Schlagwort-Archive: MHC-Klasse II

Abb. 253: Systemische Autoimmunerkrankungen

Angeborene Abwehr (links) und erworbene Abwehr (rechts) können einander bei einer systemischen Autoimmunerkrankung pathologisch verstärken. Die angeborene Abwehr – hier vertreten durch eine dendritische Zelle, eine natürliche Killerzelle, einen eosinophilen Granulozyten, einen Monozyten und einen Makrophagen – aktiviert B- und T-Zellen zum Beispiel über Botenstoffe wie Alpha-Interferon (IFN-α), transforming growth factor beta (TGF-β), den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), die verstärkte Präsentation von Autoantigenen auf einem Übermaß an MHC-Klasse-II-Molekülen und die Freisetzung immer weiterer Autoantigene im Zuge einer Entzündungsreaktion. Die erworbene Abwehr – hier vertreten durch verschiedene
T- und B-Zellen sowie Antikörper – produziert ihrerseits Stoffe, die die angeborene Abwehr alarmieren, etwa IL-6, IL-17, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Lymphotoxin alpha (Lt-α), sowie Antikörper und Immunkomplexe.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 233: Weit verstreute Anlagen

Die bekannten Prädispositionen für Autoimmunerkrankungen sind fast über das ganze Genom verteilt und fallen in mehrere Klassen: bindungsunfähige oder allzu bindungsfreudige MHC-Klasse-II-Moleküle (Tabletts), überaktive T-Zell-Rezeptoren (Brille), inaktive Tregs (Schlafmaske), übermäßige Zytokinproduktion (Megafon), mangelhafte Autoantigenpräsentation im Thymus (geschrumpftes AAG), Wundheilungsstörungen (Pflaster) usw.

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Abb. 166: Modifizierte Autoantigene können Alarm auslösen

Oben: Ein Autoantigen lässt T-Zellen normalerweise kalt, wenn es ihnen auf MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert wird: Alle darauf reagierenden T-Zellen sind ja schon im Thymus aussortiert worden.

Unten: Wird ein Autoantigen modifiziert, zum Beispiel durch Nickelatome oder durch eine posttranslationale Modifikation, kann es u. U. an eine seltene MHC-Klasse-II-Variante binden, die sich den T-Zellen aus einem untypischen Winkel darbietet. Dann binden womöglich einige T-Zellen an den Komplex und schlagen Alarm. Das kann der Beginn einer Autoimmunstörung sein.

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Abb. 164: Professionelle und unprofessionelle Antigenpräsentation

Neben den professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen können während einer Entzündung oder einer Autoimmunerkrankung auch »unprofessionelle« APCs auftreten: Körperzellen, die ebenfalls MHC-Klasse-II-Moleküle herstellen, aber schlechter reguliert werden können als Immunzellen.

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Abb. 162: Aufbau der MHC-Moleküle

Die beiden Klassen der MHC- Moleküle sind erkennbar verwandt. Allerdings hat ein MHC-Klasse-I-Molekül nur eine Transmembran-Domäne; das β2-Mikroglobulin ist nicht in der Zellmembran verankert. Die β-Kette eines MHC-Klasse-II-Moleküls hat dagegen eine Transmembran-Domäne und beteiligt sich auch an der variablen Antigenbindungsstelle (Kuhle oben).

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Abb. 160: Der Unterschied zwischen MHC-Klasse I und II

Die Grube, in der ein MHC-Klasse-I-Molekül ein Antigen-Bruchstück aufnimmt und präsentiert, ist zu allen Seiten begrenzt. Bei MHC-Klasse-II-Molekülen ist sie an den Enden offen, sodass auch längere Peptide präsentiert werden können, die über die Grube hinausragen wie ein Baguette über ein Tablett. Jeder Mensch verfügt über ein großes, individuelles Repertoire an MHC-Molekülen.

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Abb. 158: Korezeptoren wie CD4 stabilisieren die Antigen-Bindung

Oben: Eine Bindung zwischen einem T-Zell-Rezeptor (oben) und einem Komplex aus MHC-Molekül und Antigen-Peptid (unten) alleine ist instabil.

Unten: Korezeptoren wie CD4, die seitlich an das MHC-Molekül binden, stabilisieren die Bindung.

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Die Milch macht’s – zumindest bei Mäusen

Dass Muttermilch Antikörper enthält, die das Neugeborene in den ersten Monaten vor Infektionen schützen, ist schon länger bekannt. Aber Milch leistet noch mehr für das Immunsystem des Nachwuchses, wie zwei neuere Arbeiten zeigen:

M. K. Ghosh et al. (2016): Maternal Milk T Cells Drive Development of Transgenerational Th1 Immunity in Offspring Thymus (Open Access); dazu auch die Pressemitteilung der Universität: Vaccinating Babies Without Vaccinating Babies

In der Vorläuferstudie hatten die Forscher herausgefunden, dass Mäuse ihrem Nachwuchs beim Säugen nicht nur durch Antikörper, sondern auch durch Immunzellen eine Immunität gegen Pathogene vermitteln, mit denen ihr eigenes Immunsystem kürzlich konfrontiert wurde. Seltsamerweise ist diese Immunität noch beim erwachsenen Nachwuchs nachzuweisen, obwohl dieser keinerlei mütterliche Immunzellen mehr enthält. Die Natur und die Entstehung der Zellen, die diese Immunität vermitteln, sollte hier untersucht werden. Um eine Übertragung im Mutterleib auszuschließen, ließ man die gegen das Bakterium Mycobacterium tuberculosis oder gegen den Pilz Candida albicans immunisierten Mäuseweibchen fremden Nachwuchs aufziehen.

Die Immunität wird offenbar von Gedächtnis-T-Zellen übertragen, die über CD4+-Marker und MHC-Klasse-II-Komplexe verfügen – eine kuriose Kombination, denn normalerweise empfangen CD4+-T-Zellen Signale von antigenpräsentierenden Zellen wie etwa dendritischen Zellen, die Antigene auf MHC-Klasse-II-Komplexen präsentieren. Dendritische Zellen sind aber viel zu kurzlebig, um die hier beobachteten Effekte zu erklären; es waren eindeutig antigenpräsentierende CD4+-T-Zellen, die die Immunität übertrugen – vielleicht, weil nur T-Zellen gezielt in den Thymus wandern können. Wie diese Zellen an die MHC-Klasse-II-Komplexe gelangt sind, ist unklar. Die Autoren vermuten Trogozytose: die Übergabe von Membranflößen einschließlich MHC-Komplex und Kostimulatoren an einer immunologischen Synapse, also einer Bindungsstelle zwischen der (primären) antigenpräsentierenden Zelle und einer T-Zelle, deren T-Zell-Rezeptor spezifisch an den Komplex bindet. Diesen Mechanismus habe ich hier bereits vorgestellt.

Nach der Aufnahme über die Muttermilch wandern diese ungewöhnlichen mütterlichen Gedächtnis-T-Zellen gezielt in den Thymus und die Milz der Mäusebabies. Um an den Grenzen – also am Brustdrüsen-, Darm- und Thymusepithel – nicht von anderen Immunzellen aufgehalten zu werden, „verschlucken“ sie vermutlich ihre MHC-Klasse-II-Komplexe samt Antigenen in Vesikeln und befördern sie erst am Ziel wieder an die Zelloberfläche. Im Thymus werden die MHC-Klasse-II-Komplexe einschließlich der Antigene womöglich durch eine weitere Trogozytose an „ordentliche“ antigenpräsentierende Zellen übergeben, oder die CD4+-T-Zellen werfen die Antigene ab, und antigenpräsentierende Zellen nehmen sie auf.

Jedenfalls werden die Antigene aus den Pathogenen, mit denen die Mütter infiziert waren, nun den unreifen Mäusebaby-Thymozyten präsentiert, die daraufhin zu CD8+-T-Zellen mit einer Spezifität für diese Antigene heranreifen. Diese Immunitätsübertragung nennen die Autoren „maternal educational immunity“, um sie von der passiven Immunität zu unterscheiden, die vor allem durch mütterliche Antikörper in der Milch übertragen wird und sich rasch verliert, da diese Antikörper im Jungtier nicht nachproduziert werden können.

In der Pressemitteilung der Universität finden sich interessante Spekulationen über eine mögliche Nutzung dieses Mechanismus zur „indirekten Impfung“ von Säuglingen (nämlich durch Impfung der Mütter während der Schwangerschaft) und über die hohe historische Überlebensrate von Kleinkindern aus Adelsfamilien, die häufig von Ammen aus der Unterschicht gestillt wurden und so vielleicht eine besonders gute „Immunsystem-Erziehung“ genossen. Dabei sollte aber nicht vergessen werden, dass die Reifung des Immunsystems bei jungen Mäusen anders verläuft als bei Menschenkindern.

M. A. Koch et al. (2016): Maternal IgG and IgA Antibodies Dampen Mucosal T Helper Cell Responses in Early Life (Bezahlschranke, nur Abstract und eine Abbildung); dazu auch Meldung „Breast Milk Primes Gut for Microbes“ in The Scientist

Mütterliche, über die Milch übertragene Antikörper der Typen IgG und IgA dienen vor allem dazu, Pathogene im Darm junger Mäuse zu bekämpfen, solange deren Immunsystem dazu noch nicht imstande ist – so glaubte man bisher. Jetzt zeigt sich, dass insbesondere IgG auch Immunreaktionen hemmt, und zwar solche gegen nützliche Bakterien, die nach der Geburt den Darm von Mäusebabies besiedeln. Fehlen die mütterlichen Antikörper, reagiert das Lymphgewebe am Darm heftig auf die neue Darmflora: Es entstehen viel mehr T-Helferzellen, die wiederum B-Zellen zur Produktion von Antikörpern gegen die gutartigen Darmbakterien anregen.

Allerdings scheinen die Mäuse, denen das mütterliche IgG vorenthalten wurde, keine langfristigen Gesundheitsschäden davonzutragen. Der Begleitartikel in The Scientist stellt dennoch Spekulationen über langfristige Folgen einer gestörten Mikrobiom-Entwicklung an, etwa Morbus Crohn und Colitis ulcerosa – nur um dann abzuwiegeln und auf die Unterschiede zwischen Mensch und Maus hinzuweisen. Zum Beispiel darauf, dass menschliche Muttermilch viel weniger IgG enthält als die von Mäusen. Es ist zum Mäusemelken.

Viele Köche

Skizzen zu den Arbeiten von Klein et al. und Stoeckle et al., die ich im vorigen Beitrag vorgestellt habe:

Wie bereits früher dargestellt, präsentieren medulläre Thymus-Epithelzellen (mTECs) den künftigen T-Zellen im Zuge der negativen Selektion alle möglichen Autoantigene, um diejenigen Thymozyten auszusondern, die zu Autoimmunreaktionen neigen. Dazu müssen die Autoantigene im Inneren der mTECs zunächst aufbereitet werden – so, wie Speisen in einer Restaurantküche durch viele Hände gehen, bevor sie den Kunden auf Serviertellern präsentiert werden.

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In allen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) zerlegen Proteasen, also Protein-verdauende Enzyme, die Antigene, damit diese auf die MHC-Klasse-II-Moleküle (die Servierteller) passen. Bei der Autoantigen-Präsentation durch die mTECs im Thymus kommen dabei andere Proteasen zum Einsatz als in den APCs in der Peripherie, die später den T-Zellen alle möglichen aufgeschnappten Antigene vorführen.

Daher kann es passieren, dass die zentrale Toleranz lückenhaft bleibt. Die Protease Cathepsin S (CatS) etwa schneidet das wichtige Autoantigen MBP, gegen das unser Immunsystem bei der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose reagiert, an bestimmten Stellen in der Aminosäurekette durch – hier in der Mitte der Wurst (gepunktete Linie):

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So entstehen kürzere Aminosäureketten oder Proteinstücke, die nach ihrer weiteren Bearbeitung durch andere Enzyme auf den MHC-Klasse-II-Molekülen der APCs präsentiert werden. In unserem Beispiel werden im Thymus linke und rechte Wursthälften präsentiert, und alle Thymozyten, die auf deren Erkennungsmuster (etwa die Wurstzipfel) zu stark reagieren, werden im Rahmen der negativen Selektion aussortiert, um dem Körper Autoimmunreaktionen zu ersparen.

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Aber was, wenn APCs außerhalb des Thymus das Protein MBP mit ihren Proteasen anders zerlegen – etwa an den gestrichelten Stellen, sodass auch Mittelstücke ohne Zipfel entstehen?

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Im Thymus wurden keine Wurstmittelstücke präsentiert. Daher kann es passieren, dass T-Zellen mit Wurtstmittelstück-Rezeptoren, die im Körper patrouillieren, bei der Präsentation Alarm schlagen: eine Autoimmunreaktion von T-Zellen, die der negativen Selektion im Thymus entwischt sind.

Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

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Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A  Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B  Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C  Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D  Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E  Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F  Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G  Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H  Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I  Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.

J  Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.