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Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letzten Beitrag habe ich die späteren Phasen der Thymozytenreifung, die teils an der Grenze zwischen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablaufen, weitgehend ausgespart. Dabei gibt es auch im Mark rätselhafte Strukturen, deren Funktion noch nicht geklärt ist: die sogenannten Hassall-Körperchen (Hassall’s corpuscles), die aus zahlreichen konzentrisch aneinandergelagerten Zellen oder Zellüberresten bestehen und in Mikroskopaufnahmen oft an Rosenblüten erinnern, weil sie den roten Farbstoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Körperchen wurden erstmals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Hassall beschrieben. Sie bestehen, wie man heute weiß, aus alten medullären Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryonen nachweisbar. Ihre Zahl steigt bis zur Pubertät an und sinkt anschließend mit dem altersbedingten Abbau des funktionsfähigen Thymusgewebes wieder. Mäuse und Ratten haben relativ wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erforschung dieser Gebilde erschwert.

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Wie die Bezeichnung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeutet, haben mTECs viel mit den Epithelzellen in unserer Oberhaut, den Keratinozyten, gemeinsam: Beide können Keratin produzieren. Beide bilden Schichten aus, indem sie sich über sogenannte Desmosomen – scheibenförmige Kontaktflächen – mit benachbarten Zellen zusammenschweißen. Die Keratinozyten in unserer Oberhaut bilden flache Schichten, verhornen mit zunehmendem Alter und werden von jüngeren Zellen nach oben weggeschoben, bis sie abschilfern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dagegen in konzentrischen Schichten ab. Die Augen in der Zeichnung sollen andeuten, dass die Zellen in den äußeren Schichten noch Kerne haben und auch sonst intakt und lebendig sind. In den älteren, weiter innen abgelagerten Zellresten ist dagegen keine Struktur mehr zu erkennen.

Früher hielt man die Hassall-Körperchen für Müllhalden oder Friedhöfe für alte mTECs oder aussortierte Thymozyten. Schließlich gehen im Rahmen der sogenannten negativen Selektion sehr viele der scheinbar ziellos im Mark herumirrenden Thymozyten zugrunde, wenn ihre Rezeptoren zu stark auf irgendein Autoantigen ansprechen, das ihnen die medullären Thymus-Epithelzellen, die Makrophagen oder die dendritischen Zellen präsentieren:

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Unter den dendritischen Zellen sind sowohl solche, die im Thymus entstanden sind und ihn nie verlassen haben, als auch eine Teilpopulation, die über die Blutgefäße aus anderen Teilen des Körpers in den Thymus eingewandert ist und von dort Autoantigene zur Präsentation mitgebracht hat. Medulläre Thymus-Epithelzellen dagegen stellen mithilfe ihres besonderen Transkriptionsfaktors Aire für kurze Zeit alle möglichen Autoantigene her, die sonst nur in bestimmten Organen oder Gewebetypen produziert werden. Hier noch einmal eine ältere Zeichnung, die zwei Thymozyten zeigt, die eines dieser aus dem Hut gezauberten Autoantigene erkennen – und sich damit disqualifiziert haben:

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Aber wieso sollten die Hassall-Körperchen etwas mit der Entsorgung der autoreaktiven und damit disqualifizierten Thymozyten zu tun haben? Die Beseitigung schädlicher Zellen und Zellreste übernehmen normalerweise Fresszellen wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Beseitigung autoreaktiver T-Zellen beteiligt sind, dürften sie ihren Beitrag zur Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz im Immunsystem leisten. Wie oben in der zweiten Zeichnung zu sehen, wandern nicht nur die einfach positiven, nunmehr reifen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thymusmark in die Blutgefäße aus, sondern noch ein dritter Zelltyp: die natürlichen regulatorischen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus autoreaktiven CD4+-T-Zellen hervor, die der negativen Selektion irgendwie entgehen – offenbar mit Hilfe bestimmter dendritischer Zellen, die wiederum von den Hassall-Körperchen unterstützt werden. Aber wie läuft diese Konversion potenziell gefährlicher, weil autoreaktiver CD4+-T-Zellen zu Friedensstiftern ab?

Die äußeren, lebendigen Epithelzellen in den Hassall-Körperchen produzieren kein Aire mehr und damit auch kaum noch präsentationsfähige Autoantigene. Stattdessen stellen sie den Botenstoff TSLP (thymic stromal lymphopoietin) her. Dieser hindert unreife dendritische Zellen in der Umgebung einerseits an der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin 12 oder TNF-α, die für die meisten anderen dendritischen Zellen typisch sind, und regt dafür die Produktion anderer Zytokine wie TARC oder MDC an. Zum anderen steigert er die Herstellung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kontakt mit T-Zellen nötig sind) und startet in den dendritischen Zellen die Produktion der Kostimulatoren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kontakt tretenden T-Zellen Überlebenssignale senden.

Diese besondere Population dendritischer Zellen regt einfach positive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Überleben, sondern auch zur Vermehrung und zur Expression des Treg-typischen Markers CD25 an. Die so entstandenen CD4+-CD25+-Thymozyten sind ausschließlich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inneren des Thymus anzutreffen und produzieren den Transkriptionsfaktor FoxP3, womit sie sich als regulatorische T-Zellen zu erkennen geben. Sie wandern dann in die Blutbahn aus und üben später im Körper einen besänftigenden Einfluss auf alle anderen T-Zellen in ihrer Nachbarschaft aus, sobald sie durch eine beginnende Autoimmunreaktion auf das Autoantigen aktiviert werden, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekrutieren sich aus autoreaktiven Thymozyten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigentlich zu normalen CD4+-T-Zellen (also Helferzellen) werden oder aber der negativen Selektion anheimfallen und im Thymus sterben müssten. Im folgenden Diagramm sind sie zwischen den beiden gestrichelten Linien angesiedelt:

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Lange hat man sich gefragt, wie identische Autoantigen-Bindungsstärken zu so unterschiedlichen Schicksalen führen können. Wie so oft in der Biologie dürfte die Lösung in der komplexen räumlichen Struktur des Organs liegen: Künftige nTregs mögen zwar ebenso stark reagierende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thymozyten, die zu normalen T-Helferzellen werden oder aber abgetötet werden – aber sie bewohnen eine andere ökologische Nische im Thymus: Sie haben andere Nachbarn, die ihre weitere Entwicklung mit ihren Zytokinen beeinflussen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, können sie zu regulatorischen T-Zellen heranreifen.

Vermutlich sorgt eine fein austarierte Rückkopplung dafür, dass die nTregs – normalerweise etwa 10 Prozent aller CD4+-T-Zellen im Körper – nicht auf Kosten der T-Helferzellen überhand nehmen oder umgekehrt: Tregs produzieren den Botenstoff TGF-β, der im Immunsystem viele Aufgaben erfüllt, zum Beispiel Entzündungsreaktionen unterdrückt. Im Thymus scheint er die Weiterentwicklung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hemmen. Solange der Thymus genug nTregs hervorbringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine weiteren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ entstehen. Gibt es dagegen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thymusmark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bilden, und so weiter.

Die mutmaßliche Funktion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übrigens weitere Aufgaben, etwa in der negativen Selektion, nicht aus. So könnten die Proteine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre scheibenförmigen Zellkontaktstellen (Desmosomen) herstellen, von benachbarten antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, zu Autoantigenen weiterverarbeitet und den im Mark umherwandernden Thymozyten präsentiert werden, um T-Zellen auszusortieren, die auf diese typischen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammenmärchen endet also auch dieser Beitrag offen: Die Fachwelt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirklich gut sind. Dass sie reine Abfallprodukte sind, wage ich angesichts ihres Aufbaus, ihrer Lage im Thymus und ihrer regen Kommunikation mit den Zellen in ihrer Nachbarschaft aber auszuschließen.

Ikonografie des Thymus: Wie einfach ist zu einfach?

Vorab: Im Unterschied zu den meisten anderen Artikeln enthält dieser Beitrag Abbildungen, die ich nicht selbst erstellt habe, als Bildzitate. Sie stehen nicht unter der sonst hier üblichen CC-Lizenz (siehe „Über dieses Blog“).

Der Thymus ist seit der Antike bekannt, wenn auch seine Funktion lange unklar blieb. Seine Histologie ist bereits in Gray’s Anatomy korrekt dargestellt: Zwischenwände aus Bindegewebe (Trabekel oder Septen) unterteilen jeden Lappen in mehrere Läppchen, die größtenteils mit dunkler Rinde (Cortex) gefüllt sind, während das hellere Mark (Medulla) die Mitte einnimmt. In den Trabekeln verlaufen Blutgefäße.

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aus: Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body

In der folgenden Abbildung von der Website des OpenStax College ist eine Schemazeichnung mit fünf Zelltypen enthalten:

  • Thymozyten – die aus dem Knochenmark stammenden, über die Blutgefäße in den Thymus eingewanderten Vorläufer der T-Zellen,
  • Rinden-Epithelzellen,
  • Mark-Epithelzellen,
  • dendritische Zellen und
  • Makrophagen.

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By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Alles schön übersichtlich, alles passt zur Erzählung: Die Rinden-Epithelzellen sind für die positive Selektion zuständig, vermitteln also nur solchen Thymozyten ein Überlebenssignal, die nach der Neuanordnung ihrer T-Zell-Rezeptor-Gene schwach an die ihnen präsentierten MHC-Autoantigen-Komplexe binden. Dann wandern die überlebenden Thymozyten weiter in das Mark, wo die Mark-Epithelzellen und die klassischen antigenpräsentierenden Zellen die negative Selektion vornehmen: Sie sondern alle Thymozyten aus, die zu stark an die präsentierten Autoantigene binden und daher später Autoimmunreaktionen auslösen könnten. So wird die sogenannte zentrale Toleranz des Immunsystems hergestellt. Anschließend wandern die verbliebenen T-Zellen über die Blutgefäße in den Körper aus, wo sie ständig nach Antigenen suchen, die zu ihren Rezeptoren passen, und bei einer entsprechenden Begegnung eine Immunreaktion auslösen.

Ähnliche Abbildungen finden sich in fast jedem Lehrbuch der Immunologie, angefangen vermutlich mit der ersten Auflage des Janeway’s. Hier die Version aus der siebten Auflage:

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K. M. Murphy, P. Travers, M. Walport: Janeway’s Immunobiology. Taylor & Francis, 7. Auflage, 2008; Abb. 7-15 (S. 274)

Die Epithelzellen mit ihren langen Ausläufern bilden ein lockeres Netz, dessen Hohlräume in der Rinde nahezu vollständig mit Thymozyten angefüllt sind. Im Mark herrscht weniger Gedränge, da viele Thymozyten bereits in der Rinde eingegangen sind. Dafür findet sich hier nun ein neues Objekt: das Hassall-Körperchen, von dem es im Text lapidar heißt, es sei vermutlich an der Vernichtung der aussortierten Thymozyten beteiligt.

Dieselbe Zeichnung wird auch in Peter Parhams The Immune System (2015) verwendet, was kein Wunder ist, da dieses Buch auf dem Janeway’s aufbaut:

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P. Parham: The Immune System. GarlandScience, 4. Auflage, 2015; Abb. 7.3, S. 179

Auch andere Verlage bedienen sich dieser Vorlage, so Wiley in dem Titel Immunologie für Dummies:

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B. Häcker: Immunologie für Dummies. Wiley-VCH, 1. Auflage, 2014; Abb. 3.2 (S. 58)

Nicht, dass ich mich über diese schlichte Nachzeichnung empören möchte: Ich selbst habe es nicht anders gemacht. Allerdings habe ich außer Janeway’s auch diese Vorlage von der Website Embryology.ch herangezogen, die um einen weiteren Zelltyp ergänzt ist, nämlich die gelben Sternchen an der Außenwand des Läppchens (Nr. 2): die thymic nurse cells, zu Deutsch: Ammenzellen.

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

Hier das Ganze noch einmal mit Thymozyten in den Hohlräumen zwischen den Epithelzellen:

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

In meiner Zeichnung habe ich die Thymozyten im zentralen Läppchen weggelassen, damit sie nicht zu unruhig wird, und dafür rechts nur die Thymozyten dargestellt:

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Die mysteriösen Ammenzellen werden ganz unterschiedlich dargestellt, weil man noch Jahrzehnte nach ihrer Entdeckung wenig über sie weiß: In Thymus-Präparaten sind sie optisch nicht von den anderen Rinden-Epithelzellen zu unterscheiden, und wenn man sie in Kultur hält, runden sie sich ab. Auch wo sie im Thymus zu finden sind, scheint nicht endgültig geklärt. In dieser Zeichnung hält sich ein Teil von ihnen am Außenrand des Läppchens auf und eine andere Population im inneren Rindenbereich:

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M. Pezzano et al. (2001): Questionable Thymic Nurse Cell. MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY REVIEWS, DOI: 10.1128/MMBR.65.3.390–403.2001; Abb. 1

Kurioserweise scheinen sie Thymozyten zu enthalten. Tatsächlich zeichnet genau das Ammenzellen aus: Sie können andere Zellen aufnehmen und lebend wieder ausscheiden. Das hat auch T. V. Rao in seiner Zeichnung darzustellen versucht, wobei die nurse cells hier wiederum nur am äußeren Rand der Rinde angesiedelt sind:

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Quelle: Dr. T. V. Rao, MD; http://image.slidesharecdn.com/immunesystem-pptbestfile-120108004634-phpapp01/95/immune-system-structure-and-functions-44-728.jpg?cb=1325984729

Eine französische Quelle gibt der cellule nourricière (links) eine unregelmäßigere Kontur; ihre Ausläufer umfangen Thymozyten und verschlingen sie, während die Rinden-Epithelzelle (rechts) die Thymozyten zwischen ihren „Strahlen“ nur äußerlich bindet:

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Quelle: http://www.affaireweb.promety.net/

Ganz gleich, wie man sie nun darstellt: Die Existenz von Thymus-Ammenzellen ist inzwischen ebenso gesichert wie die der Hassall-Körperchen, und wir dürfen annehmen, dass beide Strukturen im Thymus wichtige Aufgaben übernehmen. Dass ihre Aufgaben noch nicht genau bekannt sind, sollte nicht dazu verleiten, sie in den Schemazeichnungen zu unterschlagen, um die schöne, glatte Erzählung vom „Bildungsweg“ der Thymozyten im Thymus zu retten. Vielleicht trägt die Aufklärung ihrer Funktion Entscheidendes zum Verständnis von Autoimmunerkrankungen bei.

Wie thymic nurse cells unter dem Elektronenmikroskop aussehen, welche Rolle sie eindeutig nicht und welche sie mutmaßlich wohl spielen und wie sie überhaupt entdeckt wurden, beschreibe ich im nächsten Beitrag. Dass der „Ammenmärchen“ heißen wird, ist ja wohl klar! Kleiner Teaser: Das neuerdings in der Populärliteratur zum „Kuschelhormon“ avancierte Neuropeptid Oxytocin spielt darin eine große Rolle. Es hat mit den Forschern Verstecken gespielt.

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Oxytocin (Grafik gemeinfrei)

 

 

Keimblätter und zelluläre Schicksalswege

Ich komme noch einmal auf die Meldung zurück, der zufolge unsere Gewebsmakrophagen überwiegend nicht von Stammzellen im Knochenmark abstammen, sondern von Vorläufern aus dem embryonalen Dottersack. Die meisten Nichtbiologen werden das schulterzuckend zur Kenntnis nehmen. Für Biologen ist es eine Sensation, da man bisher davon ausging, dass all unser Zellen, Gewebe und Organe auf eines der drei Keimblätter – Ectoderm, Mesoderm und Endoderm – zurückgehen, die während der sehr frühen Embryonalentwicklung angelegt werden.

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Pflanzenkeim mit Keimblättern und erstem echtem Blätterpaar

Die Bezeichnung „Keimblätter“ erleichtert das Verständnis dieser Vorgänge leider überhaupt nicht, denn man denkt bei dem Wort an die ersten Blättchen keimender Pflanzen. Aus diesen simpel gebauten Blättchen entsteht aber später gar nichts; sie schützen und versorgen die junge Pflanze, bis sie die ersten echten Blätter ausgebildet hat, und verkümmern dann.

Das ist bei den dreikeimblättrigen Tieren (allen bilateralsymmetrischen Tieren, also solchen mit einer linken und einer rechten Körperseite) ganz anders – und damit auch bei den Menschen. Während der sogenannten Gastrulation faltet sich der bis dahin zweischichtige Keim zu einem komplexeren dreischichtigen Gebilde zusammen.

Aus der äußeren, oberen Schicht, dem Ektoderm, werden später unter anderem die Haut und das Nervensystem. Aus der inneren, nach konventioneller Darstellung untersten, zum Dottersack orientierten Schicht, dem Endoderm, gehen unter anderem der Verdauungstrakt, die Leber und die Lunge hervor. Und die zuletzt durch Einwanderung von Zellen zwischen die beiden anderen Zelllagen entstandene mittlere Schicht, das Mesoderm, bringt später die Knochen, Muskeln und Nieren, das Herz und das Blut hervor – also auch die Stammzellen im Knochenmark, aus denen unsere Immunzellen entstehen.    Weiterlesen

Das ambivalente Verhältnis des Embryos zum Immunsystem

Dass der Dotter in einem Vogelei der Ernährung des werdenden Kükens dient, ist allgemein bekannt. Dass auch junge menschliche Embryonen von einem Dottersack zehren, bevor die Plazenta ihre Versorgung übernimmt, ist vielen Menschen dagegen nicht bewusst. Hier ein junger Embryo eines Säugetiers – ob Mensch, Katz oder Maus, ist in diesem Stadium noch kaum zu erkennen. Links der Dottersack:

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Aus diesem Dottersack wandern Zellen in den jungen Embryo ein, die später zu Gewebsmakrophagen werden – siehe vorletzter Beitrag. Der schwarze Fleck ist die embryonale Leber, die bereits Immunzellen produziert, bevor das Knochenmark diese Aufgabe übernimmt. Über die Nabelschnur – hier nur angedeutet – gelangen Nährstoffe aus der Plazenta in den Embryo hinein und Abfallstoffe aus ihm heraus.

Der Embryo muss das mütterliche Immunsystem einerseits fürchten, denn er enthält zur Hälfte väterliches Erbgut und stellt daher einen Fremdkörper dar, der Gefahr läuft, vom Organismus abgestoßen zu werden. Doch mit verschiedenen löslichen Substanzen und Oberflächenmarkern auf seiner Kontaktfläche zum mütterlichen Plazentagewebe (Trophoblast) spannt der Embryo einen Schutzschirm auf:

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Andererseits ist der Embryo gerade zu Beginn der Schwangerschaft auf die zahlreichen Immunzellen angewiesen, die sich in der Gebärmutterschleimhaut aufhalten. Es sind nämlich massive Baumaßnahmen nötig:

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Der Embryo spannt die örtlichen Immunzellen – vor allem natürliche Killerzellen – ein, um das Adersystem der Gebärmutter so um- und auszubauen, dass das mütterliche Blut genug Nährstoffe für den Nachwuchs heranschaffen kann. Als Bauanweisungen dienen ihm zum Teil dieselben Signalstoffe wie bei der Beschwichtigung der Immunzellen, insbesondere das Protein HLA-G.

Junge rote Blutkörperchen regulieren Immunreaktionen

Im letzten Beitrag habe ich eine Studie vorgestellt, der zufolge unreife rote Blutkörperchen unser Immunsystem in den Wochen nach der Geburt so stark zäumen, dass die Erstbesiedlung des Darms mit gutartigen Bakterien nicht zu einer gefährlichen großflächigen Entzündung führt. Hier nun die passenden Skizzen – zunächst ein erwachsener, kernloser Erythrozyt, der bekanntlich die Aufgabe hat, Sauerstoff aus den Lungen in unser Gewebe zu transportieren, und ein junger, unreifer Erythrozyt, der wegen seines Zellkerns noch nicht die typische Scheibenform der roten Blutkörperchen angenommen hat. Seine Aufgabe ist es, Immunreaktionen aufzuhalten:

P1260500_Reifer_unreifer_Erythrozyt_650Dass die kernhaltigen rote Blutkörperchen von Nicht-Säugetieren wie Fischen und Vögeln auch Aufgaben im Immunsystem übernehmen, ist schon lange bekannt. Insofern sollte es uns nicht überraschen, dass dies auch bei Menschen der Fall ist – wenn auch nur in einem schmalen Zeitfenster: Vorläufer späterer roter Blutkörperchen, die den Marker CD71 auf der Oberfläche tragen, hemmen durch Enzyme und womöglich weitere lösliche Substanzen die Aktivität der T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen von Neugeborenen. Eventuell fördern sie zudem durch Freisetzung von Zytokinen die Bildung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2).

Shokrollah Elahi vermutet, dass die massiven Entzündungen, unter denen viele Frühgeborene leiden, auf einen Mangel an CD71+-Zellen zurückzuführen sind. Diese Schutzpolizisten entstehen nämlich vor allem in den letzten Schwangerschaftswochen vor dem normalen Geburtstermin. Bei einer Frühgeburt ist ihre Zahl noch viel zu gering, um das Immunsystem während der Erstbesiedlung des Darms mit unseren Darmbakterien vom Amoklauf abzuhalten.

Wie aber werden unreife Erythrozyten „erwachsen“? Sie versammeln sich im roten Knochenmark um Makrophagen, scheiden ihre Zellkerne ab und nehmen ihre Arbeit als Sauerstofftransporteure auf. Die Kerne, die dabei nur stören würden, werden von den Makrophagen vertilgt:

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Wie so oft übernehmen die Makrophagen also die Müllentsorgung – besonders wichtig, wenn es um die Beseitigung von Kernen geht, da diese jede Menge Nukleinsäuren (DNA) enthalten, die andernfalls starke Immunreaktionen auslösen würden. Extrazelluläre Nukleinsäuren deuten nämlich normalerweise auf Infektionen oder ein massives Zellsterben hin.

Lit.: S. Elahi (2014): New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection

 

Das Immunsystem in der Embryonalentwicklung: zwei Überraschungen

Nach langer Pause zwei schnörkel- und skizzenlose Anmerkungen zur Entwicklung des Immunsystems während der Embryogenese, die ich in Teil 4 des Buches behandle:

1. Aliens aus dem Dottersack

Bis vor wenigen Jahren dachte man, all unsere Immunzellen seien Nachfahren der Stammzellen im Knochenmark – und somit „Blätter“ am hämatopoetischen Stammbaum, den ich hier vor einer Weile in zwei Artikeln vorgestellt habe. Dann entdeckte man, dass das auf die Mikrogliazellen (makrophagenähnliche Zellen in unserem Gehirn) nicht zutrifft: Diese gehen vielmehr auf Vorläuferzellen zurück, die während der frühen Embryonalentwicklung noch vor der Schließung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Dottersack (!) ins spätere Gehirn einwandern. Diese Ur-Mikrogliazellen sind also extraembryonale Aliens; sie gehören zu keinem der drei Keimblätter, aus denen ansonsten all unsere Gewebe und Organe entstehen: Endoderm, Mesoderm und Exoderm. Dass wir bis an unser Lebensende auf Zellen angewiesen sind, die nicht aus einem Keimblatt hervorgegangen sind, hätte man vor wenigen Jahren noch für völlig unmöglich erklärt.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass das auch auf viele andere Gewebsmakrophagen zutrifft – zum Beispiel die Makrophagen, die im Herzmuskelgewebe Patrouille laufen und die Homöostase aufrecht erhalten. Diese Zellen, die teils direkt auf Vorläufer im Dottersack, teils auf Dottersackzellen-Nachfahren aus der fetalen Leber zurückgehen, sind offenbar ebenfalls imstande, sich ein Leben lang durch Teilung selbst zu erhalten. Erst bei einer Entzündung wandern zusätzlich aus Knochenmark-Stammzellen entstandene Monozyten in das Gewebe ein, die dort zu Makrophagen heranreifen.

Diese „Notfall-Makrophagen“ siedeln sich aber in vielen Geweben nicht dauerhaft an, sondern werden nach erfolgreicher Bekämpfung der Entzündung von den örtlichen Gewebsmakrophagen abgetötet und beseitigt. In einjährigen Mäusen etwa stammen die meisten Makrophagen in der Leber, im Gehirn und in der Haut (also Kupffer-, Mikroglia- und Langerhans-Zellen) größtenteils noch von den Dottersack- und Leber-Vorfahren ab, während sich das Verhältnis in den Lungen mit zunehmendem Alter zugunsten der Monozyten-Makrophagen verschiebt.

Lit.: A. Dey, J. Allen, P. A. Hankey-Giblin (2015): Ontogeny and polarization of macrophages in inflammation: blood monocytes versus tissue macrophagesE. Gomez Perdiguero et al. (2015): Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors

2. Neonatales Immunsystem voll entwickelt und aktiv unterdrückt

Lange glaubte man, Neugeborene seien so anfällig für Infektionen, weil ihr Immunsystem noch sehr unreif sei. Wie sich Ende 2013 herausstellte, ist es tatsächlich bereits voll entwickelt: Das Knochenmark, aus dem die Zellen der angeborenen Abwehr und die B-Zellen hervorgehen, ist schon lange vor der Geburt aktiv, und auch der Thymus, in dem die positive und negative Selektion der T-Zellen stattfindet, hat seine Arbeit schon aufgenommen.

Das Immunsystem wird aber in den ersten Lebenswochen aktiv unterdrückt, um eine Besiedlung des Darms mit lebensnotwendigen Bakterien und anderen Mikroorganismen zu ermöglichen. Dafür sind spezielle rote Blutkörperchen oder Erythrozyten zuständig, die den Oberflächenmarker CD71 tragen und vor allem in wenigen Wochen vor und nach der Geburt hergestellt werden. Sie produzieren das Enzym Arginase-2, das zu einem Mangel an der Aminosäure Arginin führt. Dieser Mangel wiederum hemmt die Herstellung von Zytokinen in den Zellen der angeborenen Abwehr.

Zwar können sich Neugeborene wegen dieses Mangels an Abwehrstoffen leicht mit Erregern wie Escherichia coli oder Listeria monocytogenes anstecken. Aber dafür reagieren sie auf die Besiedlung mit unserem Mikrobiom-Starterkit nicht mit einer heftigen Immunreaktion, die noch weitaus gefährlicher wäre.

Lit.: S. Elahi et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 1

Nach langer Pause wegen Überstunden und Krankheit stürze ich mich wieder in die Arbeit am Buch. Ich bin immer noch mit der Beschreibung der wichtigsten Mechanismen beschäftigt, über die Infektionen mutmaßlich Autoimmunerkrankungen auslösen: molekulare Mimikry, Bystander Activation, Epitope Spreading und polyklonale Aktivierung, z. B. durch Superantigene.

Nebenbei wühle ich mich durch die Wissenschafts-Newsletter der letzten Monate. Evtl. fürs Buch relevante Meldungen verlinke ich hier. Den Anfang macht The Scientist, vor allem mit Meldungen zum Mikrobiom.

Microbes Fight Chronic Infection: Eine am 23.10.2014 in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass Clostridium scindens und in geringerem Umfang 10 weitere Bakterien-Taxa aus dem Darm-Mikrobiom Antibiotika-behandelte (und daher dysbiotische) Mäuse vor Infektionen mit Clostridium difficile schützen können. Evtl. lässt sich daraus eine Therapie für dysbiotische Menschen entwickeln, die weniger riskant ist als die Stuhltransplantationen, die derzeit in, äh, aller Munde sind.

Gut Microbes Trigger Malaria-Fighting Antibodies: Eine am 04.12.2014 in Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass E. coli im Darm von Mäusen die Bildung von Antikörpern gegen den Kohlenwasserstoff Galα1-3Galb1-4GlcNAc-R (kurz: α-gal) auslöst, der sowohl an der Oberfläche der Bakterien als auch auf Malaria-Erregern (bei Mäusen Plasmodium berghei, bei Menschen Plasmodium falciparum) zu finden ist. Diese Antikörper sind auch im Blut gesunder Menschen in großen Mengen anzutreffen. Dank einer Dreifach-Mutation in den gemeinsamen Vorfahren der Menschen und der Menschenaffen stellen unsere Zellen kein α-gal mehr her, sodass die Antikörper nicht den eigenen Körper angreifen. Mit P. berghei infizierte Mäuse mit den durch das Bakterium induzierten Antikörpern im Blut erkrankten nur halb so häufig an Malaria wie Mäuse ohne die Antikörper.    Weiterlesen

Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.