Skizze fürs Buch: Tregs regeln Immunreaktionen herunter, bevor sie im Gewebe allzu großen Schaden anrichten können. Bei vielen Autoimmunerkrankungen herrscht ein Mangel an aktiven Tregs.
Skizzen fürs Buch: Bei ungünstiger genetischer Prädisposition (z. B. AIE-fördernde MHC-Klasse-II-Genvarianten auf beiden Exemplaren des Chromosoms 6) kann ein stabiles, gesundes Mikrobiom das Immunsystem im Gleichgewicht halten; die regulatorischen T-Zellen hindern die entzündungsfördernden Th17-Zellen daran, eine chronische Entzündung zu entfachen:
Aber wenn die entzündungshemmenden Bakterien in der Darmflora ( z. B. ernährungsbedingt) geschwächt werden oder entzündungsfördernde Bakterien überhand nehmen (Dysbiose), …
… regen entzündungsfördernde Zytokine eher die Th17-Zellen als die Tregs zur Vermehrung und Aktivität an, sodass es den Tregs u. U. nicht gelingt, die Entzündung rechtzeitig herunterzufahren. Dann schlägt die genetische Veranlagung durch -> Autoimmunerkrankung oder chronische Entzündung:
(Das ist – zugegeben – eine grobe Vereinfachung.)
Noch nicht allgemeinverständlich aufbereitete Notizen
Li et al.: Inflammatory Bowel Diseases Phenotype, C. difficile and NOD2 Genotype Are Associated with Shifts in Human Ileum Associated Microbial Composition. PLoS ONE 7(6): e26284. doi: 10.1371/journal.pone.0026284
Test der Hypothese, dass Polymorphismen in Genen der angeborenen Immunabwehr, die mit Morbus Crohn in Verbindung stehen, mit Verschiebungen in der Zusammensetzung der Darmflora im Ileum (Krumm- oder Hüftdarm) assoziiert sind, also mit Dysbiose. Sequenzierung von 16S-rRNA aus Stuhlproben, die bei Biopsien aus makroskopisch nicht von der Krankheit betroffenen Regionen des Ileums von 52 Morbus-Crohn-, 58 Colitis-ulcerosa-Patienten und 60 Kontrollpersonen ohne CED gewonnen wurde. Drei verschiedene Sequenzierungsmethoden führten zum selben Resultat: CED-Phänotyp, Clostridium difficile und NOD2-Genotyp waren assoziiert; die Gesamtzusammensetzung des Mikrobioms war verändert. CED-Phänotyp und NOD2-Genotyp waren auch mit einer veränderten relativen Häufigkeit der Gruppe C. coccoides/E. rectales assoziiert. CED-Phänotyp, Rauchen und CED-Medikation gingen mit einer veränderten relativen Häufigkeit von F.-prausnitzii-Unterarten einher. -> Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Auswirkungen von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren auf CED zumindest teilweise durch die Darmflora vermittelt werden. Weiterlesen
Jose U. Scher und Steven B. Abramson: The microbiome and rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology 7, 2011, 569-578, doi: 10.1038/nrrheum.2011.121 (Open Access)
(Notizen nicht allgemeinverständlich aufbereitet; Abstract bereits im Artikel über Zusammenhänge zwischen Parodontitis und AIE zusammengefasst)
Die Bakterien in unserem Darm wiegen etwa 3 Pfund. Rheumatoide Arthritis (RA) ist chronische, unheilbare Erkrankung mit komplexem genetischen Hintergrund. Genetische Risikoallele (per GWAS ermittelt) erklären bislang nur 16% der Krankheitsvarianz; davon entfallen 12% auf die MHC-Klasse-II-Region. Konkordanz bei eineiigen Zwillingen maximal 15%; das ist nicht viel mehr als in der Allgemeinbevölkerung.
Hypothese, das RA in Amerika entstand: Verbreitung in der Welt könnte der Ausbreitung eines Umweltfaktors wie eines Pathogens oder einer bestimmten mirkobiomverändernden Kost gefolgt sein. Indizien: Rubens (frühes 17. Jh., also nach der Entdeckung Amerikas) litte selbst unter schwerer RA und malte die ersten Gemälde, auf denen recht eindeutig Leute mit RA zu sehen sind. 6 Skelette aus Nordwest-Alabama, die aus der Zeit von 6000 bis 3000 v. Chr. stammen, zeigen Symptome, die auf RA zurückzuführen sein könnten (symmetrische, erosive, periphere Polyarthritis ohne Einbeziehung der Wirbelsäule oder der äußersten Fingergelenke). In alten Skeletten aus der alten Welt gibt es keinerlei Hinweise auf RA. Höchste RA-Prävalenz bei Indianern wie den Chippewa, Pima und Tiglit. In Populationen aus dem Subsahara-Afrika und Asien, die erst spät mit Europäern in Kontakt kamen, ist RA viel seltener. Insgesamt scheinen die RA-Inzidenzen proportional zum steigenden Einsatz von Antibiotika in der 1. Hälfte des 20. Jh. gesunken zu sein; neuerdings Stabilisierung. [Es gibt aber auch Arbeiten, in denen von steigenden Inzidenzen die Rede ist – AK] Weiterlesen
Zusammenfassung des AIE-Aspekts der Arbeit:
Yun Kyung Lee und Sarkis K. Mazmanian: Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science 330(6012), 2010, doi: 10.1126/science.1195568
Außer den natürlichen Tregs (CD4+Foxp3+-T-Zellen aus dem Thymus) entstehen imVerdauungstrakt auch induzierbare Tregs aus naiven T-Zellen; einige davon produzieren entzündungshemmendes IL-10. Darmbakterien können an der Differenzierung einiger dieser Tregs beteiligt sein. Kommensalen wie Bifidobacterium infantis und Faecalibacerium prausnitzii können auch Foxp3+-Tregs und die IL-10-Produktion im Darm anregen – vermutlich, um in der Schleimhaut Toleranz zu induzieren. Weiterlesen
Höchste Zeit, den Bogen vom Mikrobiom zu den Allergien und Autoimmunerkrankungen zu schlagen. Hier die erste Arbeit dazu:
Ilkka Hanski et al.: Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. PNAS Early Edition, 2012, doi: 10.1073/pnas.1205624109
Biodiversitätshypothese: Weniger Kontakt zu natürlicher Umwelt -> Mikrobiom verändert -> Immunmodulation verändert -> mehr Allergien und ander chronische Entzündungen (wie Autoimmunerkrankungen). Analyse der atopischen Sensibilisierung (Entwicklung von IgE-Antikörpern in Reaktion auf Allergengabe) in einer Zufallsstichprobe von 118 Heranwachsenden in einem heterogenen Gebiet von 100 * 150 km in Ostfinnland (Kleinstadt, verschieden große Dörfer, einzelne Häuser; alle Tn. lebten seit der Kindheit dort). Weiterlesen
Die Illustration des Autoimmunbuchs geht derzeit nur schleppend voran – zum Teil meiner Fastenwoche geschuldet, in deren ersten drei Tagen der Kreislauf schlapp gemacht hat, zum Teil aber auch wegen Knoten im Hirn. Um die Knoten aufzulösen, werde ich mein Material (also die ausgedruckte, gelesene und mit Kommentaren versehene Fachliteratur) komplett umordnen und zugleich stichwortartig in die Gliederung des Buches einbauen. Das wird mich noch einmal ein paar Tage aufhalten, zahlt sich aber hoffentlich aus. Hier die einzige neue Skizze: ein Lymphknoten.
(Erläuterung folgt im Buch.)
Eine hervorragende Ergänzung zu der Arbeit von De Filippo et al., die ich bereits für eine Buchskizze genutzt habe. Zusammenfassung, noch nicht allgemeinverständlich aufbereitet:
Tanya Yatsunenko et al.: Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227 (14.06.2012), doi:10.1038/nature11053; PDF
Abstract: Analyse des Mikrobioms aus Stuhlproben von 531 Personen und der Genaktivität im Stuhl von 110 dieser Personen. Gesunde Kinder und Erwachsene aus der Amazonasgegend in Venezuela, dem ländlichen Malawi und Metropolen in den USA. In den ersten drei Lebensjahren reift das Darm-Mikrobiom in allen drei Populationen auf ähnliche Weise; z. B. ändert sich die Genaktivität, die mit der Vitaminsynthese und dem Vitaminstoffwechsel zusammenhängt, mit dem Alter. Die Artenzusammensetzungen und die Repertoires der Genfunktion unterscheiden sich deutlich zwischen den USA und den beiden anderen Ländern. Weiterlesen
Links und Anreißer aus dem Newsletter des Biologenverbands:
Selbst ist der Thymus: Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums widerlegen Dogma der Immunologie
Die so genannten T-(Thymus-abhängigen) Lymphozyten, eine bestimmte Sorte weißer Blutzellen, stammen wie alle anderen Blutzellen von Vorläuferzellen aus dem Knochenmark ab. Im Thymus, einem immunologischen Organ im Brustkorb, reifen die Zellen dann zu aktiven Immunzellen heran. Nach bisheriger Lehrmeinung kann der Thymus ohne ständigen Nachschub aus dem Knochenmark keine T-Zellen produzieren. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg konnten dieses Dogma nun widerlegen – offenbar ist der Thymus auch ohne Nachschub aus dem Knochenmark für mehrere Monate in der Lage, reife T-Zellen zu erzeugen.
Neue Hypothese zur Entstehung der Multiplen Sklerose
Eine heute publizierte Studie in der Fachzeitschrift Nature mit deutscher Beteiligung wirft neues Licht auf die genetischen Ursachen der Multiplen Sklerose. Die Patienten weisen einen veränderten TNF-Rezeptor-1 auf, der nun als Schlüsselprotein im Krankheitsgeschehen in Frage kommt. „Diese Rezeptorvariante ist spezifisch für MS-Patienten und darum Ansatzpunkt für die Entwicklung verbesserter Therapien“, erklärt Professor Ralf Gold, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Direktor der Neurologischen Klinik an der Ruhr-Universität Bochum.
Starke Abwehr schon vor der Geburt
Das Immunsystem wächst mit seinen Aufgaben: In den ersten Lebensjahren lernt es, auf Krankheitserreger zu reagieren. So entsteht ein reaktionsfähiges immunologisches Gedächtnis aus spezifischen B- und T-Lymphozyten – das erworbene Immunsystem. Doch auch schon vor der Geburt schützt das sogenannte angeborene Immunsystem den Körper. Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben nun entdeckt, dass bestimmte T-Lymphozyten schon vor der Geburt wissen, welche Aufgaben sie später in der Immunabwehr erwarten.
Die so genannten T-(Thymus-abhängigen) Lymphozyten, eine bestimmte Sorte weißer Blutzellen, stammen wie alle anderen Blutzellen von Vorläuferzellen aus dem Knochenmark ab. Im Thymus, einem immunologischen Organ im Brustkorb, reifen die Zellen dann zu aktiven Immunzellen heran. Nach bisheriger Lehrmeinung kann der Thymus ohne ständigen Nachschub aus dem Knochenmark keine T-Zellen produzieren. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg konnten dieses Dogma nun widerlegen – offenbar ist der Thymus auch ohne Nachschub aus dem Knochenmark für mehrere Monate in der Lage, reife T-Zellen zu erzeugen.
Übersichtsskizze fürs Buch: Wie viele Bakterien, menschliche Zellen, Nervenzellen und weiße Blutkörperchen enthält ein Mensch ungefähr?
Das sog. Bauchhirn besteht aus etwa 100 Millionen Nervenzellen; es ist nach dem Gehirn mit seinen 100 Milliarden bis 1 Billion Nervenzellen das größte Nervengeflecht im Körper.
Von unseren weißen Blutkörperchen halten sich etwa zwei Drittel im bzw. am Verdauungstrakt auf – so wichtig ist das Darm-Immunsytem. Und als wäre das Immunsystem nicht schon komplex genug, ist es hier auch noch mit den beiden anderen großen Signalsystemen des Körpers, dem Hormonsystem und dem Nervensystem, eng verknüpft.