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Das Immunsystem in der Embryonalentwicklung: zwei Überraschungen

Nach langer Pause zwei schnörkel- und skizzenlose Anmerkungen zur Entwicklung des Immunsystems während der Embryogenese, die ich in Teil 4 des Buches behandle:

1. Aliens aus dem Dottersack

Bis vor wenigen Jahren dachte man, all unsere Immunzellen seien Nachfahren der Stammzellen im Knochenmark – und somit „Blätter“ am hämatopoetischen Stammbaum, den ich hier vor einer Weile in zwei Artikeln vorgestellt habe. Dann entdeckte man, dass das auf die Mikrogliazellen (makrophagenähnliche Zellen in unserem Gehirn) nicht zutrifft: Diese gehen vielmehr auf Vorläuferzellen zurück, die während der frühen Embryonalentwicklung noch vor der Schließung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Dottersack (!) ins spätere Gehirn einwandern. Diese Ur-Mikrogliazellen sind also extraembryonale Aliens; sie gehören zu keinem der drei Keimblätter, aus denen ansonsten all unsere Gewebe und Organe entstehen: Endoderm, Mesoderm und Exoderm. Dass wir bis an unser Lebensende auf Zellen angewiesen sind, die nicht aus einem Keimblatt hervorgegangen sind, hätte man vor wenigen Jahren noch für völlig unmöglich erklärt.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass das auch auf viele andere Gewebsmakrophagen zutrifft – zum Beispiel die Makrophagen, die im Herzmuskelgewebe Patrouille laufen und die Homöostase aufrecht erhalten. Diese Zellen, die teils direkt auf Vorläufer im Dottersack, teils auf Dottersackzellen-Nachfahren aus der fetalen Leber zurückgehen, sind offenbar ebenfalls imstande, sich ein Leben lang durch Teilung selbst zu erhalten. Erst bei einer Entzündung wandern zusätzlich aus Knochenmark-Stammzellen entstandene Monozyten in das Gewebe ein, die dort zu Makrophagen heranreifen.

Diese „Notfall-Makrophagen“ siedeln sich aber in vielen Geweben nicht dauerhaft an, sondern werden nach erfolgreicher Bekämpfung der Entzündung von den örtlichen Gewebsmakrophagen abgetötet und beseitigt. In einjährigen Mäusen etwa stammen die meisten Makrophagen in der Leber, im Gehirn und in der Haut (also Kupffer-, Mikroglia- und Langerhans-Zellen) größtenteils noch von den Dottersack- und Leber-Vorfahren ab, während sich das Verhältnis in den Lungen mit zunehmendem Alter zugunsten der Monozyten-Makrophagen verschiebt.

Lit.: A. Dey, J. Allen, P. A. Hankey-Giblin (2015): Ontogeny and polarization of macrophages in inflammation: blood monocytes versus tissue macrophagesE. Gomez Perdiguero et al. (2015): Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors

2. Neonatales Immunsystem voll entwickelt und aktiv unterdrückt

Lange glaubte man, Neugeborene seien so anfällig für Infektionen, weil ihr Immunsystem noch sehr unreif sei. Wie sich Ende 2013 herausstellte, ist es tatsächlich bereits voll entwickelt: Das Knochenmark, aus dem die Zellen der angeborenen Abwehr und die B-Zellen hervorgehen, ist schon lange vor der Geburt aktiv, und auch der Thymus, in dem die positive und negative Selektion der T-Zellen stattfindet, hat seine Arbeit schon aufgenommen.

Das Immunsystem wird aber in den ersten Lebenswochen aktiv unterdrückt, um eine Besiedlung des Darms mit lebensnotwendigen Bakterien und anderen Mikroorganismen zu ermöglichen. Dafür sind spezielle rote Blutkörperchen oder Erythrozyten zuständig, die den Oberflächenmarker CD71 tragen und vor allem in wenigen Wochen vor und nach der Geburt hergestellt werden. Sie produzieren das Enzym Arginase-2, das zu einem Mangel an der Aminosäure Arginin führt. Dieser Mangel wiederum hemmt die Herstellung von Zytokinen in den Zellen der angeborenen Abwehr.

Zwar können sich Neugeborene wegen dieses Mangels an Abwehrstoffen leicht mit Erregern wie Escherichia coli oder Listeria monocytogenes anstecken. Aber dafür reagieren sie auf die Besiedlung mit unserem Mikrobiom-Starterkit nicht mit einer heftigen Immunreaktion, die noch weitaus gefährlicher wäre.

Lit.: S. Elahi et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection

Knochenmark unter dem Mikroskop

Die Vorlage zu dieser Skizze kennt wohl jeder, der sich in der Wikipedia über das Knochenmark oder die Blutbildung schlau machen wollte: Sie stammt aus Gray’s Anatomy.

Knochenmark_Gray_Kerne_650Unter dem Mikroskop fällt im roten Knochenmark zunächst das Fett (weiße Bereiche) auf. Die vielkernige Zelle links ist ein Megakaryozyt: eine Riesenzelle, von der sich später zahlreiche Blutplättchen (Thrombozyten) abschnüren. Die übrigen schraffierten kernhaltigen Zellen sind verschiedene weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und deren Vorläuferzellen. Unter ihnen finden sich einige vesikelgefüllte Granulozyten, z. B. ganz oben rechts. Die kleinen weißen kernhaltigen Zellen sind frühe Vorläufer roter Blutkörperchen (Erythrozyten). Wenn sie ihren Kern verlieren, werden sie zu Retikulozyten, also jungen Erythrozyten. Zwischen den Zellen sehen wir Bindegewebsfasern.

Reformierter Immunzellstammbaum, Teil 2

So, puh: der lymphoide Ast des hämatopoetischen Stammbaums, wie er sich nach Lektüre zahlreicher frischer Artikel darstellt. Erläuterungen folgen im Buch – obwohl das alles zum Zeitpunkt der Drucklegung wahrscheinlich schon wieder überholt ist.

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Reformierter Immunzellstammbaum, Teil 1

Eigentlich wollte ich nahtlos an die Lektüre und die Schreiberei vor dem Urlaub anschließen und „eben schnell“ den sogenannten hämatopoetischen Stammbaum skizzieren, also die Entwicklungwege der verschiedenen Blutzellen, die alle aus demselben Typ von Stammzellen hervorgehen (HSZ = hämatopoietische Stammzelle) . Doch alle Abbildungsvorlagen in meinen Lehrbüchern und in der Wikipedia erweisen sich als veraltet oder grob unvollständig.

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Nach umfangreichen Recherchen hier schon mal Teil 1 – noch ohne die Lymphozyten und ihre Verwandten, die aus dem mit einem Sternchen gekennzeichneten multilineage progenitor (MLP) hervorgehen.

Relativ neu ist die Erkenntnis, dass die neutrophilen Granulozyten (NG) nicht näher mit den eosinophilen Granulozyten (EoG) und den basophilen Granulozyten (BG) verwandt sind, also nicht auf dem rechten, erythro-myeloiden Ast, sondern auf dem linken, dem lympho-myeloiden Ast des Baums angesiedelt sind.

Interessant auch, dass die basophilen Granulozyten den Mastzellen (MZ) näherstehen als den eosinophilen Granulozyten. Die alte Klassifikation anhand des mikroskopischen Erscheinungsbilds (alle drei Granulozyten enthalten zahlreiche kleine Vesikel oder „Körnchen“, die granula) führt also etwas in die Irre.

Fortsetzung folgt – und dann wird es richtig kompliziert, denn einige der neu entdeckten lymphoiden Zelltypen haben noch nicht einmal eingedeutschte Namen, von klaren Familienverhältnissen ganz zu schweigen!

(v. l. n. r., außer den 4 oben genannten Zelltypen: DZ = dendritische Zellen, Mo = Monozyten, MΦ = Makrophagen, E = Erythrozyten, M = Megakaryozyten; P steht jeweils für Progenitor = Vorläuferzelle)