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Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letz­ten Bei­trag habe ich die spä­te­ren Pha­sen der Thy­mo­zy­ten­rei­fung, die teils an der Grenze zwi­schen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablau­fen, weit­ge­hend aus­ge­spart. Dabei gibt es auch im Mark rät­sel­hafte Struk­tu­ren, deren Funk­tion noch nicht geklärt ist: die soge­nann­ten Hassall-Körperchen (Hassall’s cor­pus­cles), die aus zahl­rei­chen kon­zen­trisch anein­an­der­ge­la­ger­ten Zel­len oder Zell­über­res­ten beste­hen und in Mikro­sko­p­au­f­nah­men oft an Rosen­blü­ten erin­nern, weil sie den roten Farb­stoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Kör­per­chen wur­den erst­mals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Has­sall beschrie­ben. Sie beste­hen, wie man heute weiß, aus alten medul­lä­ren Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryo­nen nach­weis­bar. Ihre Zahl steigt bis zur Puber­tät an und sinkt anschlie­ßend mit dem alters­be­ding­ten Abbau des funk­ti­ons­fä­hi­gen Thy­mus­ge­we­bes wie­der. Mäuse und Rat­ten haben rela­tiv wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erfor­schung die­ser Gebilde erschwert.

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Wie die Bezeich­nung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeu­tet, haben mTECs viel mit den Epi­t­hel­zel­len in unse­rer Ober­haut, den Kera­ti­no­zy­ten, gemein­sam: Beide kön­nen Kera­tin pro­du­zie­ren. Beide bil­den Schich­ten aus, indem sie sich über soge­nannte Des­mo­so­men — schei­ben­för­mige Kon­takt­flä­chen - mit benach­bar­ten Zel­len zusam­men­schwei­ßen. Die Kera­ti­no­zy­ten in unse­rer Ober­haut bil­den fla­che Schich­ten, ver­hor­nen mit zuneh­men­dem Alter und wer­den von jün­ge­ren Zel­len nach oben weg­ge­scho­ben, bis sie abschil­fern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dage­gen in kon­zen­tri­schen Schich­ten ab. Die Augen in der Zeich­nung sol­len andeu­ten, dass die Zel­len in den äuße­ren Schich­ten noch Kerne haben und auch sonst intakt und leben­dig sind. In den älte­ren, wei­ter innen abge­la­ger­ten Zell­res­ten ist dage­gen keine Struk­tur mehr zu erkennen.

Frü­her hielt man die Hassall-Körperchen für Müll­hal­den oder Fried­höfe für alte mTECs oder aus­sor­tierte Thy­mo­zy­ten. Schließ­lich gehen im Rah­men der soge­nann­ten nega­ti­ven Selek­tion sehr viele der schein­bar ziel­los im Mark her­um­ir­ren­den Thy­mo­zy­ten zugrunde, wenn ihre Rezep­to­ren zu stark auf irgend­ein Auto­an­ti­gen anspre­chen, das ihnen die medul­lä­ren Thymus-Epithelzellen, die Makro­pha­gen oder die den­dri­ti­schen Zel­len präsentieren:

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Unter den den­dri­ti­schen Zel­len sind sowohl sol­che, die im Thy­mus ent­stan­den sind und ihn nie ver­las­sen haben, als auch eine Teil­po­pu­la­tion, die über die Blut­ge­fäße aus ande­ren Tei­len des Kör­pers in den Thy­mus ein­ge­wan­dert ist und von dort Auto­an­ti­gene zur Prä­sen­ta­tion mit­ge­bracht hat. Medul­läre Thymus-Epithelzellen dage­gen stel­len mit­hilfe ihres beson­de­ren Tran­skrip­ti­ons­fak­tors Aire für kurze Zeit alle mög­li­chen Auto­an­ti­gene her, die sonst nur in bestimm­ten Orga­nen oder Gewe­be­ty­pen pro­du­ziert wer­den. Hier noch ein­mal eine ältere Zeich­nung, die zwei Thy­mo­zy­ten zeigt, die eines die­ser aus dem Hut gezau­ber­ten Auto­an­ti­gene erken­nen — und sich damit dis­qua­li­fi­ziert haben:

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Aber wieso soll­ten die Hassall-Körperchen etwas mit der Ent­sor­gung der auto­reak­ti­ven und damit dis­qua­li­fi­zier­ten Thy­mo­zy­ten zu tun haben? Die Besei­ti­gung schäd­li­cher Zel­len und Zell­reste über­neh­men nor­ma­ler­weise Fress­zel­len wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Besei­ti­gung auto­reak­ti­ver T-Zellen betei­ligt sind, dürf­ten sie ihren Bei­trag zur Eta­blie­rung der soge­nann­ten zen­tra­len Tole­ranz im Immun­sys­tem leis­ten. Wie oben in der zwei­ten Zeich­nung zu sehen, wan­dern nicht nur die ein­fach posi­ti­ven, nun­mehr rei­fen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thy­mus­mark in die Blut­ge­fäße aus, son­dern noch ein drit­ter Zell­typ: die natür­li­chen regu­la­to­ri­schen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus auto­reak­ti­ven CD4+-T-Zellen her­vor, die der nega­ti­ven Selek­tion irgend­wie ent­ge­hen — offen­bar mit Hilfe bestimm­ter den­dri­ti­scher Zel­len, die wie­derum von den Hassall-Körperchen unter­stützt wer­den. Aber wie läuft diese Kon­ver­sion poten­zi­ell gefähr­li­cher, weil auto­reak­ti­ver CD4+-T-Zellen zu Frie­dens­stif­tern ab?

Die äuße­ren, leben­di­gen Epi­t­hel­zel­len in den Hassall-Körperchen pro­du­zie­ren kein Aire mehr und damit auch kaum noch prä­sen­ta­ti­ons­fä­hige Auto­an­ti­gene. Statt­des­sen stel­len sie den Boten­stoff TSLP (thy­mic stromal lym­pho­po­ie­tin) her. Die­ser hin­dert unreife den­dri­ti­sche Zel­len in der Umge­bung einer­seits an der Pro­duk­tion ent­zün­dungs­för­dern­der Zyto­kine wie Inter­leu­kin 12 oder TNF-α, die für die meis­ten ande­ren den­dri­ti­schen Zel­len typisch sind, und regt dafür die Pro­duk­tion ande­rer Zyto­kine wie TARC oder MDC an. Zum ande­ren stei­gert er die Her­stel­lung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kon­takt mit T-Zellen nötig sind) und star­tet in den den­dri­ti­schen Zel­len die Pro­duk­tion der Kosti­mu­la­to­ren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kon­takt tre­ten­den T-Zellen Über­le­bens­si­gnale senden.

Diese beson­dere Popu­la­tion den­dri­ti­scher Zel­len regt ein­fach posi­tive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Über­le­ben, son­dern auch zur Ver­meh­rung und zur Expres­sion des Treg-typischen Mar­kers CD25 an. Die so ent­stan­de­nen CD4+-CD25+-Thymozyten sind aus­schließ­lich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inne­ren des Thy­mus anzu­tref­fen und pro­du­zie­ren den Tran­skrip­ti­ons­fak­tor FoxP3, womit sie sich als regu­la­to­ri­sche T-Zellen zu erken­nen geben. Sie wan­dern dann in die Blut­bahn aus und üben spä­ter im Kör­per einen besänf­ti­gen­den Ein­fluss auf alle ande­ren T-Zellen in ihrer Nach­bar­schaft aus, sobald sie durch eine begin­nende Auto­im­mun­re­ak­tion auf das Auto­an­ti­gen akti­viert wer­den, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekru­tie­ren sich aus auto­reak­ti­ven Thy­mo­zy­ten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigent­lich zu nor­ma­len CD4+-T-Zellen (also Hel­fer­zel­len) wer­den oder aber der nega­ti­ven Selek­tion anheim­fal­len und im Thy­mus ster­ben müss­ten. Im fol­gen­den Dia­gramm sind sie zwi­schen den bei­den gestri­chel­ten Linien angesiedelt:

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Lange hat man sich gefragt, wie iden­ti­sche Autoantigen-Bindungsstärken zu so unter­schied­li­chen Schick­sa­len füh­ren kön­nen. Wie so oft in der Bio­lo­gie dürfte die Lösung in der kom­ple­xen räum­li­chen Struk­tur des Organs lie­gen: Künf­tige nTregs mögen zwar ebenso stark rea­gie­rende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thy­mo­zy­ten, die zu nor­ma­len T-Helferzellen wer­den oder aber abge­tö­tet wer­den - aber sie bewoh­nen eine andere ökolo­gi­sche Nische im Thy­mus: Sie haben andere Nach­barn, die ihre wei­tere Ent­wick­lung mit ihren Zyto­ki­nen beein­flus­sen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, kön­nen sie zu regu­la­to­ri­schen T-Zellen heranreifen.

Ver­mut­lich sorgt eine fein aus­ta­rierte Rück­kopp­lung dafür, dass die nTregs — nor­ma­ler­weise etwa 10 Pro­zent aller CD4+-T-Zellen im Kör­per — nicht auf Kos­ten der T-Helferzellen über­hand neh­men oder umge­kehrt: Tregs pro­du­zie­ren den Boten­stoff TGF-β, der im Immun­sys­tem viele Auf­ga­ben erfüllt, zum Bei­spiel Ent­zün­dungs­re­ak­tio­nen unter­drückt. Im Thy­mus scheint er die Wei­ter­ent­wick­lung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hem­men. Solange der Thy­mus genug nTregs her­vor­bringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine wei­te­ren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ ent­ste­hen. Gibt es dage­gen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thy­mus­mark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bil­den, und so weiter.

Die mut­maß­li­che Funk­tion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übri­gens wei­tere Auf­ga­ben, etwa in der nega­ti­ven Selek­tion, nicht aus. So könn­ten die Pro­te­ine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre schei­ben­för­mi­gen Zell­kon­takt­stel­len (Des­mo­so­men) her­stel­len, von benach­bar­ten anti­gen­prä­sen­tie­ren­den Zel­len auf­ge­nom­men, zu Auto­an­ti­ge­nen wei­ter­ver­ar­bei­tet und den im Mark umher­wan­dern­den Thy­mo­zy­ten prä­sen­tiert wer­den, um T-Zellen aus­zu­sor­tie­ren, die auf diese typi­schen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammen­mär­chen endet also auch die­ser Bei­trag offen: Die Fach­welt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirk­lich gut sind. Dass sie reine Abfall­pro­dukte sind, wage ich ange­sichts ihres Auf­baus, ihrer Lage im Thy­mus und ihrer regen Kom­mu­ni­ka­tion mit den Zel­len in ihrer Nach­bar­schaft aber auszuschließen.

Ikonografie des Thymus: Wie einfach ist zu einfach?

Vorab: Im Unter­schied zu den meis­ten ande­ren Arti­keln ent­hält die­ser Bei­trag Abbil­dun­gen, die ich nicht selbst erstellt habe, als Bild­zi­tate. Sie ste­hen nicht unter der sonst hier übli­chen CC-Lizenz (siehe „Über die­ses Blog“).

Der Thy­mus ist seit der Antike bekannt, wenn auch seine Funk­tion lange unklar blieb. Seine His­to­lo­gie ist bereits in Gray’s Ana­tomy kor­rekt dar­ge­stellt: Zwi­schen­wände aus Bin­de­ge­webe (Tra­be­kel oder Sep­ten) unter­tei­len jeden Lap­pen in meh­rere Läpp­chen, die größ­ten­teils mit dunk­ler Rinde (Cor­tex) gefüllt sind, wäh­rend das hel­lere Mark (Medulla) die Mitte ein­nimmt. In den Tra­be­keln ver­lau­fen Blutgefäße.

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aus: Henry Gray (1918) Ana­tomy of the Human Body

In der fol­gen­den Abbil­dung von der Web­site des OpenS­tax Col­lege ist eine Sche­ma­zeich­nung mit fünf Zell­ty­pen enthalten:

  • Thy­mo­zy­ten — die aus dem Kno­chen­mark stam­men­den, über die Blut­ge­fäße in den Thy­mus ein­ge­wan­der­ten Vor­läu­fer der T-Zellen,
  • Rinden-Epithelzellen,
  • Mark-Epithelzellen,
  • den­dri­ti­sche Zel­len und
  • Makro­pha­gen.

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By OpenS­tax Col­lege [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wiki­me­dia Commons

Alles schön über­sicht­lich, alles passt zur Erzäh­lung: Die Rinden-Epithelzellen sind für die posi­tive Selek­tion zustän­dig, ver­mit­teln also nur sol­chen Thy­mo­zy­ten ein Über­le­bens­si­gnal, die nach der Neu­an­ord­nung ihrer T-Zell-Rezeptor-Gene schwach an die ihnen prä­sen­tier­ten MHC-Autoantigen-Komplexe bin­den. Dann wan­dern die über­le­ben­den Thy­mo­zy­ten wei­ter in das Mark, wo die Mark-Epithelzellen und die klas­si­schen anti­gen­prä­sen­tie­ren­den Zel­len die nega­tive Selek­tion vor­neh­men: Sie son­dern alle Thy­mo­zy­ten aus, die zu stark an die prä­sen­tier­ten Auto­an­ti­gene bin­den und daher spä­ter Auto­im­mun­re­ak­tio­nen aus­lö­sen könn­ten. So wird die soge­nannte zen­trale Tole­ranz des Immun­sys­tems her­ge­stellt. Anschlie­ßend wan­dern die ver­blie­be­nen T-Zellen über die Blut­ge­fäße in den Kör­per aus, wo sie stän­dig nach Anti­ge­nen suchen, die zu ihren Rezep­to­ren pas­sen, und bei einer ent­spre­chen­den Begeg­nung eine Immun­re­ak­tion auslösen.

Ähnli­che Abbil­dun­gen fin­den sich in fast jedem Lehr­buch der Immu­no­lo­gie, ange­fan­gen ver­mut­lich mit der ers­ten Auf­lage des Janeway’s. Hier die Ver­sion aus der sieb­ten Auflage:

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K. M. Mur­phy, P. Tra­vers, M. Wal­port: Janeway’s Immu­no­bio­logy. Tay­lor & Fran­cis, 7. Auf­lage, 2008; Abb. 7–15 (S. 274)

Die Epi­t­hel­zel­len mit ihren lan­gen Aus­läu­fern bil­den ein locke­res Netz, des­sen Hohl­räume in der Rinde nahezu voll­stän­dig mit Thy­mo­zy­ten ange­füllt sind. Im Mark herrscht weni­ger Gedränge, da viele Thy­mo­zy­ten bereits in der Rinde ein­ge­gan­gen sind. Dafür fin­det sich hier nun ein neues Objekt: das Hassall-Körperchen, von dem es im Text lapi­dar heißt, es sei ver­mut­lich an der Ver­nich­tung der aus­sor­tier­ten Thy­mo­zy­ten beteiligt.

Die­selbe Zeich­nung wird auch in Peter Par­hams The Immune Sys­tem (2015) ver­wen­det, was kein Wun­der ist, da die­ses Buch auf dem Janeway’s aufbaut:

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P. Par­ham: The Immune Sys­tem. Gar­land­Sci­ence, 4. Auf­lage, 2015; Abb. 7.3, S. 179

Auch andere Ver­lage bedie­nen sich die­ser Vor­lage, so Wiley in dem Titel Immu­no­lo­gie für Dum­mies:

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B. Häcker: Immu­no­lo­gie für Dum­mies. Wiley-VCH, 1. Auf­lage, 2014; Abb. 3.2 (S. 58)

Nicht, dass ich mich über diese schlichte Nach­zeich­nung empö­ren möchte: Ich selbst habe es nicht anders gemacht. Aller­dings habe ich außer Janeway’s auch diese Vor­lage von der Web­site Embryology.ch her­an­ge­zo­gen, die um einen wei­te­ren Zell­typ ergänzt ist, näm­lich die gel­ben Stern­chen an der Außen­wand des Läpp­chens (Nr. 2): die thy­mic nurse cells, zu Deutsch: Ammenzellen.

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

Hier das Ganze noch ein­mal mit Thy­mo­zy­ten in den Hohl­räu­men zwi­schen den Epithelzellen:

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

In mei­ner Zeich­nung habe ich die Thy­mo­zy­ten im zen­tra­len Läpp­chen weg­ge­las­sen, damit sie nicht zu unru­hig wird, und dafür rechts nur die Thy­mo­zy­ten dargestellt:

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Die mys­te­riö­sen Ammen­zel­len wer­den ganz unter­schied­lich dar­ge­stellt, weil man noch Jahr­zehnte nach ihrer Ent­de­ckung wenig über sie weiß: In Thymus-Präparaten sind sie optisch nicht von den ande­ren Rinden-Epithelzellen zu unter­schei­den, und wenn man sie in Kul­tur hält, run­den sie sich ab. Auch wo sie im Thy­mus zu fin­den sind, scheint nicht end­gül­tig geklärt. In die­ser Zeich­nung hält sich ein Teil von ihnen am Außen­rand des Läpp­chens auf und eine andere Popu­la­tion im inne­ren Rindenbereich:

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M. Pez­zano et al. (2001): Ques­tio­nable Thy­mic Nurse Cell. MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY REVIEWS, DOI: 10.1128/MMBR.65.3.390–403.2001; Abb. 1

Kurio­ser­weise schei­nen sie Thy­mo­zy­ten zu ent­hal­ten. Tat­säch­lich zeich­net genau das Ammen­zel­len aus: Sie kön­nen andere Zel­len auf­neh­men und lebend wie­der aus­schei­den. Das hat auch T. V. Rao in sei­ner Zeich­nung dar­zu­stel­len ver­sucht, wobei die nurse cells hier wie­derum nur am äuße­ren Rand der Rinde ange­sie­delt sind:

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Quelle: Dr. T. V. Rao, MD; http://image.slidesharecdn.com/immunesystem-pptbestfile-120108004634-phpapp01/95/immune-system-structure-and-functions-44–728.jpg?cb=1325984729

Eine fran­zö­si­sche Quelle gibt der cel­lule nour­ri­cière (links) eine unre­gel­mä­ßi­gere Kon­tur; ihre Aus­läu­fer umfan­gen Thy­mo­zy­ten und ver­schlin­gen sie, wäh­rend die Rinden-Epithelzelle (rechts) die Thy­mo­zy­ten zwi­schen ihren „Strah­len“ nur äußer­lich bindet:

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Quelle: http://www.affaireweb.promety.net/

Ganz gleich, wie man sie nun dar­stellt: Die Exis­tenz von Thymus-Ammenzellen ist inzwi­schen ebenso gesi­chert wie die der Hassall-Körperchen, und wir dür­fen anneh­men, dass beide Struk­tu­ren im Thy­mus wich­tige Auf­ga­ben übernehmen. Dass ihre Auf­ga­ben noch nicht genau bekannt sind, sollte nicht dazu ver­lei­ten, sie in den Sche­ma­zeich­nun­gen zu unter­schla­gen, um die schöne, glatte Erzäh­lung vom „Bil­dungs­weg“ der Thy­mo­zy­ten im Thy­mus zu ret­ten. Viel­leicht trägt die Auf­klä­rung ihrer Funk­tion Ent­schei­den­des zum Ver­ständ­nis von Auto­im­mun­er­kran­kun­gen bei.

Wie thy­mic nurse cells unter dem Elek­tro­nen­mi­kro­skop aus­se­hen, wel­che Rolle sie ein­deu­tig nicht und wel­che sie mut­maß­lich wohl spie­len und wie sie über­haupt ent­deckt wur­den, beschreibe ich im nächs­ten Bei­trag. Dass der „Ammen­mär­chen“ hei­ßen wird, ist ja wohl klar! Klei­ner Tea­ser: Das neu­er­dings in der Popu­lär­li­te­ra­tur zum „Kuschel­hor­mon“ avan­cierte Neu­ro­pep­tid Oxy­to­cin spielt darin eine große Rolle. Es hat mit den For­schern Ver­ste­cken gespielt.

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Oxy­to­cin (Gra­fik gemeinfrei)

 

 

Keimblätter und zelluläre Schicksalswege

Ich komme noch ein­mal auf die Mel­dung zurück, der zufolge unsere Gewebs­ma­kro­pha­gen über­wie­gend nicht von Stamm­zel­len im Kno­chen­mark abstam­men, son­dern von Vor­läu­fern aus dem embryo­na­len Dot­ter­sack. Die meis­ten Nicht­bio­lo­gen wer­den das schul­ter­zu­ckend zur Kennt­nis neh­men. Für Bio­lo­gen ist es eine Sen­sa­tion, da man bis­her davon aus­ging, dass all unser Zel­len, Gewebe und Organe auf eines der drei Keim­blät­ter — Ectod­erm, Meso­derm und Endo­derm — zurück­ge­hen, die wäh­rend der sehr frü­hen Embryo­nal­ent­wick­lung ange­legt werden.

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Pflan­zen­keim mit Keim­blät­tern und ers­tem ech­tem Blätterpaar

Die Bezeich­nung „Keim­blät­ter“ erleich­tert das Ver­ständ­nis die­ser Vor­gänge lei­der über­haupt nicht, denn man denkt bei dem Wort an die ers­ten Blätt­chen kei­men­der Pflan­zen. Aus die­sen sim­pel gebau­ten Blätt­chen ent­steht aber spä­ter gar nichts; sie schüt­zen und ver­sor­gen die junge Pflanze, bis sie die ers­ten ech­ten Blät­ter aus­ge­bil­det hat, und ver­küm­mern dann.

Das ist bei den dreik­eim­blätt­ri­gen Tie­ren (allen bila­te­ral­sym­me­tri­schen Tie­ren, also sol­chen mit einer lin­ken und einer rech­ten Kör­per­seite) ganz anders — und damit auch bei den Men­schen. Wäh­rend der soge­nann­ten Gastru­la­tion fal­tet sich der bis dahin zwei­schich­tige Keim zu einem kom­ple­xe­ren drei­schich­ti­gen Gebilde zusammen.

Aus der äuße­ren, obe­ren Schicht, dem Ektod­erm, wer­den spä­ter unter ande­rem die Haut und das Ner­ven­sys­tem. Aus der inne­ren, nach kon­ven­tio­nel­ler Dar­stel­lung unters­ten, zum Dot­ter­sack ori­en­tier­ten Schicht, dem Endoderm, gehen unter ande­rem der Ver­dau­ungs­trakt, die Leber und die Lunge her­vor. Und die zuletzt durch Ein­wan­de­rung von Zel­len zwi­schen die bei­den ande­ren Zell­la­gen ent­stan­dene mitt­lere Schicht, das Meso­derm, bringt spä­ter die Kno­chen, Mus­keln und Nie­ren, das Herz und das Blut her­vor — also auch die Stamm­zel­len im Kno­chen­mark, aus denen unsere Immun­zel­len ent­ste­hen.    Wei­ter­le­sen

Das ambivalente Verhältnis des Embryos zum Immunsystem

Dass der Dot­ter in einem Voge­lei der Ernäh­rung des wer­den­den Kükens dient, ist all­ge­mein bekannt. Dass auch junge mensch­li­che Embryo­nen von einem Dot­ter­sack zeh­ren, bevor die Pla­zenta ihre Ver­sor­gung über­nimmt, ist vie­len Men­schen dage­gen nicht bewusst. Hier ein jun­ger Embryo eines Säu­ge­tiers — ob Mensch, Katz oder Maus, ist in die­sem Sta­dium noch kaum zu erken­nen. Links der Dottersack:

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Aus die­sem Dot­ter­sack wan­dern Zel­len in den jun­gen Embryo ein, die spä­ter zu Gewebs­ma­kro­pha­gen wer­den — siehe vor­letz­ter Bei­trag. Der schwarze Fleck ist die embryo­nale Leber, die bereits Immun­zel­len pro­du­ziert, bevor das Kno­chen­mark diese Auf­gabe über­nimmt. Über die Nabel­schnur — hier nur ange­deu­tet — gelan­gen Nähr­stoffe aus der Pla­zenta in den Embryo hin­ein und Abfall­stoffe aus ihm heraus.

Der Embryo muss das müt­ter­li­che Immun­sys­tem einer­seits fürch­ten, denn er ent­hält zur Hälfte väter­li­ches Erb­gut und stellt daher einen Fremd­kör­per dar, der Gefahr läuft, vom Orga­nis­mus abge­sto­ßen zu wer­den. Doch mit ver­schie­de­nen lös­li­chen Sub­stan­zen und Ober­flä­chen­mar­kern auf sei­ner Kon­takt­flä­che zum müt­ter­li­chen Pla­zen­ta­ge­webe (Tro­phob­last) spannt der Embryo einen Schutz­schirm auf:

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Ande­rer­seits ist der Embryo gerade zu Beginn der Schwan­ger­schaft auf die zahl­rei­chen Immun­zel­len ange­wie­sen, die sich in der Gebär­mut­ter­schleim­haut auf­hal­ten. Es sind näm­lich mas­sive Baumaßnahmen nötig:

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Der Embryo spannt die örtli­chen Immun­zel­len — vor allem natür­li­che Kil­ler­zel­len — ein, um das Ader­sys­tem der Gebär­mut­ter so um– und aus­zu­bauen, dass das müt­ter­li­che Blut genug Nähr­stoffe für den Nach­wuchs her­an­schaf­fen kann. Als Bau­an­wei­sun­gen die­nen ihm zum Teil die­sel­ben Signal­stoffe wie bei der Beschwich­ti­gung der Immun­zel­len, ins­be­son­dere das Pro­tein HLA-G.

Junge rote Blutkörperchen regulieren Immunreaktionen

Im letz­ten Bei­trag habe ich eine Stu­die vor­ge­stellt, der zufolge unreife rote Blut­kör­per­chen unser Immun­sys­tem in den Wochen nach der Geburt so stark zäu­men, dass die Erst­be­sied­lung des Darms mit gut­ar­ti­gen Bak­te­rien nicht zu einer gefähr­li­chen groß­flä­chi­gen Ent­zün­dung führt. Hier nun die pas­sen­den Skiz­zen — zunächst ein erwach­se­ner, kern­lo­ser Ery­thro­zyt, der bekannt­lich die Auf­gabe hat, Sau­er­stoff aus den Lun­gen in unser Gewebe zu trans­por­tie­ren, und ein jun­ger, unrei­fer Ery­thro­zyt, der wegen sei­nes Zell­kerns noch nicht die typi­sche Schei­ben­form der roten Blut­kör­per­chen ange­nom­men hat. Seine Auf­gabe ist es, Immun­re­ak­tio­nen aufzuhalten:

P1260500_Reifer_unreifer_Erythrozyt_650Dass die kern­hal­ti­gen rote Blut­kör­per­chen von Nicht-Säugetieren wie Fischen und Vögeln auch Auf­ga­ben im Immun­sys­tem über­neh­men, ist schon lange bekannt. Inso­fern sollte es uns nicht über­ra­schen, dass dies auch bei Men­schen der Fall ist — wenn auch nur in einem schma­len Zeit­fens­ter: Vor­läu­fer spä­te­rer roter Blutkörperchen, die den Mar­ker CD71 auf der Ober­flä­che tra­gen, hem­men durch Enzyme und womög­lich wei­tere lös­li­che Sub­stan­zen die Akti­vi­tät der T-Zellen, B-Zellen, den­dri­ti­schen Zel­len und Makro­pha­gen von Neu­ge­bo­re­nen. Even­tu­ell för­dern sie zudem durch Frei­set­zung von Zyto­ki­nen die Bil­dung von regu­la­to­ri­schen T-Zellen (Tregs) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2).

Sho­krol­lah Elahi ver­mu­tet, dass die mas­si­ven Ent­zün­dun­gen, unter denen viele Früh­ge­bo­rene lei­den, auf einen Man­gel an CD71+-Zellen zurück­zu­füh­ren sind. Diese Schutz­po­li­zis­ten ent­ste­hen näm­lich vor allem in den letz­ten Schwan­ger­schafts­wo­chen vor dem nor­ma­len Geburts­ter­min. Bei einer Früh­ge­burt ist ihre Zahl noch viel zu gering, um das Immun­sys­tem wäh­rend der Erst­be­sied­lung des Darms mit unse­ren Darm­bak­te­rien vom Amok­lauf abzuhalten.

Wie aber wer­den unreife Ery­thro­zy­ten „erwach­sen“? Sie ver­sam­meln sich im roten Kno­chen­mark um Makro­pha­gen, schei­den ihre Zell­kerne ab und neh­men ihre Arbeit als Sau­er­stoff­trans­por­teure auf. Die Kerne, die dabei nur stö­ren wür­den, wer­den von den Makro­pha­gen vertilgt:

P1260501_Unreife_Erythrozyten_und_Makrophage_650

Wie so oft über­neh­men die Makro­pha­gen also die Müll­ent­sor­gung — beson­ders wich­tig, wenn es um die Besei­ti­gung von Ker­nen geht, da diese jede Menge Nukle­in­säu­ren (DNA) ent­hal­ten, die andern­falls starke Immun­re­ak­tio­nen aus­lö­sen wür­den. Extra­zel­lu­läre Nukle­in­säu­ren deu­ten näm­lich nor­ma­ler­weise auf Infek­tio­nen oder ein mas­si­ves Zells­ter­ben hin.

Lit.: S. Elahi (2014): New insight into an old con­cept: role of imma­ture ery­th­roid cells in immune patho­ge­ne­sis of neo­na­tal infection

 

Das Immunsystem in der Embryonalentwicklung: zwei Überraschungen

Nach lan­ger Pause zwei schnör­kel– und skiz­zen­lose Anmer­kun­gen zur Ent­wick­lung des Immun­sys­tems wäh­rend der Embryo­ge­nese, die ich in Teil 4 des Buches behandle:

1. Ali­ens aus dem Dottersack

Bis vor weni­gen Jah­ren dachte man, all unsere Immun­zel­len seien Nach­fah­ren der Stamm­zel­len im Kno­chen­mark — und somit „Blät­ter“ am häma­to­poe­ti­schen Stamm­baum, den ich hier vor einer Weile in zwei Arti­keln vor­ge­stellt habe. Dann ent­deckte man, dass das auf die Mikroglia­zel­len (makro­pha­ge­n­ähn­li­che Zel­len in unse­rem Gehirn) nicht zutrifft: Diese gehen viel­mehr auf Vor­läu­fer­zel­len zurück, die wäh­rend der frü­hen Embryo­nal­ent­wick­lung noch vor der Schlie­ßung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Dot­ter­sack (!) ins spä­tere Gehirn ein­wan­dern. Diese Ur-Mikrogliazellen sind also extra­em­bryo­nale Ali­ens; sie gehö­ren zu kei­nem der drei Keim­blät­ter, aus denen ansons­ten all unsere Gewebe und Organe ent­ste­hen: Endo­derm, Meso­derm und Exo­derm. Dass wir bis an unser Lebens­ende auf Zel­len ange­wie­sen sind, die nicht aus einem Keim­blatt her­vor­ge­gan­gen sind, hätte man vor weni­gen Jah­ren noch für völ­lig unmög­lich erklärt.

Inzwi­schen hat sich her­aus­ge­stellt, dass das auch auf viele andere Gewebs­ma­kro­pha­gen zutrifft — zum Bei­spiel die Makro­pha­gen, die im Herz­mus­kel­ge­webe Patrouille lau­fen und die Homöostase auf­recht erhal­ten. Diese Zel­len, die teils direkt auf Vor­läu­fer im Dot­ter­sack, teils auf Dottersackzellen-Nachfahren aus der feta­len Leber zurück­ge­hen, sind offen­bar eben­falls imstande, sich ein Leben lang durch Tei­lung selbst zu erhal­ten. Erst bei einer Ent­zün­dung wan­dern zusätz­lich aus Knochenmark-Stammzellen ent­stan­dene Mono­zy­ten in das Gewebe ein, die dort zu Makro­pha­gen heranreifen.

Diese „Notfall-Makrophagen“ sie­deln sich aber in vie­len Gewe­ben nicht dau­er­haft an, son­dern wer­den nach erfolg­rei­cher Bekämp­fung der Ent­zün­dung von den örtli­chen Gewebs­ma­kro­pha­gen abge­tö­tet und besei­tigt. In ein­jäh­ri­gen Mäu­sen etwa stam­men die meis­ten Makro­pha­gen in der Leber, im Gehirn und in der Haut (also Kupffer-, Mikroglia– und Langerhans-Zellen) größ­ten­teils noch von den Dot­ter­sack– und Leber-Vorfahren ab, wäh­rend sich das Ver­hält­nis in den Lun­gen mit zuneh­men­dem Alter zuguns­ten der Monozyten-Makrophagen verschiebt.

Lit.: A. Dey, J. Allen, P. A. Hankey-Giblin (2015): Onto­geny and pola­riza­tion of macro­pha­ges in inflam­ma­tion: blood mono­cy­tes ver­sus tis­sue macro­pha­gesE. Gomez Per­di­guero et al. (2015): Tissue-resident macro­pha­ges ori­gi­nate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors

2. Neo­na­ta­les Immun­sys­tem voll ent­wi­ckelt und aktiv unterdrückt

Lange glaubte man, Neu­ge­bo­rene seien so anfäl­lig für Infek­tio­nen, weil ihr Immun­sys­tem noch sehr unreif sei. Wie sich Ende 2013 her­aus­stellte, ist es tat­säch­lich bereits voll ent­wi­ckelt: Das Kno­chen­mark, aus dem die Zel­len der ange­bo­re­nen Abwehr und die B-Zellen her­vor­ge­hen, ist schon lange vor der Geburt aktiv, und auch der Thy­mus, in dem die posi­tive und nega­tive Selek­tion der T-Zellen statt­fin­det, hat seine Arbeit schon aufgenommen.

Das Immun­sys­tem wird aber in den ers­ten Lebens­wo­chen aktiv unter­drückt, um eine Besied­lung des Darms mit lebens­not­wen­di­gen Bak­te­rien und ande­ren Mikro­or­ga­nis­men zu ermög­li­chen. Dafür sind spe­zi­elle rote Blut­kör­per­chen oder Ery­thro­zy­ten zustän­dig, die den Ober­flä­chen­mar­ker CD71 tra­gen und vor allem in weni­gen Wochen vor und nach der Geburt her­ge­stellt wer­den. Sie pro­du­zie­ren das Enzym Arginase-2, das zu einem Man­gel an der Ami­no­säure Argi­nin führt. Die­ser Man­gel wie­derum hemmt die Her­stel­lung von Zyto­ki­nen in den Zel­len der ange­bo­re­nen Abwehr.

Zwar kön­nen sich Neu­ge­bo­rene wegen die­ses Man­gels an Abwehr­stof­fen leicht mit Erre­gern wie Esche­ri­chia coli oder Lis­te­ria mono­cy­to­ge­nes anste­cken. Aber dafür rea­gie­ren sie auf die Besied­lung mit unse­rem Mikrobiom-Starterkit nicht mit einer hef­ti­gen Immun­re­ak­tion, die noch weit­aus gefähr­li­cher wäre.

Lit.: S. Elahi et al. (2013): Immu­no­sup­p­res­sive CD71+ ery­th­roid cells com­pro­mise neo­na­tal host defence against infection

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 1

Nach lan­ger Pause wegen Über­stun­den und Krank­heit stürze ich mich wie­der in die Arbeit am Buch. Ich bin immer noch mit der Beschrei­bung der wich­tigs­ten Mecha­nis­men beschäf­tigt, über die Infek­tio­nen mut­maß­lich Auto­im­mun­er­kran­kun­gen aus­lö­sen: mole­ku­lare Mimi­kry, Bystan­der Activa­tion, Epi­tope Sprea­ding und poly­klo­nale Akti­vie­rung, z. B. durch Superantigene.

Neben­bei wühle ich mich durch die Wissenschafts-Newsletter der letz­ten Monate. Evtl. fürs Buch rele­vante Mel­dun­gen ver­linke ich hier. Den Anfang macht The Sci­en­tist, vor allem mit Mel­dun­gen zum Mikrobiom.

Micro­bes Fight Chro­nic Infec­tion: Eine am 23.10.2014 in Nature ver­öf­fent­lichte Stu­die zeigt, dass Clos­tri­dium scin­dens und in gerin­ge­rem Umfang 10 wei­tere Bakterien-Taxa aus dem Darm-Mikrobiom Antibiotika-behandelte (und daher dys­bio­ti­sche) Mäuse vor Infek­tio­nen mit Clos­tri­dium dif­fi­cile schüt­zen kön­nen. Evtl. lässt sich dar­aus eine The­ra­pie für dys­bio­ti­sche Men­schen ent­wi­ckeln, die weni­ger ris­kant ist als die Stuhl­trans­plan­ta­tio­nen, die der­zeit in, äh, aller Munde sind.

Gut Micro­bes Trig­ger Malaria-Fighting Anti­bo­dies: Eine am 04.12.2014 in Cell ver­öf­fent­lichte Stu­die zeigt, dass E. coli im Darm von Mäu­sen die Bil­dung von Anti­kör­pern gegen den Koh­len­was­ser­stoff Galα1-3Galb1-4GlcNAc-R (kurz: α-gal) aus­löst, der sowohl an der Ober­flä­che der Bak­te­rien als auch auf Malaria-Erregern (bei Mäu­sen Plas­mo­dium berg­hei, bei Men­schen Plas­mo­dium fal­ci­parum) zu fin­den ist. Diese Anti­kör­per sind auch im Blut gesun­der Men­schen in gro­ßen Men­gen anzu­tref­fen. Dank einer Dreifach-Mutation in den gemein­sa­men Vor­fah­ren der Men­schen und der Men­schen­af­fen stel­len unsere Zel­len kein α-gal mehr her, sodass die Anti­kör­per nicht den eige­nen Kör­per angrei­fen. Mit P. berg­hei infi­zierte Mäuse mit den durch das Bak­te­rium indu­zier­ten Anti­kör­pern im Blut erkrank­ten nur halb so häu­fig an Mala­ria wie Mäuse ohne die Anti­kör­per.    Wei­ter­le­sen

Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum aus­führ­li­chen Blog­gen komme, stelle ich hier ein­fach die neu­es­ten Abbil­dun­gen fürs Buch vor: unkom­men­tiert — und damit wohl auch unver­ständ­lich. Aber das eine oder andere Ele­ment spricht viel­leicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt wei­ter im Text — oder viel­mehr im Bild: Die nächste Zeich­nung dreht sich um die cir­ca­diane Rhyth­mik des Immun­sys­tems, also die Schwan­kun­gen von Zell– und Stoff­kon­zen­tra­tio­nen sowie –funk­tio­nen im Tagesverlauf.