Veränderung von Organismen eingesetzte erworbene Immunabwehr der Bakterien, CRISPR/CAS, habe ich bereits im August 2012 skizziert. Wie sich jetzt zeigt, schützt sich ein Stamm des Riesenvirus namens Mimivirus mit einem ganz ähnlichen System vor Infektionen mit dem Virophagen (also dem Viren befallenden Virus) Zamilon: Der Stamm hat mehrere Wiederholungen eines 15 Basen langen Abschnitts aus dem Zamilon-Erbgut in sein eigenes Genom integriert, die ihn – im Unterschied zu den übrigen beiden Mimivirus-Stämmen – gegen einen Befall mit Zamilon immunisieren. Die Details des Mechanismus müssen noch aufgeklärt werden.

Interessant fände ich auch, ob dieses als MIMIVIRE bezeichnete Abwehrsystem ebenso nach hinten losgehen, also zu Autoimmunreaktionen führen kann wie CRISPR/CAS bei den Bakterien. Evolutionsbiologisch und konzeptionell verschwimmt die einst scharfe Grenze zwischen den Viren und den übrigen Domänen des Lebens jedenfalls zusehends. Es steht zu vermuten, dass sich genetische Parasiten – und Abwehrmechanismen gegen solche Schwarzfahrer, also Proto-Immunsysteme – herausgebildet haben, sobald es selbstreplizierende Einheiten gab, mithin lange vor der Entstehung vollständiger Zellen.

Jef Akst: Amoebae Have Human-Like Immunity (02.03.2016)

Sogenannte soziale Amöben wie Dictyostelium discoideum – gelegentlich irreführend als Schleimpilze bezeichnet – leben meist als Einzeller. Werden die Ressourcen knapp, schließen sie sich zu Abertausenden zu einem nacktschneckenartigen, kriechenden Gebilde zusammen, das sich schließlich aufrichtet und Sporen bildet, die vom Wind davongetragen werden – an Orte, an denen es für die Zellen hoffentlich mehr zu fressen gibt. Etwa ein Prozent des Gebildes besteht aus Wächterzellen, die die Aufgabe haben, eindringende Bakterien auszuschalten, die das Überleben der Kolonie gefährden könnten.

Die Mittel, mit denen diese sentinel cells arbeiten, erinnern stark an die angeborene Abwehr des Menschen: Phagozytose, also das Vertilgen der Eindringlinge, und Netze aus der eigenen DNA, die ruckartig ausgeworfen werden und die Bakterien festkleben lassen – ähnlich den NETs unserer neutrophilen Granuzlozyten. Bisher hatte man geglaubt, solche Netze kämen nur im Immunsystem mehrzelliger Tieren vor. Offenbar ist auch diese Entwicklung erheblich älter als gedacht.

Jyoti Madhusoodanan: Viral Remnants Help Regulate Human Immunity (03.03.2016)

Dass humane endogene Retroviren oder HERVs zu wichtigen Neuerungen in der Evolution der Säugetiere geführt haben, etwa zur Ausbildung des Synzytiotrophoblasten in der Plazenta, ist schon länger bekannt. Überreste eines humanen endogenen Retrovirus, das vor etwa 45-60 Millionen Jahren in unser Genom integriert wurde, regulieren offenbar auch die Reaktion unserer angeborenen Abwehr auf eine Interferon-Ausschüttung. Rings um die Gene, deren Ablesung durch Interferon induziert wird, gibt es mindestens 27 sogenannte Transposons, die wahrscheinlich von den langen Wiederholungen oder LTRs an den Enden retroviraler Sequenzen stammen.

Eines dieser Elemente, MER41, enthält Interferon-induzierbare Bindungsstellen. Es findet sich unter anderem 220 Basenpaare oberhalb des Interferon-gesteuerten Gens AIM2, das in den Zellen eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Wird MER41 und damit die Induktion von AIM2 durch Interferon ausgeschaltet, sind die Zellen anfälliger für Viren-Infektionen. Ob dieser Steuerungsmechanismus ursprünglich den Retroviren dazu diente, die Immunreaktionen des Wirts zu manipulieren, oder unmittelbar nach der Integration der viralen Sequenzen vom Wirt für seine Zwecke requiriert wurde, lässt sich allerdings nicht sagen. Bei einigen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen können stillgelegte retrovirale Sequenzen noch heute reaktiviert werden. Aber ob dies die Erkrankungen verstärkt oder gar mit verursacht, ihrer Bekämpfung dient oder eine unbedeutende Nebenwirkung ist, bleibt nach wie vor offen.

Aufräumaktion, Teil 2

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Weitere [fast] unkommentierte Links aus den angesammelten Wissenschafts-Newslettern der letzten Wochen:

Mikrobiom:

Yandell (2016): Chimps Share Microbes When Socializing

Kinder: Antibiotika fördern Asthma und Übergewicht. Makrolid-Antibiotika verändern die schützende Darmflora bei Kindern nachhaltig (2016) – zu Korpela et al. (2016): Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children (Open Access)

Offord (2016): Restoring C-Section Babies’ Microbiota. A small pilot study suggests exposure to maternal vaginal fluids could restore infant microbiota following Cesarean-section delivery.
[Ich hielt es naiverweise für selbstverständlich, dass das seit Jahren so gehandhabt wird. Eigentlich sträflicher Leichtsinn, erst jetzt damit anzufangen.]

Offord (2016): Antiperspirants Affect Armpit Ecosystems. Wearing antiperspirant can substantially alter a person’s armpit microbiome, scientists show.

Offord (2016): Hibernation Helpers. Gut microbes may help regulate the metabolic changes a bear experiences before and during hibernation, scientists show.

Azvolinsky (2016): Breast Milk Sugars Support Infant Gut Health. Oligosaccharides found in breast milk stimulate the activity of gut bacteria, promoting growth in two animal models of infant malnutrition.

Ghannoum (2016): The Mycobiome. The largely overlooked resident fungal community plays a critical role in human health and disease.

Pflanzliches Immunsystem:

Keener (2016): Plant Immunity. How plants fight off pathogens.

Aberli (2016): Fighting Back. Plants can’t run away from attackers, so they’ve evolved unique immune defenses to protect themselves.

Akst (2016): Premature Assault? Plants may trick bacteria into attacking before the microbial population reaches a critical size, allowing the plants to successfully defend the weak invasion.

Akst (2016): Widespread Plant Immune Tactics. A survey of plant genomes reveals how different species trick pathogens into triggering their immune defenses.

Zusi (2016): Fungal Security Force. In yew trees, Taxol-producing fungi function as an immune system to ward off pathogens.

Sonstige Themen:

Peng et al. (2016): Seminal fluid of honeybees contains multiple mechanisms to combat infections of the sexually transmitted pathogen Nosema apis (Paywall)

Elternschaft verändert Immunsystem mehr als eine Infektion. Elternschaft und Alter erweisen sich als größte Einflussfaktoren für die individuelle Immunabwehr (2016)

Offord (2016): Humans Meet Neanderthals: The Prequel. The earliest interbreeding between humans and Neanderthals took place at least 100,000 years ago—millennia earlier than previously thought.

Williams (2016): Neanderthals’ Genetic Legacy. Ancient DNA in the genomes of modern humans influences a range of physiological traits.

Neue Literatur, ungesichtet

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Zum Wiedereinstieg nach erneut viel zu langer Pause verlinke ich hier einige neuer Artikel zum Immunsystem und angrenzenden Themen, die ich noch genauer sichten muss. Der Beitrag über Autoimmunerkrankungen als Folge einer erfolgreichen körpereigenen Krebs-Abwehr, der seit Wochen in der Blog-Pipeline hängt, folgt hoffentlich bald.

Kuhlwilm et al. (2016): Ancient gene flow from early modern humans into Eastern Neanderthals (Paywall)

Cornwall (2015): Study may explain mysterious cancer–day care connection – zu Swaminathan et al (2015): Mechanisms of clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia (Paywall)

Opas Essen macht unsere Darmflora arm Die Ernährung unserer Großeltern und Eltern beeinflusst auch unser Mikrobiom (2016) – zu Sonnenburg et al. (2015): Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations (Paywall)

Keener (2016): Cord Blood Cells Foretell Food Allergy. Scientists link an immune phenotype present at birth to the development of food allergies a year later – zu Zhang et al. (2016): Cord blood monocyte–derived inflammatory cytokines suppress IL-2 and induce nonclassic “TH2-type” immunity associated with development of food allergy (Paywall)

Taylor (2015): Absent Friends: How the Hygiene Hypothesis Explains Allergies and Autoimmune Diseases. Auszug aus dem Buch „Body by Darwin: How Evolution Shapes Our Health and Transforms Medicine“

Azvolinsky (2015): Long-Lived Immune Memories. Two types of memory T cells can preserve immunological memories for more than a decade, a study shows – zu Oliveira et al. (2015): Tracking genetically engineered lymphocytes long-term reveals the dynamics of T cell immunological memory (Paywall)

Sind Viren doch Lebewesen? Proteinvergleiche sprechen für zelluläre Vorläufer der modernen Viren (2015) – zu Nasir & Caetano-Anollés (2015): A phylogenomic data-driven exploration of viral origins and evolution (Open Access)

Azvolinsky (2015): B Cells Can Drive Inflammation in MS. Researchers identify a subset of proinflammatory cytokine-producing B cells that may spark multiple sclerosis-related inflammation – zu Li et al. (2015): Proinflammatory GM-CSF–producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy (Paywall)

Yandell (20150: Fanning the Flames. Obesity triggers a fatty acid synthesis pathway, which in turn helps drive T cell differentiation and inflammation – zu Endo et al. (2015): Obesity Drives Th17 Cell Differentiation by Inducing the Lipid Metabolic Kinase, ACC1 (Open Access)

Scientists identify factor that may trigger type 1 diabetes (2016) – zu Delong et al. (2016): Pathogenic CD4 T cells in type 1 diabetes recognize epitopes formed by peptide fusion (Paywall)