Schlagwort-Archive: Makrophagen

Abb. 164: Professionelle und unprofessionelle Antigenpräsentation

Neben den professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen können während einer Entzündung oder einer Autoimmunerkrankung auch »unprofessionelle« APCs auftreten: Körperzellen, die ebenfalls MHC-Klasse-II-Moleküle herstellen, aber schlechter reguliert werden können als Immunzellen.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 131: Typ-1- und Typ-2-Immunreaktionen

Links: Bei Immunreaktionen vom Typ 1 unterstützen Th1-Zellen die zelluläre Abwehr, mit der vor allem innerzelluläre Pathogene bekämpft werden. Hier beseitigen z. B. Makrophagen bakteriell infizierte Zellen.

Rechts: Bei Immunreaktionen vom Typ 2 helfen Th2-Zellen bei der humoralen Abwehr, die sich vor allem gegen extrazelluläre Pathogene richtet.

Die beiden Arme der Abwehr verstärken sich selbst und hemmen sich gegenseitig (Botenstoff-Luftballons). Aber die Vorstellung, dass immer nur ein Arm aktiv ist, ist überholt: Es gibt kombiniert zellulär-humorale Immunreaktionen.

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Abb. 116: Makrophagen schaffen Platz für Neues

Makrophagen sind nicht nur in der Abwehr tätig, sondern auch beim Umbau des Körpers während der Entwicklung – zum Beispiel bei der Metamorphose der Kaulquappe zum Frosch, die durch das Hormon Thyroxin (T₄) ausgelöst wird. Wie Waldarbeiter schaffen sie Platz für Neues.

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Abb. 114: Opsonierung

Die Beschichtung von Fremdkörpern mit bestimmten Molekülen des Immunsystems nennt man Opsonierung. Auf Makrophagen wirken diese Markierungen wie Sahnehäubchen oder Schokostreusel: Opsonierte Krankheitserreger fressen sie besonders gern.

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Abb. 109: Neutrophile helfen Makrophagen

Wird ein Makrophage mit einem verschlungenen Krankheitserreger nicht fertig, kann er Gifte aus Neutrophilen-Granula als Verdauungshilfe aufnehmen.

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Schmerz

Achtung, lang – aber am Ende ist man wirklich schlauer!

Ein schwieriges Thema

Viele Menschen mit Autoimmunerkrankungen leiden unter Schmerzen, die ihre Lebensqualität erheblich mindern und schwer zu bekämpfen sind. Ich bin von starken Schmerzen in den letzten Jahren zum Glück weitgehend verschont geblieben und hatte – wohl auch deshalb – in meinem Buch kein Kapitel über die Zusammenhänge zwischen Schmerz und Autoimmunstörungen vorgesehen. Schließlich ist mein Thema ohnehin schon furchtbar vielschichtig, auch wenn man die Wechselwirkungen zwischen dem (gesunden oder entgleisten) Immunsystem und dem (intakten oder beschädigten) Nervensystem ausklammert.

Aber dann erreichte mich eine ziemlich verzweifelte Anfrage von jemandem, der gerade höllische Schmerzen durchlitt und einen Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung vermutete. Zwar konnte ich ihm leider nicht helfen; ich gebe grundsätzlich keine Diagnose- oder Therapieempfehlungen ab, da das meine Kompetenzen weit überschreiten würde. Aber mein Interesse war geweckt, und ungefähr zur selben Zeit wies mich ein Freund auf eine gute neue Übersichtsarbeit zu Schmerz bei Autoimmunerkrankungen hin. Und so habe ich mich doch in dieses Feld gestürzt, viel dazu gelesen, mit der fremden Fachterminologie gekämpft und einiges gelernt.

Was ist Schmerz?

Intuitiv weiß jeder, was mit Schmerz gemeint ist, aber es hilft ungemein, sich die genaue Definition anzusehen. Die Internationale Gesellschaft zur Erforschung des Schmerzes (IASP) spricht von einem „unangenehmen, heftigen Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschäden einhergeht“. Schmerz ist also kein unmittelbarer Sinnesreiz, sondern das Ergebnis einer aufwändigen Signalverarbeitung in der Peripherie (also etwa am Ort der auslösenden Verletzung), im Rückenmark und im Gehirn. An dieser Signalverarbeitung beteiligen sich neben den Nervenzellen oder Neuronen auch die sogenannten Gliazellen (ein Sammelbegriff für alle Zellen im zentralen Nervensystem, die keine Neuronen sind) und, wie sich inzwischen gezeigt hat, etliche Zellen des Immunsystems.

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An der Schmerzentstehung sind die Nervenendigungen im peripheren Nervensystem (1), das Hinterhorn des Rückenmarks (2) und das Gehirn (3) beteiligt. Das Rückenmark zählt zum zentralen Nervensystem.

Etwas enger gefasst ist ein dem Schmerz verwandter Begriff, die Nozizeption. Noxen (vom lateinischen nocere = schaden) sind potenziell schädliche Reizauslöser physikalischer, chemischer, mikrobieller oder auch psychosozialer Natur, also etwa Hitze, ätzende Stoffe oder Krankheitserreger. Deren rein sinnesphysiologische, also ohne Beteiligung von Bewusstsein oder Gefühlen erfolgende Wahrnehmung (Perzeption) im zentralen Nervensystem (ZNS) heißt Nozizeption.

Die Alarmsignale, die im ZNS ankommen, gehen von spezialisierten freien Nervenendigungen in der Peripherie aus, also zum Beispiel in der Haut eines Fingers, in den sich gerade ein Dorn gebohrt hat. Diese für Schmerzreize empfindlichen Nervenendigungen, die Nozizeptoren, registrieren die Gewebeschädigung und senden dann elektrische Signale aus.

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Burning Down the House: Pyroptose

Im vorigen Beitrag habe ich einen Überblick über die Todesarten von Zellen gegeben. Eine Methode des zellulären Selbstmords, die Pyroptose, stelle ich hier ausführlicher vor.

Der 2001 geprägte Name bedeutet so viel wie „Feuertod“. Die Pyroptose ist ein stark entzündliches Todesprogramm, das vor allem mit Bakterien infizierte Zellen aktivieren, um eine Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Der Zelltod wird durch einen Proteinkomplex namens Inflammasom vermittelt. Das klassische Beispiel sind Makrophagen, also professionelle Fresszellen aus der angeboren Abwehr, die von Salmonella typhimuroum, Shigella flexneri, Listerien, Legionellen oder anderen Bakterien befallen sind, die in ihrem Zytoplasma leben. Aber auch Zellen der Darmschleimhaut, die mit Salmonellen infiziert sind, sterben durch Pyroptose und entlassen dabei die Bakterien wieder in den Darm, aus dem sie gekommen sind. So verhindern sie, dass die Salmonellen durch die Darmschleimhaut-Barriere tiefer ins Gewebe eindringen.

Evolutionäres Wettrüsten

Zwischen innerzellulären Pathogenen und ihren Wirtszellen herrscht ein Wettrüsten: Die Keime versuchen mit immer neuen Gift- und Signalstoffen, die Selbstmordprogramme der Zellen entweder zu forcieren und zu ihrer eigenen Verbreitung zu nutzen oder zu unterbinden, um im Verborgenen überdauern zu können. Und die Zellen versuchen die Keime entweder zu verdauen oder auszuhungern – oder sich selbst stillzulegen, um die Vermehrung der Keime und damit die Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Da Pathogene diese Strategie zu unterwandern versuchen, verfügen Zellen über mehrere Selbstmordprogramme: Im Fall einer Blockade können sie auf eine andere Todesart umschalten.

An der Pyroptose sind wie an der bekannteren intrinsischen Apoptose Enzyme aus der Caspase-Familie beteiligt. Die Ähnlichkeit der Wirkmechanismen könnte auf die Verwandtschaft von Bakterien und Mitochondrien zurückzuführen sein: Diese Zellkraftwerke, deren Durchlöcherung ein zentraler Schritt der intrinsischen Apoptose ist, sind evolutionär wohl aus innerzellulären Bakterien hervorgegangen. Pathogen-Bestandteile oder PAMPs (bei der Pyroptose) bzw. das Protein Cytochrom C aus den Mitochondrien (bei der Apoptose) lösen den Zusammenbau von Proteinkomplexen namens Inflammasom bzw. Apoptosom aus, die die späteren Schritte der Todesprogramme ausführen.

Ein Ende mit Knalleffekt

Ein Inflammasom besteht typischerweise aus Sensoren oder Rezeptoren für bakterielle Moleküle und andere Zellstress-Signale, dem Enzym Caspase-1 und Adapterproteinen. Die Zusammenlagerung dieser Komponenten im Inflammasom aktiviert die Caspase-1. Das Enyzm zerschneidet dann wohl einige Proteine, die an der Glykolyse – dem Zuckerabbau – beteiligt sind. So wird die Herstellung des Energieträgers ATP unterbunden: Sowohl den Pathogenen als auch der Wirtszelle geht gewissermaßen der Sprit aus.

Außerdem zerschneidet Caspase-1 die Vorformen der Zytokine IL-1β und IL-18, sodass sie aktiviert und ausgeschieden werden, in der Nachbarschaft Entzündungsalarm geben und Immunzellen anlocken können – vor allem Neutrophile, die dann Bakterien bekämpfen, die aus den infizierten Zellen ausgestoßen wurden oder entkommen sind. (Die Neutrophilen selbst können keine Pyroptose durchlaufen; sind gegen diese Form des infektionsinduzierten Selbstmords immun und daher ideale Bakterienbekämpfer.) Die gleichzeitige Freisetzung von Zytokinen, Bakterien, antimikrobiellen Substanzen und Alarmsignalen oder DAMPs – etwa dem kürzlich hier vorgestellten Molekül HMGB1 – sorgt für eine besonders energische Immunreaktion.

Anders als bei der weitgehend still verlaufenden Apoptose entstehen bei der Pyroptose außerdem Poren in der äußeren Membran der Zellen, die daraufhin wegen des osmotischen Drucks anschwellen und schließlich platzen (Lyse). In dieser Hinsicht ähnelt die Pyroptose der Nekrose.

Der Auslöser entscheidet über Tod oder Rettung

Der bloße Zusammenbau eines Inflammasoms und selbst die Aktivierung von Caspase-1 sind aber nicht immer ein Todesurteil für die Zelle: Ein Inflammasom, das in einer frisch infizierten Zelle zusammengesetzt wird, ist etwas anders aufgebaut als eines, dessen Zusammenbau durch Gefahrensignale aus der Umgebung der Zelle initiiert wird, etwa aus infizierten Nachbarzellen. Im ersten Fall wird die infizierte Zelle eliminiert und die Nachbarschaft mit starken Entzündungssignalen geflutet. Im zweiten Fall wird stattdessen ein Reparaturprogramm ausgeführt, bei dem die Zelle nicht stirbt, sondern sich selbst heilt, indem sie durch Autophagie defekte Komponenten und Mikroben abbaut und ggf. undichte Membranen flickt.

Wenn die Strategie der verbrannten Erde fehlschlägt

Normalerweise hilft die Pyroptose dem Organismus, infizierte Zellen und mit ihnen die Keime zu beseitigen. Ein exzessives pyroptotisches Makrophagensterben kann allerdings das Immunsystem schwächen, da es dann zu wenig professionelle Fresszellen und antigenpräsentierende Zellen für weitere Immunreaktionen gibt. Etwas ähnliches geschieht bei einer HIV-Infektion: Die Retroviren nisten sich in ruhenden T-Zellen ein, die daraufhin durch Pyroptose sterben. Die Viren werden dadurch aber nicht ganz eliminiert, sondern weichen in andere T-Zellen aus, die dann durch Apoptose sterben. Der Mangel an T-Helferzellen führt schließlich zu AIDS.

Auch droht eine Sepsis, wenn aus zahlreichen pyroptotischen Zellen große Mengen an Alarmsignalen oder DAMPs austreten. Dann bricht ein sogenannter Zytokinsturm los, bei dem eine Massenausschüttung von Zytokinen zahlreiche Immunzellen anlockt, die ihrerseits massenhaft Zytokine ausschütten. Dieser Entzündungsteufelskreis lässt sich oft nicht rechtzeitig stoppen.

Und spätestens bei „Teufelskreis“ ahnt man es: Auch bei einigen Autoimmunerkrankungen könnte Pyroptose eine unglückliche Rolle spielen, weil bei der Lyse der Zellen Autoantigene freigesetzt werden, was Attacken autoreaktiver Immunzellen auslösen oder verstärken kann. Allerdings konnte man bisher nur in wenigen Fällen Bakterien oder andere Pathogene nachweisen, die sich langfristig in unseren Zellen einnisten, so ständig die Pyroptose anheizen und damit schließlich Autoimmunreaktionen auslösen. Wahrscheinlicher ist es, dass in den Zellen von Menschen mit entsprechender genetischer Disposition auch ohne Infektion als Auslöserreiz gelegentlich Inflammasomen zusammengebaut werden, sodass Caspase-1 in Aktion tritt und zur Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine führt: sozusagen ein falscher Feueralarm, der dann wirklich zu einem Brand führt.

Literatur:

Dave Boucher, Kaiwen W. Chen, Kate Schroder (2015): Burn the house, save the day: pyroptosis in pathogen restriction (PDF)

Katherine Labbé, Maya Saleh (2011): Pyroptosis: A Caspase-1-Dependent Programmed Cell Death and a Barrier to Infection (PDF)

Christopher N. LaRock, Brad T. Cookson (2013): Burning Down the House: Cellular Actions during Pyroptosis

Ansätze zu zielgerichteten Therapien von Autoimmunerkrankungen

Im Magazin „The Scientist“ hat Lawrence Steinman vor einigen Tagen neue, im Tierversuch vielversprechende Therapieansätze vorgestellt, mit denen das Immunsystem dazu gebracht werden soll, auf bestimmte Autoantigene nicht mehr zu reagieren. Das wäre ein großer Fortschritt gegenüber den heutigen Immunsuppressionstherapien, die Entzündungen und Immunreaktionen unspezifisch dämpfen, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zahlreichen Nebenwirkungen führt.

Steinman ist nicht nur Pädiater und Neurologe an der Stanford University, sondern auch Gründer eines Unternehmens mit dem treffenden Namen Tolerion, das sich auf die Entwicklung von Plasmiden und anderen biologischen Wirkstoffen spezialisiert hat, die nach ihrer Injektion oder Inhalation eine solche Toleranz des Immunsystems für ein Autoantigen induzieren sollen.

Leider ist bei vielen Autoimmunerkrankungen das maßgebliche Autoantigen noch gar nicht bekannt – oder es gibt mehrere Autoantigene, die gleichzeitig oder nacheinander die Krankheit vorantreiben. So verlief eine klinische Phase-2-Studie an MS-Patienten, in der ein Plasmid Toleranz gegen Myelin-Basische Protein (MBP) induzieren sollte, enttäuschend – vermutlich weil etliche andere Autoantigene ebenfalls zu Multipler Sklerose beitragen.

Bisher nur im Tierversuch erprobt wurde ein Plasmid, das ein Myasthenia-gravis-Autoantigen codiert: den Acetylcholin-Rezeptor (AChR). Antigepräsentierende Zellen, die diese Plasmide aufnehmen, exprimieren AChR anschließend ohne die sonst üblichen Kostimulatoren auf ihrer Oberfläche, sodass die passenden T-Zellen durch diese Präsentation nicht zu einer Autoimmunreaktion ermuntert, sondern tolerant gestimmt werden.

Wohl wegen einiger Fehlschläge bei prinzipiell ähnlichen Therapieansätzen gegen Krebs und wegen der vergleichsweise wenigen Betroffenen hält sich pharmazeutische Industrie bei der Weiterentwicklung und klinischen Erprobung solcher spezifischer Therapien gegen Autoimmunerkrankungen bisher ziemlich zurück. Immerhin: Für Typ-1-Diabetes laufen bereits einige frühe klinische Studien.

Steinmans Team hat ein Plasmid entwickelt, auf dem das Gen für Proinsulin – das normalerweise von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse hergestellte Vorprodukt für Insulin – mit einer Sechs-Basen-Sequenz namens GpC kombiniert ist, die Immunreaktionen dämpft. Im Tierversuch wiesen besonders diabetesanfällige Mäuse (sogenannte NOD-Mäuse) nach der Injektion dieses Plasmids einen normaleren Zuckerstoffwechsel, weniger entzündetes Bauchspeicheldrüsengewebe und weniger gegen Proinsulin gerichtete Antikörper auf. Das Wirkprinzip ist dasselbe wie beim Myasthenia-gravis-Therapieansatz: Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen oder auch Muskelzellen präsentieren den T-Zellen das Proinsulin ohne die sonst üblichen Kostimulatoren wie CD80 der CD86; daraufhin werden die T-Zellen, deren Rezeptoren Proinsulin erkennen, tolerant.

In einer kleinen placebokontrollierten Studie an 80 Typ-1-Diabetikern, die 2012 endete, wurde als primärer Endpunkt die Konzentration von C-Peptid erfasst, einem 31 Aminosäuren langen Fragment von Proinsulin. Seine Konzentration soll anzeigen, wie gut die Bauchspeicheldrüse noch arbeitet. In Patienten, denen das Plasmid injiziert wurde, stieg die Konzentration, während sie in der Kontrollgruppe sank. Vermutlich hatten sich bereits geschädigte, aber noch lebensfähige Betazellen in den Bauchspeicheldrüsen erholt, sodass sie wieder mehr Proinsulin herstellen konnten. T-Zellen, die auf andere Antigene reagieren, wurden durch die Therapie nicht inaktiv; sie war also – wie erhofft – autoantigenspezifisch.

Ein anderer vielversprechender Ansatz ist die Entnahme und Kultivierung von regulatorischen T-Zellen oder Tregs aus den Bauchspeicheldrüsen von Typ-1-Diabetikern: In einer (allerdings sehr kleinen) Studie von Jeffrey Bluestone und seinem Team war die C-Peptid-Konzentration noch zwei Jahre nach der Behandlung besser als in der Kontrollgruppe – wohl weil das Interleukin-10, das die vermehrten Tregs ausschütteten, die Entzündung der Bauchspeicheldrüse dämpfte.

Die Gruppe von Pere Santamaria an der University of Calgary schließlich hat in Tierversuchen Erfolge mit Nanopartikeln erzielt, die mit Peptiden aus Autoantigenen und Bruchstücken des MHC-Komplexes beschichtet sind und im Körper die Rolle von antigenpräsentierenden Zellen einnehmen. Da wiederum die Kostimulatoren fehlen, stimmen sie autoreaktive T-Zellen zu Tregs um. Bei Mäusen funktioniert das mit verschiedenen Autoimmunerkrankungsmodellen, darunter Diabetes. Am Menschen wurde das Verfahren noch nicht erprobt.

Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letzten Beitrag habe ich die späteren Phasen der Thymozytenreifung, die teils an der Grenze zwischen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablaufen, weitgehend ausgespart. Dabei gibt es auch im Mark rätselhafte Strukturen, deren Funktion noch nicht geklärt ist: die sogenannten Hassall-Körperchen (Hassall’s corpuscles), die aus zahlreichen konzentrisch aneinandergelagerten Zellen oder Zellüberresten bestehen und in Mikroskopaufnahmen oft an Rosenblüten erinnern, weil sie den roten Farbstoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Körperchen wurden erstmals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Hassall beschrieben. Sie bestehen, wie man heute weiß, aus alten medullären Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryonen nachweisbar. Ihre Zahl steigt bis zur Pubertät an und sinkt anschließend mit dem altersbedingten Abbau des funktionsfähigen Thymusgewebes wieder. Mäuse und Ratten haben relativ wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erforschung dieser Gebilde erschwert.

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Wie die Bezeichnung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeutet, haben mTECs viel mit den Epithelzellen in unserer Oberhaut, den Keratinozyten, gemeinsam: Beide können Keratin produzieren. Beide bilden Schichten aus, indem sie sich über sogenannte Desmosomen – scheibenförmige Kontaktflächen – mit benachbarten Zellen zusammenschweißen. Die Keratinozyten in unserer Oberhaut bilden flache Schichten, verhornen mit zunehmendem Alter und werden von jüngeren Zellen nach oben weggeschoben, bis sie abschilfern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dagegen in konzentrischen Schichten ab. Die Augen in der Zeichnung sollen andeuten, dass die Zellen in den äußeren Schichten noch Kerne haben und auch sonst intakt und lebendig sind. In den älteren, weiter innen abgelagerten Zellresten ist dagegen keine Struktur mehr zu erkennen.

Früher hielt man die Hassall-Körperchen für Müllhalden oder Friedhöfe für alte mTECs oder aussortierte Thymozyten. Schließlich gehen im Rahmen der sogenannten negativen Selektion sehr viele der scheinbar ziellos im Mark herumirrenden Thymozyten zugrunde, wenn ihre Rezeptoren zu stark auf irgendein Autoantigen ansprechen, das ihnen die medullären Thymus-Epithelzellen, die Makrophagen oder die dendritischen Zellen präsentieren:

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Unter den dendritischen Zellen sind sowohl solche, die im Thymus entstanden sind und ihn nie verlassen haben, als auch eine Teilpopulation, die über die Blutgefäße aus anderen Teilen des Körpers in den Thymus eingewandert ist und von dort Autoantigene zur Präsentation mitgebracht hat. Medulläre Thymus-Epithelzellen dagegen stellen mithilfe ihres besonderen Transkriptionsfaktors Aire für kurze Zeit alle möglichen Autoantigene her, die sonst nur in bestimmten Organen oder Gewebetypen produziert werden. Hier noch einmal eine ältere Zeichnung, die zwei Thymozyten zeigt, die eines dieser aus dem Hut gezauberten Autoantigene erkennen – und sich damit disqualifiziert haben:

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Aber wieso sollten die Hassall-Körperchen etwas mit der Entsorgung der autoreaktiven und damit disqualifizierten Thymozyten zu tun haben? Die Beseitigung schädlicher Zellen und Zellreste übernehmen normalerweise Fresszellen wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Beseitigung autoreaktiver T-Zellen beteiligt sind, dürften sie ihren Beitrag zur Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz im Immunsystem leisten. Wie oben in der zweiten Zeichnung zu sehen, wandern nicht nur die einfach positiven, nunmehr reifen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thymusmark in die Blutgefäße aus, sondern noch ein dritter Zelltyp: die natürlichen regulatorischen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus autoreaktiven CD4+-T-Zellen hervor, die der negativen Selektion irgendwie entgehen – offenbar mit Hilfe bestimmter dendritischer Zellen, die wiederum von den Hassall-Körperchen unterstützt werden. Aber wie läuft diese Konversion potenziell gefährlicher, weil autoreaktiver CD4+-T-Zellen zu Friedensstiftern ab?

Die äußeren, lebendigen Epithelzellen in den Hassall-Körperchen produzieren kein Aire mehr und damit auch kaum noch präsentationsfähige Autoantigene. Stattdessen stellen sie den Botenstoff TSLP (thymic stromal lymphopoietin) her. Dieser hindert unreife dendritische Zellen in der Umgebung einerseits an der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin 12 oder TNF-α, die für die meisten anderen dendritischen Zellen typisch sind, und regt dafür die Produktion anderer Zytokine wie TARC oder MDC an. Zum anderen steigert er die Herstellung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kontakt mit T-Zellen nötig sind) und startet in den dendritischen Zellen die Produktion der Kostimulatoren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kontakt tretenden T-Zellen Überlebenssignale senden.

Diese besondere Population dendritischer Zellen regt einfach positive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Überleben, sondern auch zur Vermehrung und zur Expression des Treg-typischen Markers CD25 an. Die so entstandenen CD4+-CD25+-Thymozyten sind ausschließlich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inneren des Thymus anzutreffen und produzieren den Transkriptionsfaktor FoxP3, womit sie sich als regulatorische T-Zellen zu erkennen geben. Sie wandern dann in die Blutbahn aus und üben später im Körper einen besänftigenden Einfluss auf alle anderen T-Zellen in ihrer Nachbarschaft aus, sobald sie durch eine beginnende Autoimmunreaktion auf das Autoantigen aktiviert werden, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekrutieren sich aus autoreaktiven Thymozyten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigentlich zu normalen CD4+-T-Zellen (also Helferzellen) werden oder aber der negativen Selektion anheimfallen und im Thymus sterben müssten. Im folgenden Diagramm sind sie zwischen den beiden gestrichelten Linien angesiedelt:

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Lange hat man sich gefragt, wie identische Autoantigen-Bindungsstärken zu so unterschiedlichen Schicksalen führen können. Wie so oft in der Biologie dürfte die Lösung in der komplexen räumlichen Struktur des Organs liegen: Künftige nTregs mögen zwar ebenso stark reagierende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thymozyten, die zu normalen T-Helferzellen werden oder aber abgetötet werden – aber sie bewohnen eine andere ökologische Nische im Thymus: Sie haben andere Nachbarn, die ihre weitere Entwicklung mit ihren Zytokinen beeinflussen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, können sie zu regulatorischen T-Zellen heranreifen.

Vermutlich sorgt eine fein austarierte Rückkopplung dafür, dass die nTregs – normalerweise etwa 10 Prozent aller CD4+-T-Zellen im Körper – nicht auf Kosten der T-Helferzellen überhand nehmen oder umgekehrt: Tregs produzieren den Botenstoff TGF-β, der im Immunsystem viele Aufgaben erfüllt, zum Beispiel Entzündungsreaktionen unterdrückt. Im Thymus scheint er die Weiterentwicklung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hemmen. Solange der Thymus genug nTregs hervorbringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine weiteren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ entstehen. Gibt es dagegen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thymusmark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bilden, und so weiter.

Die mutmaßliche Funktion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übrigens weitere Aufgaben, etwa in der negativen Selektion, nicht aus. So könnten die Proteine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre scheibenförmigen Zellkontaktstellen (Desmosomen) herstellen, von benachbarten antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, zu Autoantigenen weiterverarbeitet und den im Mark umherwandernden Thymozyten präsentiert werden, um T-Zellen auszusortieren, die auf diese typischen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammenmärchen endet also auch dieser Beitrag offen: Die Fachwelt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirklich gut sind. Dass sie reine Abfallprodukte sind, wage ich angesichts ihres Aufbaus, ihrer Lage im Thymus und ihrer regen Kommunikation mit den Zellen in ihrer Nachbarschaft aber auszuschließen.