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Das ambivalente Verhältnis des Embryos zum Immunsystem

Dass der Dotter in einem Vogelei der Ernährung des werdenden Kükens dient, ist allgemein bekannt. Dass auch junge menschliche Embryonen von einem Dottersack zehren, bevor die Plazenta ihre Versorgung übernimmt, ist vielen Menschen dagegen nicht bewusst. Hier ein junger Embryo eines Säugetiers – ob Mensch, Katz oder Maus, ist in diesem Stadium noch kaum zu erkennen. Links der Dottersack:

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Aus diesem Dottersack wandern Zellen in den jungen Embryo ein, die später zu Gewebsmakrophagen werden – siehe vorletzter Beitrag. Der schwarze Fleck ist die embryonale Leber, die bereits Immunzellen produziert, bevor das Knochenmark diese Aufgabe übernimmt. Über die Nabelschnur – hier nur angedeutet – gelangen Nährstoffe aus der Plazenta in den Embryo hinein und Abfallstoffe aus ihm heraus.

Der Embryo muss das mütterliche Immunsystem einerseits fürchten, denn er enthält zur Hälfte väterliches Erbgut und stellt daher einen Fremdkörper dar, der Gefahr läuft, vom Organismus abgestoßen zu werden. Doch mit verschiedenen löslichen Substanzen und Oberflächenmarkern auf seiner Kontaktfläche zum mütterlichen Plazentagewebe (Trophoblast) spannt der Embryo einen Schutzschirm auf:

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Andererseits ist der Embryo gerade zu Beginn der Schwangerschaft auf die zahlreichen Immunzellen angewiesen, die sich in der Gebärmutterschleimhaut aufhalten. Es sind nämlich massive Baumaßnahmen nötig:

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Der Embryo spannt die örtlichen Immunzellen – vor allem natürliche Killerzellen – ein, um das Adersystem der Gebärmutter so um- und auszubauen, dass das mütterliche Blut genug Nährstoffe für den Nachwuchs heranschaffen kann. Als Bauanweisungen dienen ihm zum Teil dieselben Signalstoffe wie bei der Beschwichtigung der Immunzellen, insbesondere das Protein HLA-G.

Die NK-Zell-Uhr

Neben der zentralen biologischen Uhr im Hypothalamus (siehe voriger Beitrag) schwingen auch im restlichen Körper viele Vorgänge im 24-Stunden-Takt. Dank dieser lokalen Uhren, die regelmäßig durch Impulse aus dem SCN synchronisiert werden, können sich die Zellen auf regelmäßig wiederkehrende Situationen einstellen. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) dienen z. B. der Bekämpfung von Pathogenen, die zumeist tagsüber während unserer aktiven Phase in den Körper eindringen.

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Die Halbkreise geben die Tageszeit (morgens, mittags, abends, nachts) an. Die obere Hälfte der vier Rechtecke stellt jeweils den Zellkern dar, die untere Hälfte das Zytoplasma, also den Zellbereich außerhalb des Kerns. Die Vorgänge sind extrem vereinfacht dargestellt; tatsächlich gibt es z. B. noch mehr Uhrgene, die der Stabilisierung des Rhythmus dienen.

Morgens werden die Uhrgene per, cry und ror abgelesen: Das Protein BMAL/CLOCK (die Uhr) hat an Sequenzen in deren Promotorbereichen angedockt und fördert so ihre Transkription. Außerdem fördert es die Ablesung zahlreicher anderer Gene, der sogenannten clock-controlled genes oder CCGs – in NK-Zellen zum Beispiel Gene, die für die Pathogenbekämpfung nötig sind. Die Transkriptionsprodukte (sogenannte Messenger-RNA oder mRNA) wandern aus dem Zellkern ins Zytoplasma und werden dort von den Ribosomen in Empfang genommen – den Proteinfabriken, die anhand der Bauanleitung in der mRNA Aminosäuren zu neuen Proteinen zusammensetzen.

Mittags haben die NK-Zellen große Mengen der Proteine hergestellt. Einen Teil davon scheiden die Zellen aus, um Viren, Bakterien und Krebszellen auszuschalten – zum Beispiel Giftstoffe aus ihren Granula (Membranbläschen) oder Botenstoffe wie den Tumornekrosefaktor (TNF). Die Proteine PER und CRY lagern sich dagegen zusammen, werden aktiviert und wandern – genau wie das Protein ROR – in den Zellkern ein. Diese Proteine sind Transkriptionsfaktoren; sie beeinflussen also die Ablesung von Genen – genau wie BMAL/CLOCK.

Abends werden die morgens fleißig transkribierten Gene nicht mehr abgelesen, da das Protein PER/CRY (Ampel) die Aktivierung durch BMAL/CLOCK (Uhr) unterbindet. Der Transkriptionsfaktor ROR hat dagegen an eine Sequenz im Promotor des Gens bmal gebunden und so dessen Ablesung eingeschaltet. Er zieht gewissermaßen die Zelluhr auf; daher der Schlüssel. Die bmal-mRNA wandert ins Zytoplasma und wird dort von Ribosomen in Empfang genommen.

Nachts haben die NK-Zellen so viel BMAL hergestellt, dass es sich mit seinem Gegenpart CLOCK zusammenlagern kann. Das Protein tritt in den Zellkern über und ersetzt dort alte, nicht mehr funktionstüchtige BMAL/CLOCK-Einheiten. PER/CRY hat ausgedient und wird von Enzymkomplexen, sogenannten Proteasomen, abgebaut (Hammer).

Damit schließt sich der Kreis. So werden die gefährlichen Wirkstoffe, deren Herstellung zudem viel Energie verbraucht, jeden Tag „just in time“ produziert: dann, wenn Pathogene in unseren Körper eindringen.

(Abbildung inspiriert durch Logan RW & Sarkar DK, „Circadian nature of immune function“, Molecular and Cellular Endocrinology 349 (2012) 82-90, und Gibbs JE & Ray DW, „The role of the corcadian clock in rheumatoid arthritis“, Arthritis Research & Therapy 2013, 15:205)

Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Natürliche Killerzellen

Zwei Nachzügler-Skizzen für das Buchkapitel über die Immunzellen:

P1150936_NK-Zelle_Abakus_500Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zählen zu den ILCs. Sie tragen zahlreiche aktivierende und inhibierende Rezeptoren und verrechnen deren Signale, um angemessen zu reagieren – zum Beispiel bei der Begegnung mit einer Zelle, die von Viren infiziert sein könnte.

P1150936_NK-Zellen_aktiv_inhib_Rezeptoren_2_400In den Atemwegen wäre eine Überreaktion besonders schädlich für den Organismus. Daher sind die NK-Zellen dort weniger zytotoxisch (weniger Granula im unteren Bild), und sie haben mehr inhibierende Rezeptoren (-). Folglich ist ihre Aktivierungsschwelle höher, und selbst wenn sie aktiv werden, schaden sie dem umliegenden Gewebe weniger.

Leukozyten-Volkszählung

Und noch eine Grundlagenskizze fürs Buch:

P1150844_Blutzusammensetzung_schwarz2_500Unter den etwa 7400 Leukozyten (weißen Blutkörperchen) in einem MilliMikroliter Blut eines gesunden Menschen sind ungefähr 2500 Lymphozyten.

Von diesen wiederum sind etwa 46% T-Helferzellen, 19% zytotoxische T-Zellen, 7% natürliche Killerzellen, 5% γδ-T-Zellen und 23% B-Zellen.

Einige Leukozytentypen wie die dendritischen Zellen kommen im Blut kaum vor, da sie nach ihrer Entstehung gleich ins Gewebe einwandern und dort bleiben.

Die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten und die Blutplättchen oder Thrombozyten sind viel zahlreicher als die Leukozyten.

(All diese Werte haben auch bei Gesunden eine große Spannbreite; Abweichungen von den hier genannten Zahlen sind noch kein Grund zur Sorge.)

Reformierter Immunzellstammbaum, Teil 2

So, puh: der lymphoide Ast des hämatopoetischen Stammbaums, wie er sich nach Lektüre zahlreicher frischer Artikel darstellt. Erläuterungen folgen im Buch – obwohl das alles zum Zeitpunkt der Drucklegung wahrscheinlich schon wieder überholt ist.

P1150533_hämatopoietischer_Stammbaum_lymphoider_Zweig_650

Poster über regulatorische T-Zellen usw.

Kurze Durchsage: Auf der Website des Unternehmens Stemcell Technologies kann man einige interessante Übersichtsposter als PDFs herunterladen oder bestellen, zum Beispiel über Antigenverarbeitung und -präsentation, natürliche Killerzellen und regulatorische T-Zellen.

Gekurve

Nach einer Übersetzungspause endlich wieder ein paar Skizzen fürs Buch: Zeitverläufe von Immunisierungen bzw. Infektionen. (Erläuterungen folgen im Buch.)

Immunologisches im neuen „Spektrum der Wissenschaft“

Auf S. 9 des Juni-Heftes von Spektrum der Wissenschaft werden die Ergebnisse zweier Fachartikel zum Thema Darmflora und Immunabwehr zusammengefasst. Beide unterstützen die sogenannte Hygiene-Hypothese, der zufolge die Zunahme von Allergien und Autoimmunerkrankungen in den Industriestaaten mit einem übermäßigen Schutz des frühkindlichen Darmtrakts vor Mikroben oder mit einem verfrühten Verschluss des anfangs durchlässigen Darmepithels zusammenhängt:

Torsten Olszak und sein Team haben in Tierversuchen nachgewiesen, dass es in der Kindheit (jedenfalls von Mäusen) ein Zeitfenster gibt, in dem eine natürliche Darmflora nötig ist, um die sogenannten natürlichen Killerzellen in Schach zu halten und überschießenden Immunreaktionen wie Asthma und Allergien (und vermutlich auch Autoimmunerkrankungen) vorzubeugen. Der im März 2012 in Science erschienene Fachartikel ist im Netz als PDF frei zugänglich.

Auch David Hill und seine Mitarbeiter haben junge Mäuse ihrer natürlichen Darmflora beraubt und festgestellt, dass die Tiere später zu viele der für Allergien typischen IgE-Antikörper im Blut hatten und ihr Immunsystem überempfindlich reagierte. Das PDF dieses Artikels aus Nature Medicine findet sich ebenfalls im Netz. Beide Forschergruppen vermuten, dass die Verhältnisse beim Menschen ähnlich sind.

Auf den Seiten 22 bis 29 berichten Edgardo D. Carosella und Nathalie Rouas-Freiss von den Ergebnissen ihrer langjährigen Erforschung der Immuntoleranz im Mutterleib, die dafür sorgt, dass das mütterliche Immunsystem das Gewebe des heranwachsenden Embryos (der ja zur Hälfte väterliche, also fremde Proteine exprimiert) im Normalfall nicht attackiert. Die embryonalen Zellen exprimieren ungewöhnliche Oberflächenmarker, die in den HLA-G-Genen codiert sind und die natürlichen Killerzellen an Angriffen hindern. Das Intro des Artikels findet sich auf den Seiten von Spektrum der Wissenschaft; Abonnenten können dort auch das PDF abrufen.