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Das seltsame Immunsystem der Tiefsee-Anglerfische

#NaNoWriMo22, Tag 5

Die Tiefsee – unendliche Weiten. Wir befinden uns in einer fernen Vergangenheit. Dies sind die Abenteuer eines Tiefseeangler-Weibchens, das viele Meilen von der Wasseroberfläche entfernt unterwegs ist, um fremde Männchen zu entdecken …

Im Ernst: Wie findet man da unten in der finsteren, kalten, erdrückenden Leere Partner? Die Tiefseeanglerfische (Ceratioidei) mussten sich nicht nur an den enormen Druck der auf ihnen lastenden Wassersäule anpassen, der normale Proteine in kürzester Zeit mit Wassermolekülen durchsetzen, verformen und funktionsuntüchtig machen würde, an die völlige Dunkelheit ihres Lebensraums und an den Mangel an Nahrung, sondern auch Mittel und Wege finden, um die Wahrscheinlichkeit von Begegnungen mit Artgenossen des anderen Geschlechts zu erhöhen.

Die Weibchen tragen am Ende eines angelförmigen Auswuchses an der Stirn Laternen, in denen symbiotische Leuchtbakterien etwas Licht für sie produzieren. Damit locken sie nicht nur Krebse und Fische an, die sie dann mit ihren riesigen Mäulern verschlingen, sondern senden auch den Männchen ein Zeichen. Das klappt aber nur, wenn diese schon in der Nähe sind.

Die Männchen sind winzig klein und haben, solange sie Junggesellen sind, große Augen und einen sehr empfindlichen Geruchssinn: Sie können noch kleinste Mengen der Sexuallockstoffe erschnuppern, die die Weibchen absondern, und stöbern ihre künftige Partnerin so auf. Den letzten Meter bewältigen sie dann mithilfe ihrer Augen und des Laternen-Leuchtfeuers. Bei vielen Tiefseeanglerfisch-Arten docken sie dann mit dem Mund an das Weibchen an, um es nicht wieder zu verlieren: manche nur vorübergehend, andere permanent; sie verwachsen regelrecht mit ihren und werden von da an über den Blutkreislauf des Weibchens mit Nährstoffen versorgt – bis dass der Tod sie scheidet. Ihre eigenen Organe verkümmern, bis auf die Hoden. Es gibt sogar einige Arten, bei denen mehrere Männchen mit einem Weibchen verwachsen; bis zu acht hat man schon entdeckt. So steht immer Sperma zur Verfügung, wenn das Weibchen ablaicht.

Aber wieso stößt sich das Gewebe des Weibchens und der Männchen nicht ab? Schließlich sind die Tiefseeangler Knochenfische, und diese haben – genau wie wir – neben der angeborenen eigentlich eine erworbene Abwehr. MHC-Klasse-I- und -II-Komplexe, auf denen Antigene präsentiert werden. Zytotoxische T-Zellen, die Eindringlinge töten. T-Helferzellen, die Zytokine ausscheiden. B-Zellen und von ihnen produzierte Antikörper verschiedener Klassen, die fremde Zellen und Fremdkörper markieren und bekämpfen. All diese Komponenten der erworbenen Abwehr sind bei uns Menschen an Abstoßungsreaktionen beteiligt, etwa nach Organtransplantationen.

Ein Forschungsteam um Thomas Boehm hat dieses Rätsel 2020 ansatzweise gelöst. Es hat das Genom von 13 Ceratioidei-Arten analysiert: 3 Arten, bei denen die Männchen nicht mit den Weibchen verwachsen (die Kontrollgruppe), 4 Arten, bei denen die Männchen vorübergehend an ihnen festmachen, 3 Arten, bei denen jeweils ein einzelnes Zwergmännchen permanent mit einem Weibchen verwächst, und schließlich 3 Arten, bei denen sich mehrere permanent festgewachsene Zwergmännchen ein Weibchen teilen.

To make a long story short: Das Immunsystem der Arten, bei denen die Geschlechter eigenständige Orgainsmen bleiben, verfügt über zytotoxische T-Zellen, T-Helferzellen und B-Zellen, die Antikörper herstellen und eine Affinitätsreifung durchlaufen, also bei der Bekämpfung ihrer spezifischen Feindbilder immer effizienter werden. Alles ganz normal für Wirbeltiere, die so Krankheitserreger, Tumorzellen usw. bekämpfen.

Die Arten, bei denen sich die Zwergmännchen phasenweise an die Weibchen anflanschen, haben ebenfalls beide T-Zell-Typen und Antikörper-produzierende B-Zellen; bei ihnen fällt aber die Affinitätsreifung aus, weil die dafür erforderlichen Enzyme mutiert sind. Vermutlich würde diese Optimierung die Antikörper so schlagkräftig machen, dass schon eine vorübergehendes Verwachsen zu Abstoßungsreaktionen führen könnte.

Arten, die permanente Gespanne aus einem Weibchen und einem Männchen bilden, haben ebenfalls keine Affinitätsreifung – und darüber hinaus keine zytotoxischen T-Zellen. Die polyandrischen („vielmännigen“) Tiefseeanglerfisch-Arten schließlich müssen auch ohne T-Helferzellen und ohne jeden Antikörper auskommen: Alle entsprechenden Gene sind durch Mutationen ausgefallen.

Weder in der Forschungsarbeit von 2020 noch in mehreren Kommentaren dazu oder einem Review von 2022 habe ich eine gute Erklärung dafür gefunden, dass T-Helferzellen und Antikörper offenbar beim Verschmelzen eines Weibchens mit einem einzigen Männchen nicht zu einer Abstoßungsreaktion führen, obwohl alle Zellen des Männchens für das Weibchen allograft, also fremdes Gewebe sind – und umgekehrt.

Womöglich sind sich die Männchen der polyandrischen Arten untereinander noch fremder, weil sie miteinander um die Befruchtung der Eier des Weibchens konkurrieren? Das Problem wäre dann gar nicht die drohende Abstoßung durch das Immunsystem des Weibchens, sondern die Abstoßung des einen Männchens durch das Immunsystem des anderen. Aber hier spekuliere ich; hoffentlich löst in den kommenden Jahren jemand dieses Rätsel.

Ebenso rätselhaft ist, wie die Ceratioidei trotz des Verlusts eines großen Teils oder sogar ihrer gesamten erworbenen Abwehr überleben: Wie bekämpfen sie Krankheitserreger, wie handeln sie ohne regulatorische T-Zellen und deren friedlich stimmende Botenstoffe die Symbiose mit den Leuchtbakterien aus? Womöglich haben Teile der angeborenen Abwehr diese Aufgaben übernommen. Aber im Unterschied zu anderen Knochenfischfamilien, denen ebenfalls Teile des erworbenen Immunsystems abhanden gekommen sind, hat man im Genom der polyandrischen Tiefseeangler keine Kompensationsmaßnahmen entdeckt, etwa eine massive Ausweitung der MHC-Klasse-I-Gene. Im Gegenteil: Diese scheinen auch recht spärlich vertreten zu sein.

Offen ist auch die Reihenfolge der Ereignisse: Haben die Fische zuerst durch eine Art genetischen Großunfall Teile ihres Immunsystems eingebüßt – und dann in den folgenden Jahrhunderttausenden das Beste daraus gemacht, nämlich ihr Partnersuche-Problem durch Verschmelzen von Weibchen und Männchen gelöst? Oder war das ein schleichender Prozess der Annäherung der Geschlechter, bei dem immer nur diejenigen Paare überlebten, deren Immunsysteme auf das Gewebe der Partner so schwach wie irgend möglich reagierten? Ein echtes Henne-Ei-Problem, mit dem ich euch nun in die finstere, kalte Tiefseenacht entlasse.

Literatur:

J. B. Swann, S. J. Holland, M. Petersen, T. W. Pietsch, T. W., T. Boehm. The immunogenetics of sexual parasitism. Science. 10.1126/science.aaz9445 (2020)

Bordon, Y. Loss of immunity lets a sexual parasite hold on tight. Nat Rev Immunol 20, 590–591 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00435-5

E. Gering. Anglerfish are not sexual parasites (Leserbrief zu Swann et al.)

N. Isakov. Histocompatibility and Reproduction: Lessons from the Anglerfish. Life 2022, 12(1), 113; https://doi.org/10.3390/life12010113

Dendritische Zellen und Mikrogliazellen

Die letzte Skizze für heute:

P1150754_DC_und_Mikroglia_650Dendritische Zellen nehmen im Gewebe Antigene auf, verarbeiten sie weiter und präsentieren sie nach ihrer Wanderung in einen Lymphknoten auf ihren MHC-Klasse-II-Molekülen (Tablett) den T-Zellen. Hier ein Frühstadium; das spätere Stadium als antigenpräsentierende Zelle (APC) habe ich schon letztes Jahr skizziert.

Mikrogliazellen übernehmen im Gehirn ähnliche Aufgaben wie Makrophagen oder dendritische Zellen: Zwischen den Nervenzellen sitzend, tasten sie mit ihren zahlreichen Ausläufern ständig ihre Umgebung ab, um den Zustand der Synapsen zu überprüfen, gegebenenfalls Nervenverbindungen zu reparieren oder abzubauen und bei Infektionen Erreger zu verschlingen sowie Alarmsignale auszusenden. Das Kuriose: Sie stammen nicht aus dem Knochenmark und auch nicht aus den embryonalen blutbildenden Organen wie der Embryo-Leber, sondern aus dem Dottersack!

Da ich die Makrophagen bereits vor einigen Monaten gezeichnet habe, ist die Skizzenserie zu den Zellen der angeborenen Immunabwehr damit abgeschlossen.

Th1 vs. Th2: zelluläre und humorale Immunantwort

Die adaptive oder erworbene Immunabwehr besteht im Wesentlichen aus zwei Armen, der zellulären (links) und der humoralen (rechts) Immunantwort.  Weiterlesen

Angeborene und erworbene Immunantwort

Eine weitere Skizze fürs Autoimmunbuch:

Die angeborene Immunantwort (oben) reagiert schnell, aber unspezifisch auf Bakterien und andere Eindringlinge. Aufgrund allgemeiner Erkennungsmerkmale werden Erreger von Phagozyten gefressen, von den Proteinen des Komplementsystems angebohrt, sodass die auslaufen, oder mit chemischen Substanzen abgetötet. Sind sie bereits in Körperzellen eingedrungen, werden diese mitsamt ihrer gefährlichen Fracht abgetötet und sicher entsorgt.

Oft reicht das nicht aus, weil viele Erreger die angeborene Immunabwehr austricksen können. Die erworbene Immunantwort (unten) ist spezifischer: Antigenpräsentierende Zellen (APCs) führen den Lymphozyten charakteristische Erreger-Bestandteile vor. Nur Lymphozyten, deren Rezeptoren genau zu diesen Antigenen passen, vermehren sich stark und gehen durch Antikörperproduktion (B-Zellen) oder durch deren Unterstützung und andere Aktivitäten  (T-Zellen) gegen genau diese Erreger vor.  Gedächtniszellen sorgen dafür, dass eine erneute Infektion zu einem späteren Zeitpunkt rascher bekämpft werden kann.

Leider nach wie vor unklar: Warum hilft Selen bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse?

schwarzes, graues und rotes Selen (Foto:Tomihahndorf)

Der folgende Artikel aus der Open-Access-Zeitschrift Autoimmune Diseases erhebt den Anspruch, erste Hinweise auf den Mechanismus hinter der therapeutischen Wirkung von Selengaben bei Hashimoto-Thyreoiditis (evtl. auch bei Morbus Basedow) zu geben. Leider löst er diesen Anspruch nicht ganz ein: Die Autoren haben so sehr mit der englischen Sprache gekämpft, dass die Kernaussage sowohl im Text als auch in der zentralen Grafik der Publikation unverständlich bleibt, und die Redakteure der Hindawi Publishing Corporation haben den Verfassen nicht nur nicht beigestanden, sondern mit ihrer schlampigen Arbeit sogar für weitere Verwirrung gesorgt. Sehr schade, auch mit Blick auf das Renommee von Open-Access-Journalen. Ich habe mir aber weitere aktuelle Arbeiten zum Thema Selen und Autoimmunerkrankungen beschafft und werde weiter berichten.

Csaba Balázs und Viktória Kaczur: Effect of Selenium on HLA-DR expression of Thyrocytes. Autoimmune Diseases, 2012, doi: 10.1155/2012/374635

Abstract: Mit dem Experiment sollte geklärt werden, ob Selen (Se) in In-vitro-Kulturen menschlicher Thyreozyten (Schilddrüsenzellen) die Expression von HLA-DR-Molekülen und die Produktion freier Sauerstoffradikale beeinflusst. Die Zellen wurden in der Gegenwart von Gamma-Interferon kultiviert, was zur Expression von HLA-DR-Molekülen führte. Selen inhibierte diese Expression in dosisabhängiger Weise. Dieser Effekt korrelierte negativ mit der antioxidativen Kapazität.   Weiterlesen

The Epigenetics of Autoimmune Diseases, Kap. 8: Stress und Schilddrüsen-Autoimmunität

Notizen zum 8. Kapitel des Buches von Moncef Zouali (Hg.), Autor: Agathocles Tsatsoulis; noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Einführung

Schilddrüsen-Autoimmunkrankheiten wie Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow stellen sich ein, wenn das Immunsystem seine Toleranz gegen Selbst-Antigene in der Schilddrüse einbüßt. Ob es zu Morbus Basedow und damit zu einer Überfunktion (Hyperthyreose) kommt oder zu Hashimoto-Thyreoiditis und damit langfristig zu einer Unterfunktion (Hypothyreose), wird wohl nicht nur durch genetische Faktoren beeinflusst, sondern auch durch epigenetische Effekte, die wiederum von Umweltfaktoren wie Stress verändert werden können.

Stress wirkt über neuroendokrine Signale (Hormone) auf das Immunsystem. Während einer Stressreaktion werden die Hypothalamus-Hypophysen-Achse und das sympathische Nervensystem aktiviert, was zu Erhöhungen der Glucocorticoid- und Katecholamin-Konzentrationen führt. Beide Systeme sollen den Stressoren entgegenwirken und die Homöostase erhalten.

Lange glaubte man, Stresshormone – vor allem Glucocorticoide – würden allgemein immunsuppressiv wirken, doch Stress wirkt unterschiedlich aufs Immunsystem.   Weiterlesen