Archiv für den Autor: Andrea Kamphuis

T-Zellen mit Stoffwechselproblemen

Es geht, wie so oft, um Ressourcen-Allokation. Wir können jede Kalorie nur einmal ausgeben: zum Nachdenken, für die Vermehrung, im Dienste der Abwehr – am besten dort, wo sie im Moment am dringendsten benötigt wird. Und wenn gerade alles im Lot ist, lagern wir sie ein für kommende Notlagen.

Wohin die Energie fließt, das regelt der Stoffwechsel oder Metabolismus. Er umfasst sowohl biochemische Reaktionswege, auf denen einfachen Rohstoffe unter Energieeinsatz zu komplexeren Strukturen aufgebaut werden, als auch Pfade, auf denen komplexe Biomoleküle zu einfachen Komponenten zerlegt werden, wobei Energie frei wird. Kurz: Metabolismus = Anabolismus + Katabolismus. Damit sich diese Prozesse nicht in die Quere kommen, laufen sie oftmals in getrennten innerzellulären Räumen oder zu unterschiedlichen Zeiten ab.

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Action und Substanz: Teile des Zellstoffwechsels machen aus dem Zucker Glukose Energiewährung wie ATP. Andere Zweige des Stoffwechsels produzieren Protein- und Lipidbausteine wie Amino- oder Fettsäuren.

Energie ist eine knappe Ressource; jede Investition in einen Lebensbereich wird mit einem Mangel in einem anderen Bereich erkauft. Das gilt zum einen für ganze Organismen und ihre Organe, etwa für Guppies. Ein Forscherteam hat einen Stamm dieser Aquarienfische über einige Generationen hinweg auf besonders große und besonders kleine Gehirne hin selektiert und dann die Stärke der Immunreaktionen auf transplantierte Guppy-Schuppen gemessen: Die angeborene Abwehr wird schwächer, wenn mehr Energie in die Ausbildung und den Unterhalt eines großen Gehirns fließt. Die erworbene Abwehr bleibt dagegen gleich stark (A. Kotrschal et al., 2016, PDF).

Das gilt aber auch für einzelne Zelltypen wie Tumorzellen oder die Zellen des Immunsystems, die mit Krebszellen einiges gemeinsam haben – etwa die Fähigkeit zur raschen Vermehrung, für die in kurzer Zeit viel Energie benötigt wird. Die Energiequelle ist Glukose oder Traubenzucker, der aus dem Blut in die Zellen gelangt. Naive, d. h. noch nicht mit einem passenden Antigen konfrontierte T-Zellen haben zunächst einen niedrigen Energieumsatz. Sobald sie aber ein zu ihren Rezeptoren passendes Antigen präsentiert bekommen und dadurch aktiviert werden, geht es los: Sie müssen sich massiv vermehren, u. U. weit und mühsam an ihren Einsatzort wandern und eine Menge Wirkstoffe wie Zytokine herstellen. Anschließend leben einige von ihnen als sogenannte Gedächtniszellen noch Jahre bis Jahrzehnte weiter, um bei einem erneuten Auftreten desselben Antigens, also der Rückkehr derselben Gefahr, sehr schnell wieder aktiv zu werden.

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Wird eine naive T-Zelle durch ein Antigen aktiviert (Blitz), kurbelt sie die Glykolyse (G) an, um als Effektor-T-Zelle schnell schlagkräftig zu werden und sich zu vermehren. Als langlebige Gedächtniszelle (M für memory) setzt sie sie danach stärker auf die oxidative Phosphorylierung (O).

Ihr Stoffwechsel passt sich dem Bedarf in diesen drei Lebensphasen an, wobei jede T-Zell-Subpopulation (etwa CD4+, CD8+ oder Treg) ein etwas anderes Programm verfolgt.

Im Ruhezustand gewinnen die naiven T-Zellen Energie aus allen möglichen Quellen, nämlich Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren, und zwar größtenteils in ihren Mitochondrien, den Kraftwerken unserer Zellen. Die darin ablaufenden Stoffwechselwege heißen Citratzyklus und oxidative Phosphorylierung, kurz OXPHOS. Sie sind sehr effizient, liefern also sehr viel von dem Energieträgermolekül ATP – das aber recht langsam: ideal für ruhende T-Zellen, die gemächlich durch die Blutgefäße und die Lymphknoten patrouillieren und auf die Präsentation eines Antigens warten, das zu ihren Rezeptoren passt.

Bei ihrer Aktivierung schalten die T-Zellen auf einen als Glykolyse bezeichneten Stoffwechselweg um, der stattdessen im Zellplasma abläuft und Glukose abbaut, um daraus möglichst rasch ATP und die einfachen Grundbausteine Pyruvat und Lactat zu gewinnen. Aus diesen Zwischenprodukten wird dann Zellsubstanz aufgebaut (im Wesentlichen Nukleinsäuren, Fette und Proteine) und die Zellteilung sowie die Wirkstoffproduktion angetrieben. Die Glykolyse hat eine schlechtere Energiebilanz als die Stoffwechselwege in den Mitochondrien, aber dafür ist sie schnell – und auf Tempo kommt es an, wenn eine T-Zelle ihr passendes Antigen erkannt hat und sich rasant vermehren muss, um die Gefahrenquelle zu bekämpfen, bevor der Körper großen Schaden nimmt.

Gedächtnis-T-Zellen sind dagegen wieder auf den Citratzyklus und OXPHOS angewiesen, denn sie müssen sehr lange überleben, um als Archiv für ehemalige Infektionen und andere überstandene Gefahren zu dienen. Sie müssen aber, solange sie nicht reaktiviert werden, kaum Immunsystem-Wirkstoffe herstellen oder einlagern, können also Aminosäuren und Fettsäuren aus nicht mehr benötigten Proteinen und Lipiden ruhig abbauen bzw. in Energieträgermoleküle umwandeln.

Ein Forscherteam um Zhen Yang ist 2015 der Frage nachgegangen, ob die autoreaktiven T-Zellen, die bei Autoimmunerkrankungen auftreten, womöglich einen charakteristisch veränderten Zellstoffwechsel aufweisen. Ihre Idee: Eine Stoffwechselstörung, etwa eine ständige Überproduktion von Energie, könnte die Immunzellen chronisch überaktiv machen – und eine chronische Entzündung unter Beteiligung autoreaktiver T-Zellen ist für Autoimmunerkrankungen typisch, etwa für rheumatoide Arthritis (RA) oder systemischen Lupus erythematodes (SLE). Dann könnte man diese Erkrankungen womöglich durch Eingriffe in den Stoffwechsel der T-Zellen bremsen oder gar heilen.

Das wäre natürlich zu schön gewesen. Leider stellt sich die Lage komplexer dar: Sowohl bei RA als auch bei SLE ist der Stoffwechsel der T-Zellen verändert – aber nicht gleichartig.

Bei RA fahren frisch stimulierte CD4+-T-Zellen die Glykolyse nicht so schnell hoch wie bei Gesunden; sie produzieren nicht so viel ATP und Lactat, teilen sich aber trotzdem lebhaft. Die Bremse ist ein Glykolyse-Enzym mit dem furchteinflößenden Namen 6-Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase 3, das wir zum Glück PFKFB3 nennen dürfen. An diesem Enzym herrscht in den T-Zellen von Rheumatikern Mangel, da das entsprechende Gen viel zu schwach abgelesen wird. Die Zwischenprodukte, die sich vor diesem Nadelöhr in der Glykolyse anstauen, weichen auf einen anderen Stoffwechselweg aus: den Pentosephosphatweg. Das führt zu einem Mangel an sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Ein ROS-Mangel wiederum geht mit starken Gelenkentzündungen einher; ROS schützt vor Arthritis.

Warum das Enzym PFKFB3 nicht richtig abgelesen wird, ist unklar. Die T-Zellen von RA-Patienten altern vorzeitig. Aber ob diese zelluläre Frühvergreisung durch Energiedefizite aufgrund des Enzymmangels zustande kommt oder umgekehrt das Enzym nicht richtig abgelesen wird, weil die Zellvergreisung das Erbgut schädigt und die Gen-Expression beeinträchtigt, weiß man nicht. Jedenfalls sterben T-Zellen, die nicht genug ATP produzieren, vorzeitig ab. Der dadurch drohende Lymphozyten-Mangel (Lymphopenie genannt) zwingt den Organismus, die Produktion neuer naiver T-Zellen zu beschleunigen. Das geschieht bei älteren Erwachsenen nicht etwa im Thymus, der sich ja bereits zurückgebildet hat, sondern durch verstärkte Teilung der schon im Körper kreisenden naiven T-Zellen: die sogenannte homöostatische T-Zell-Proliferation. Bei diesem Prozess scheinen sich autoreaktive T-Zellen bevorzugt zu vermehren, was zu einer Autoimmunerkrankung führen kann.

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Homöostatische T-Zell-Proliferation: Das Repertoire der naiven T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren (oberste Reihe: drei Zellklone) bleibt normalerweise bis ins Alter erhalten, weil Verluste durch Teilung der übrigen Zellen kompensiert werden. Bei einer Lymphopenie, also dem massenhaften vorzeitigen Sterben von T-Zellen, wird die homöostatische Proliferation verstärkt. Dabei können Klone verloren gehen (weiß) und autoreaktive T-Zellen (schwarz) sich so stark vermehren, dass eine Autoimmunerkrankung ausbricht.

Auch die T-Zellen von Lupus-Patienten haben einen auffälligen Stoffwechsel. Aber sie produzieren ihr ATP primär auf dem OXPHOS-Weg in den Mitochondrien, nicht durch Glykolyse. Sie produzieren mehr ROS als normale T-Zellen, nicht weniger. Ihre Energiegewinnung ist gestört; sie bauen weder Glukose noch Fettsäuren noch Aminosäuren so effizient ab wie normale T-Zellen. Vor allem freie Fettsäuren häufen sich wegen des gestörten Abbaus an. Der gestörte Fettstoffwechsel wirkt sich auch auf die Fähigkeit der T-Zell-Rezeptoren zur Wahrnehmung von Antigenen aus: Die Zellmembranen von SLE-Patienten enthalten übermäßig viele Glycosphingolipide, also Lipide mit außen anhängenden Zuckermolekülen. Diese speziellen Lipide lagern sich in der ansonsten nahezu flüssigen Zellmembran gerne zu festeren Regionen zusammen, sogenannten Lipid-Flößen, in die wiederum viele T-Zell-Rezeptoren eingebettet sind. Wohl daher nehmen die T-Zellen von Lupus-Patienten besonders leicht Autoantigen-Signale wahr und aktivieren dann ihrerseits B-Zellen, die Autoantikörper herstellen.

Was lehren uns diese gegensätzlichen Stoffwechseldefekte von T-Zellen bei zwei wichtigen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis? Dass die Erkrankungsmechanismen ganz verschieden sein können, auch wenn es sich in beiden Fällen um chronische Entzündungen handelt, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Dass es daher vermutlich nicht das eine Heilmittel geben und überhaupt noch lange dauern wird, bis wir Autoimmunerkrankungen heilen können. Aber auch, dass man vor lauter Botenstoffen, Signalkaskaden und Erbinformationsableserei den Energiehaushalt des Immunsystems nicht außer Acht lassen darf: Das ist nicht etwa reine Information, die da zwischen und in den Zellen weitergeleitet wird. Es sind vielmehr Substanzen, deren Herstellung und Beseitigung zur rechten Zeit, am rechten Ort und in der rechten Menge Kraftakte und logistische Meisterleistungen des Zellstoffwechsels sind.

Vom Immunsystem der Viren (doch, doch!) und Amöben (echt!)

Letzte Woche wurde ich auf einem Kongress, bei dem es um ganz andere Themen ging, von zwei Menschen auf dieses Blog, auf die offenbar ansprechenden Zeichnungen und auf das Werden bzw. Stagnieren des Autoimmunbuch angesprochen. Das hat mich gefreut und motiviert – und daraufhin bin ich erst mal wieder krank geworden. Auch wenn ich geistig heute zu nichts Großem imstande bin, will ich wenigstens drei Literaturfunde der letzten Woche notieren.

Kerry Grens: Giant Virus Has CRISPR-like Immune Defense (02.03.2016)

Die damals frisch entdeckte, inzwischen routinemäßig zur gezielten genetischen Veränderung von Organismen eingesetzte erworbene Immunabwehr der Bakterien, CRISPR/CAS, habe ich bereits im August 2012 skizziert. Wie sich jetzt zeigt, schützt sich ein Stamm des Riesenvirus namens Mimivirus mit einem ganz ähnlichen System vor Infektionen mit dem Virophagen (also dem Viren befallenden Virus) Zamilon: Der Stamm hat mehrere Wiederholungen eines 15 Basen langen Abschnitts aus dem Zamilon-Erbgut in sein eigenes Genom integriert, die ihn – im Unterschied zu den übrigen beiden Mimivirus-Stämmen – gegen einen Befall mit Zamilon immunisieren. Die Details des Mechanismus müssen noch aufgeklärt werden.

Interessant fände ich auch, ob dieses als MIMIVIRE bezeichnete Abwehrsystem ebenso nach hinten losgehen, also zu Autoimmunreaktionen führen kann wie CRISPR/CAS bei den Bakterien. Evolutionsbiologisch und konzeptionell verschwimmt die einst scharfe Grenze zwischen den Viren und den übrigen Domänen des Lebens jedenfalls zusehends. Es steht zu vermuten, dass sich genetische Parasiten – und Abwehrmechanismen gegen solche Schwarzfahrer, also Proto-Immunsysteme – herausgebildet haben, sobald es selbstreplizierende Einheiten gab, mithin lange vor der Entstehung vollständiger Zellen.

Jef Akst: Amoebae Have Human-Like Immunity (02.03.2016)

Sogenannte soziale Amöben wie Dictyostelium discoideum – gelegentlich irreführend als Schleimpilze bezeichnet – leben meist als Einzeller. Werden die Ressourcen knapp, schließen sie sich zu Abertausenden zu einem nacktschneckenartigen, kriechenden Gebilde zusammen, das sich schließlich aufrichtet und Sporen bildet, die vom Wind davongetragen werden – an Orte, an denen es für die Zellen hoffentlich mehr zu fressen gibt. Etwa ein Prozent des Gebildes besteht aus Wächterzellen, die die Aufgabe haben, eindringende Bakterien auszuschalten, die das Überleben der Kolonie gefährden könnten.

Die Mittel, mit denen diese sentinel cells arbeiten, erinnern stark an die angeborene Abwehr des Menschen: Phagozytose, also das Vertilgen der Eindringlinge, und Netze aus der eigenen DNA, die ruckartig ausgeworfen werden und die Bakterien festkleben lassen – ähnlich den NETs unserer neutrophilen Granuzlozyten. Bisher hatte man geglaubt, solche Netze kämen nur im Immunsystem mehrzelliger Tieren vor. Offenbar ist auch diese Entwicklung erheblich älter als gedacht.

Jyoti Madhusoodanan: Viral Remnants Help Regulate Human Immunity (03.03.2016)

Dass humane endogene Retroviren oder HERVs zu wichtigen Neuerungen in der Evolution der Säugetiere geführt haben, etwa zur Ausbildung des Synzytiotrophoblasten in der Plazenta, ist schon länger bekannt. Überreste eines humanen endogenen Retrovirus, das vor etwa 45-60 Millionen Jahren in unser Genom integriert wurde, regulieren offenbar auch die Reaktion unserer angeborenen Abwehr auf eine Interferon-Ausschüttung. Rings um die Gene, deren Ablesung durch Interferon induziert wird, gibt es mindestens 27 sogenannte Transposons, die wahrscheinlich von den langen Wiederholungen oder LTRs an den Enden retroviraler Sequenzen stammen.

Eines dieser Elemente, MER41, enthält Interferon-induzierbare Bindungsstellen. Es findet sich unter anderem 220 Basenpaare oberhalb des Interferon-gesteuerten Gens AIM2, das in den Zellen eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Wird MER41 und damit die Induktion von AIM2 durch Interferon ausgeschaltet, sind die Zellen anfälliger für Viren-Infektionen. Ob dieser Steuerungsmechanismus ursprünglich den Retroviren dazu diente, die Immunreaktionen des Wirts zu manipulieren, oder unmittelbar nach der Integration der viralen Sequenzen vom Wirt für seine Zwecke requiriert wurde, lässt sich allerdings nicht sagen. Bei einigen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen können stillgelegte retrovirale Sequenzen noch heute reaktiviert werden. Aber ob dies die Erkrankungen verstärkt oder gar mit verursacht, ihrer Bekämpfung dient oder eine unbedeutende Nebenwirkung ist, bleibt nach wie vor offen.

Aufräumaktion, Teil 2

Weitere [fast] unkommentierte Links aus den angesammelten Wissenschafts-Newslettern der letzten Wochen:

Mikrobiom:

Yandell (2016): Chimps Share Microbes When Socializing

Kinder: Antibiotika fördern Asthma und Übergewicht. Makrolid-Antibiotika verändern die schützende Darmflora bei Kindern nachhaltig (2016) – zu Korpela et al. (2016): Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children (Open Access)

Offord (2016): Restoring C-Section Babies’ Microbiota. A small pilot study suggests exposure to maternal vaginal fluids could restore infant microbiota following Cesarean-section delivery.
[Ich hielt es naiverweise für selbstverständlich, dass das seit Jahren so gehandhabt wird. Eigentlich sträflicher Leichtsinn, erst jetzt damit anzufangen.]

Offord (2016): Antiperspirants Affect Armpit Ecosystems. Wearing antiperspirant can substantially alter a person’s armpit microbiome, scientists show.

Offord (2016): Hibernation Helpers. Gut microbes may help regulate the metabolic changes a bear experiences before and during hibernation, scientists show.

Azvolinsky (2016): Breast Milk Sugars Support Infant Gut Health. Oligosaccharides found in breast milk stimulate the activity of gut bacteria, promoting growth in two animal models of infant malnutrition.

Ghannoum (2016): The Mycobiome. The largely overlooked resident fungal community plays a critical role in human health and disease.

Pflanzliches Immunsystem:

Keener (2016): Plant Immunity. How plants fight off pathogens.

Aberli (2016): Fighting Back. Plants can’t run away from attackers, so they’ve evolved unique immune defenses to protect themselves.

Akst (2016): Premature Assault? Plants may trick bacteria into attacking before the microbial population reaches a critical size, allowing the plants to successfully defend the weak invasion.

Akst (2016): Widespread Plant Immune Tactics. A survey of plant genomes reveals how different species trick pathogens into triggering their immune defenses.

Zusi (2016): Fungal Security Force. In yew trees, Taxol-producing fungi function as an immune system to ward off pathogens.

Sonstige Themen:

Peng et al. (2016): Seminal fluid of honeybees contains multiple mechanisms to combat infections of the sexually transmitted pathogen Nosema apis (Paywall)

Elternschaft verändert Immunsystem mehr als eine Infektion. Elternschaft und Alter erweisen sich als größte Einflussfaktoren für die individuelle Immunabwehr (2016)

Offord (2016): Humans Meet Neanderthals: The Prequel. The earliest interbreeding between humans and Neanderthals took place at least 100,000 years ago—millennia earlier than previously thought.

Williams (2016): Neanderthals’ Genetic Legacy. Ancient DNA in the genomes of modern humans influences a range of physiological traits.

Neue Literatur, ungesichtet

Zum Wiedereinstieg nach erneut viel zu langer Pause verlinke ich hier einige neuer Artikel zum Immunsystem und angrenzenden Themen, die ich noch genauer sichten muss. Der Beitrag über Autoimmunerkrankungen als Folge einer erfolgreichen körpereigenen Krebs-Abwehr, der seit Wochen in der Blog-Pipeline hängt, folgt hoffentlich bald.

Kuhlwilm et al. (2016): Ancient gene flow from early modern humans into Eastern Neanderthals (Paywall)

Cornwall (2015): Study may explain mysterious cancer–day care connection – zu Swaminathan et al (2015): Mechanisms of clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia (Paywall)

Opas Essen macht unsere Darmflora arm Die Ernährung unserer Großeltern und Eltern beeinflusst auch unser Mikrobiom (2016) – zu Sonnenburg et al. (2015): Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations (Paywall)

Keener (2016): Cord Blood Cells Foretell Food Allergy. Scientists link an immune phenotype present at birth to the development of food allergies a year later – zu Zhang et al. (2016): Cord blood monocyte–derived inflammatory cytokines suppress IL-2 and induce nonclassic “TH2-type” immunity associated with development of food allergy (Paywall)

Taylor (2015): Absent Friends: How the Hygiene Hypothesis Explains Allergies and Autoimmune Diseases. Auszug aus dem Buch „Body by Darwin: How Evolution Shapes Our Health and Transforms Medicine“

Azvolinsky (2015): Long-Lived Immune Memories. Two types of memory T cells can preserve immunological memories for more than a decade, a study shows – zu Oliveira et al. (2015): Tracking genetically engineered lymphocytes long-term reveals the dynamics of T cell immunological memory (Paywall)

Sind Viren doch Lebewesen? Proteinvergleiche sprechen für zelluläre Vorläufer der modernen Viren (2015) – zu Nasir & Caetano-Anollés (2015): A phylogenomic data-driven exploration of viral origins and evolution (Open Access)

Azvolinsky (2015): B Cells Can Drive Inflammation in MS. Researchers identify a subset of proinflammatory cytokine-producing B cells that may spark multiple sclerosis-related inflammation – zu Li et al. (2015): Proinflammatory GM-CSF–producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy (Paywall)

Yandell (20150: Fanning the Flames. Obesity triggers a fatty acid synthesis pathway, which in turn helps drive T cell differentiation and inflammation – zu Endo et al. (2015): Obesity Drives Th17 Cell Differentiation by Inducing the Lipid Metabolic Kinase, ACC1 (Open Access)

Scientists identify factor that may trigger type 1 diabetes (2016) – zu Delong et al. (2016): Pathogenic CD4 T cells in type 1 diabetes recognize epitopes formed by peptide fusion (Paywall)

Bürgerwehr-Sturmtrupps – und Klaus Mann

Vorweg, erstens: Ich behalte mir vor, die Kommentarfunktion zu diesem Beitrag – notfalls auch im ganzen Blog – zu sperren, und bei der Freischaltung von Kommentaren mache ich von meinem Hausrecht Gebrauch. „Zensur“? Geht woanders spielen.

Vorweg, zweitens: Eigentlich wollte ich an diesem Wochenende viele neue Erkenntnisse zum Immunsystem bloggen, in Zeichnungen umsetzen und ins Buchmanuskript einarbeiten. Aber es fällt mir zur Zeit schwer, mich darauf zu konzentrieren. Ich wohne übrigens in Köln.

Vollpfosten gründen Bürgerwehren

Ich weiß: Nichts wird so heiß gegessen, wie es gekocht wird. Viele Hunde, die bellen, beißen nicht (manche aber doch). Von einer Absichtserklärung bei Facebook oder in anderen sozialen Medien bis zur nachhaltigen gesellschaftlichen Praxis ist es ein weiter Weg. Dennoch beunruhigt es mich, dass im Lauf der letzten Tage Kölner „Bürgerwehren“ und „Sturmtrupps“ wie Pilze aus dem Boden schießen. Die meisten haben bisher überschaubaren Zulauf; der Polizei ist die Entwicklung bekannt; sie behält die Gruppen im Auge.

Wer sind, was wollen diese Bürgerwehren?

Es sind Security-Männer des Kölner Großbordells „Pascha“ darunter und ein Stabsunteroffizier der Bundeswehr. Bodybuilder, gescheiterte Existenzen, auch einige sympathisierende Frauen, Telefonsexarbeiterinnen, Angestellte der chemischen Industrie, Selbständige. Anonymen Kommentaren zufolge sympathisieren auch Polizisten mit diesen Bestrebungen, aber das kann hohles Geschwätz sein. Viele Personen treten mit Klarnamen und plausiblen, bereits lang geführten Facebook-Profilen auf, aus denen sich zum Teil die Genese ihrer Frustration ableiten lässt. (Der Stabsunteroffizier etwa hat 2015 mehrere Hundert nicht auszahlbare und nicht abzufeiernde Überstunden angesammelt – einen Teil davon bei Einsätzen an den nordrhein-westfälischen „Drehscheiben“ für Flüchtlinge.)

Der Gründer des „Sturmtrupps“ trägt die Tätowierung „Legio Patria Nosta“ auf seinem breiten Kreuz, das Motto der Fremdenlegion. Manche treten mit Phantasienamen wie „Wächter Midgards“ auf und nennen „Zukunft – Volk – Familie – Heimat – Gemeinschaft“ als ihre Werte, was sich mit der an den Mund geführten Bierdose auf dem Profilbild offenbar reibungslos verträgt. Einer dieser Kämpfer für die Frauenrechte hat anstelle eines Porträts den Spruch „Ein Foto von mir würde dich nur unnötig geil machen“ eingestellt. Einer hat ein Youtube-Video gepostet, das „Hier siehst du ein man der ein Esel sexuell penetriet“ heißt. Ein anderer meint: „Weshalb wurde der Messerstecher auf die Bürgermeisterin überhaupt festgenommen? Sie ist es doch selber Schuld gewesen, denn sie hatte keinen Abstand gehalten!“ Ein weiterer erklärt: „Ich hoffe, die deutschen Medien wissen jetzt auch, warum in solchen Ländern wie Syrien, Ägypten, Iran die Polizei so hart ran geht. Diese Leute vom Sexmob bekommen da die Schwänze abgeschnitten. Und das ist auch richtig so.“ (Orthografie korrigiert)

Sie wollen regelmäßig durch die Straßen Kölns patrouillieren, um „unsere Frauen“ vor sexuellen Übergriffen durch „Rapefugees“ zu schützen. Sie rekrutieren gezielt in Türsteher- und Kraftsportler-Kreisen. Sie verabreden bereits erste Termine für „Spaziergänge“. Zum Teil möchten sie mit der Polizei kooperieren (die sich dafür ganz herzlich bedanken wird, ebenso wie die meisten Frauen). Zum Teil erklären sie freiheraus: „Scheißt auf die Bullen, unsere Frauen brauchen jetzt Schutz, also lasst uns loslegen“ (Orthografie korrigiert). Sie machen keinen Hehl daraus, dass sie „auch mit G…“ vorgehen möchten, was in diesem Kontext nur „Gewalt“ heißen kann.

Hier manifestiert sich ein Misstrauen gegenüber staatlichen Institutionen, eine Aufkündigung der Akzeptanz des staatlichen Gewaltmonopols in einem beängstigenden Ausmaß. Was mich phasenweise etwas beruhigt, ist die beinahe flächendeckende Dummheit dieser Gestalten – angefangen bei einer Rechtschreibung, die von funktionalem Analphabetismus nicht weit entfernt ist – was sie nicht daran hindert, das Internet vollzuschreiben. Das Ganze macht bislang einen zwar aktionistischen, aber planlosen Eindruck: Kinder in Männerkörpern spielen Blockwart.

„Du kommst nie zur Macht!“

Aber als ich gestern jemandem von diesen Möchtegern-Bürgerwehren erzählte, erinnerte er mich an Klaus Mann. Der entdeckte 1932 in der Carlton-Teestube Hitler am Nebentisch, sah ihm aus nächster Nähe beim Verdrücken mehrerer Erdbeertörtchen zu, studierte sein Gesicht und lauschte seinem Geschwätz. Er nahm ihn als „bösartigen Spießer“ bar jeder Größe oder Begabung wahr und kam zu dem Schluss: „Du wirst nicht siegen, Schicklgruber, und wenn du dir die Seele aus dem Leibe brüllst. Du willst Deutschland beherrschen? Diktator willst du sein – mit der Nase? Daß ich nicht kichere! […] Laß dir nur noch ein Erdbeertörtchen kommen, Schicklgruber – es ist wohl das fünfte? –; in ein paar Jahren kannst du dir’s nicht mehr leisten; ein Bettler, ein Vergessener wirst du sein, in ein paar kurzen Jährlein. Du kommst nie zur Macht!“ (Klaus Mann, „Der Wendepunkt“)

Er hat seinen Irrtum bitter bereut.

Ich bin verunsichert. Meine Zuversicht, dass solche Vollpfosten unserer Gesellschaft nicht ernsthaft gefährlich werden können, ist seit Monaten dahin, und die letzte Woche hat das Unbehagen verstärkt. Unser Staat wird vorerst mit ihnen fertig, keine Frage. Aber das Misstrauen gegenüber den staatlichen Institutionen, der Presse und der Politik, das von den „Ereignissen“ der Silvesternacht, der bräsigen Desinformationsstrategie der Polizeileitung und eben dem Gebrüll der tapferen Bürgerwehr-Mannen geschürt wird, hat sich nach meinem Eindruck in weiten Teilen der Bevölkerung festgefressen, die diesen Staat trägt … solange sie überzeugt ist, dass er seine Sache gut macht.

Was, wenn die Bürgerwehr-Klappspaten ihren Goebbels finden?

Das Immunsystem von der Wiege bis zur Bahre

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Reaktionsstärke der Hauptkomponenten des Immunsystems (oben) und Grippetote pro 1000 Personen (unten) im Lebensverlauf, nach Simon 2015

Übersichtsarbeiten, die die Entwicklung des Immunsystems von der Wiege bis zur Bahre vorstellen, sind erstaunlich selten; vermutlich ist das Thema „zu groß“. (Was soll ich da erst sagen: In meinem Manuskript ist das einer von fünf Teilen …) Im Folgenden werte ich eine 2015 erschienene Arbeit von A. Katharina Simon et al. aus: Evolution of the immune system in humans from infancy to old age.

1. Schwangerschaft und Geburt

1.1 Angeborene Abwehr

Reife neutrophile Granulozyten (kurz: Neutrophile) treten ab dem Ende des ersten Trimesters auf. Kurz vor der Geburt steigt ihre Zahl stark an, angeregt durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Sie zeigen allerdings nur schwache Reaktionen auf Bakterien und Entzündungssignale, eine geringe Adhäsion an Endothelzellen und eine schwache Chemotaxis – insbesondere bei Frühchen.

Bei Frühchen und normalen Geburten gibt es anfangs nur wenige pulmonale Makrophagen, ihre Zahl steigt aber innerhalb weniger Tage auf Adult-Niveau an.

Neugeborene haben auch nur wenige dendritischen Zellen vom myeloiden Typ (mDCs), und diese weisen weniger HLA-Klasse-II-, CD80- und CD86-Oberflächenmarker auf als bei Erwachsenen. Daher fällt das Priming von Th1- und CD8+-T-Zellen schwächer aus, sodass Neugeborene empfindlicher für Vireninfektionen, Mycobacterium tuberculosis und Salmonellen sind als größere Kinder und Erwachsene.

Bei den plasmacytoiden dendritische Zellen (pDCs) von Neugeborenen ist die Ausschüttung von IFN-α/β nach viraler Stimulation gehemmt, was zu einer schwachen angeborenen Abwehr von respiratorischen Synzytial-Viren, Herpes simplex und Cytomegalovirus führt.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden normalerweise durch inhibitorische Rezeptoren für HLA-A, -B, -C und -E reguliert. In der frühen Schwangerschaft reagieren sie aber kaum, wenn eine Zelle – etwa im Trophoblast – kein klassischen HLA-Klasse-I-Merkmale aufweist; außerdem lassen sie sich sehr leicht durch TGF-β supprimieren. Neonatale NK-Zellen sind weniger leicht durch IL-2 und IL-15 aktivierbar als adulte und stellen weniger IFN-γ her.

Im Serum von Neugeborenen sind fast alle Komponenten des Komplementsystems zu 10-80 % schwächer vertreten als bei Erwachsenen. Da es in Neugeborenen noch wenig Immunglobulin gibt, wird das Komplementsystem eher auf dem alternativem Weg oder auf dem Lektin-Weg aktiviert, getriggert durch Polysaccharide und Endotoxine.

Alles in allem reagiert die angeborene Abwehr bei der Geburt gedämpft. Sie muss wohl schwach ausfallen, um während der Schwangerschaft maternale Antigene und Umbaumaßnahmen zu tolerieren.

1.2 Erworbene Abwehr

Einfach positive CD4+- und CD8+-T-Zellen treten im menschlichen Thymus bereits ab Woche 15 auf und sind auch in der Peripherie schon lange vor Geburt zahlreich vertreten. Die T-Zellen funktionieren allerdings anders als später: Zur Geburt sind etwa 3% der peripheren T-Zellen Tregs (viel mehr als bei Erwachsenen); das Immunsystem hat insgesamt ein entzündungshemmendes Profil. Wird das fetale oder neonatale Immunsysteme durch fremde Antigene aktiviert, kommt es vor allem zu einer Th2-Antwort, verstärkt durch die neonatalen DCs.

Bei der Geburt sind fast alle T-Zellen naiv (d. h. noch ohne Antigen-Kontakt). In Neugeborenen treten viele T-Zellen mit γδ-T-Zell-Rezeptoren (TCRs) sowie „innate-like“ αβ-TCR-T-Zellen auf, die zwischen angeborener und erworbener Abwehr angesiedelt sind – darunter invariant natural killer T cells (iNKT), die schnell IFN produzieren, mucosal-associated invariant T cells (MAIT) und CXCL8-absondernde naive T-Zellen.

MAIT-Zellen entwickeln sich im Thymus; ihre Reifung können sie schon vor der Mikrobiom-Kolonisation in fetalen Schleimhäuten durchlaufen. CXCL-8-produzierende T-Zellen können in Neugeborenen antimikrobielle Neutrophile und γδ-T-Zellen aktivieren; sie sind vor allem in den Schleimhautbarrieren von Frühchen und normalen Neugeborenen aktiv. γδ-T-Zellen können nach schneller polyklonaler Expansion viel IFN-α herstellen und so die Unreife der klassischen Th1-Reaktion bei Neugeborenen ausgleichen.

B-Zellen: B1-Zellen schütten spontan schwach affines IgM aus, das eine eingeschränkte AG-Spezifität (gegen die gängigsten bakteriellen Polysaccharide) hat, außerdem IL-10 und TGF-β. So wird eine Th2-Antwort gefördert. Bei der Geburt sind etwa 40% der peripheren B-Zellen B1-Zellen; der Anteil der B2-Zellen nimmt später zu. [Achtung: B1/B2 sind beim Menschen noch immer nicht eindeutig belegt!]

Die meisten Antikörperreaktionen sind auf T-Zell-Hilfe angewiesen; diese wird aber durch den Mangel an Korezeptoren auf den neonatalen B-Zellen erschwert. Auch für das Komplement-Fragment C3d gibt es nur wenige Rezeptoren, sodass die Reaktion auf Polysaccharid-Komplement-Komplexe schwach ausfällt. Insgesamt ist die humorale Abwehr schwach, es gibt wenig Ig-Klassenwechsel, aber es entstehen schon Gedächtnis-B-Zellen. Bei bis zu zwei Monate alten Babys gibt es wenig somatische Hypermutation und wenig Affinitätsreifung der Antikörper. Das Knochenmark-Stroma ist noch nicht imstande, Plasmablasten lange zu unterstüzen und zu Plasmazellen reifen zu lassen; daher nimmt die Konzentration von IgG nach einer Immunisierung rasch ab. Entsprechend hoch ist die Neugeborenensterblichkeit in Populationen mit hoher Pathogenbelastung.

2. Kinder und Erwachsene

Ein wichtiger frühkindlicher Schutz gegen Infektionen, die die Mutter schon hatte, ist mütterliches IgG. Diese Antikörper werden durch die Plazenta und nach der Geburt mit der Milch übertragen. Auch 20-30 Jahre nach der Infektion der Mutter werden noch genug Antikörper übertragen, um das Kind zu schützen. Sobald das mütterliche IgG zurückgeht, sind die Kinder besonders empfindlich, da ihre eigene Antikörperproduktion noch nicht ausreicht. Heutzutage stimuliert man das kindliche Immunsystem durch Impfungen.

Während der Kindheit geht der Anteil der Tregs zurück; dafür kommen Gedächtnis-, Th1-, Th17- und Th2-Zellen hinzu, bis diese zusammen etwa so zahlreich sind wie die naiven T-Zellen. Viele der Gedächtnis-T-Zellen wurden durch das Mikrobiom geprimed, können aber später auf Pathogen-Antigene (auch aus Viren, z. B. HIV-1) kreuzreagieren, da die Antigen-Erkennungssequenzen für die T-Zell-Rezeptoren sehr kurz sind.

Ein Schutz durch die erworbene Abwehr hält nach einmaliger Infektion meist lebenslang. Gedächtnis-B-Zellen werden im Knochenmark am Leben gehalten. Teils bleiben auch die Antigene jahrelang in den Lymphknoten erhalten und werden von follikulären DCs präsentiert, die so für eine gelegentliche Teilung und Antikörper-Ausschüttung der passenden B-Zellen sorgen.

3. Weibliches Immunsystem in der Schwangerschaft

Mechanismen auf der mütterlichen Seite der Plazenta verhindern die Abstoßung des Fetus, z. B. über nicht klassische, nicht polymorphe HLA-Antigene, die örtliche Suppression durch infiltrierte NK-Zellen, Monozyten und Tregs sowie die Verhinderung der T-Zell-Aktivierung durch Tryptophan-Entzug.

Das mütterliche Immunsystem verschiebt sich während der Schwangerschaft von Th1 zu Th2 (siehe Abb.). Oft geht das mit einer Remission von Autoimmunerkrankungen einher.

4. Krebs und Autoimmunerkrankungen

Das Immunsystem bekämpft nicht nur Pathogene, sondern auch mutierte Zellen, die sich zu einem Tumor auswachsen könnten. Viele Tumoren schalten Tumor-Antigen-spezifische T-Zellen ab, indem sie an Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 oder CTLA4 binden. Therapien, die das verhindern, können Autoimmunerkrankungen auslösen – ebenso wie ein passiver Transfer von Anti-Krebs-T-Zellen. Überreaktionen wie Autoimmunerkrankungen oder Allergien sind der Preis, den wir für die Krebsbekämpfung durch T-Zellen zahlen.

Der Balanceakt zwischen Immunreaktionen, die Tumoren bekämpfen, und Autoimmunerkrankungen misslingt vor allem im Alter: Ein Drittel aller alten Menschen in den westlichen Ländern bekommt Krebs, 5-10% entwickeln Autoimmunerkrankungen.

Mikroorganismen wie EBV, Hepatitis B und C, HPV und Helicobacter pylori verursachen etwa ein Viertel aller Krebserkrankungen. Die chronischen Infektionen werden von spezifischen T-Zellen in Schach gehalten; im Alter kann diese Abwehr versagen kann.

5. Alter

Im hohen Alter steigt das Risiko akuter viraler und bakterieller Infektionen, außerdem ist die Sterblichkeit unter Infizierten im Alter dreimal so hoch wie bei jüngeren Erwachsenen. Bei einer normalen Grippewelle sind etwa 90% der Toten über 65 Jahre alt (s. Abb.).

Das Gleichgewicht zwischen Mikrobiom und Wirt kann durch ein nachlassendes Immunsystem gestört werden. Eine reduzierte mikrobielle Vielfalt im Darm korreliert mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, die oft bei Alten in Krankenhäusern auftritt. Proinflammatorische Pathobionten nehmen im hohen Alter zu, immunmodulierende Arten ab.

Autoimmunerkrankungen werden im Alter häufiger, evtl. durch Lymphopenie, den Rückgang von Tregs und/oder die nachlassender Aufräumtätigkeit der Makrophagen. Der Thymus-Output sinkt, es gibt weniger neue naive T-Zellen. Auch die Fähigkeit, ein Gedächtnis für neue Antigene anzulegen, lässt nach. Das CD4+/CD8+-Verhältnis wird größer: Die Notwendigkeit, latente Viren wie EBV oder CMV zu kontrollieren, lässt weniger Platz für CD8+-Zellen. Naive B-Zellen werden zunehmend durch Gedächtnis-B-Zellen ersetzt, von denen einige “erschöpft” sind. Der Rückgang der naiven Zellen hat aber meist keine dramatischen Folgen, da alte Menschen schon über große „Gedächtnis-Datenbanken“ zu vielen Pathogenen verfügen.

Auch die angeborene Abwehr lässt im Alter nach. Die Hämatopoese verschiebt sich zugunsten myeloider Zellen – evtl. eine evolutionäre Anpassung, da zur Beseitigung der vielen seneszenten Zellen mehr Phagozytose vonnöten ist. Im hohen Alter sind Neutrophile, Makrophagen und DCs weniger leistungsfähig (weniger HLA-Expression, weniger Phagozytose …), sodass die immunologisch stille Beseitigung apoptotischer und seneszenter Zellen nicht mehr gelingt. Dann kommt es zu einer dauerhaften schwachen Entzündung (mehr proinflammatorische Zytokine: IL-1β, IL-6, IL-18 und TNF-α), die zu Atherosklerose, Demenz oder Krebs beitragen könnte.

Die zellulären und molekularen Grundlage der Immunoseneszenz sind noch nicht aufgeklärt. Ältere Zellen zeichnen sich durch drei Eigenheiten aus: (1) Telomere verkürzt -> Die Zellteilungsfähigkeit lässt nach. (2) Mitochondrien-Dysfunktion -> mehr reaktive Sauerstoffspezies. (3) Sekretion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und Proteasen. Die Auswirkungen auf das Immunsystem: Mitotische Zellen wie hämatopoetische Stammzellen, T-Zellen usw. schwinden, postmitotische Immunzellen wie Neutrophile werden dysfunktional.

Hochbetagte sowie Menschen mit Autoimmunerkrankungen oder chronischen Vireninfektionen haben vor allem CD27CD28-T-Zellen mit sehr kurzen Telomeren, die sich kaum noch teilen können, aber noch starke Effektorfunktionen ausüben.

Bei oxidativem Stress (etwa durch reaktive Sauerstoffspezies) können DNA-Stränge zerbrechen. Verursacht wird der oxidative Stress evtl. durch ein Nachlassen der Autophagie: Altes zytoplasmatisches Material wird nicht mehr zum sicheren Abbau in Lysosomen ausgelagert.

 

Neutrophile legen Brotkrumenspuren für T-Zellen aus

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Schon lange ist bekannt, dass aktivierte Zellen des Immunsystems mithilfe von Lockstoffen an die Stelle gelotst werden, an der sie benötigt werden – etwa an den Ort einer Infektion, im Fall einer Influenza also zu den virenbefallenen Epithelzellen der Atemwege. Allerdings sind diese Stoffe, Chemokine genannt, löslich; sobald sie in die Gewebsflüssigkeit oder in die Blutbahn ausgeschüttet wurden, werden sie verdünnt oder fortgespült. Daher hat man sich lange gefragt, wie beispielsweise zytotoxische T-Zellen bei einer Grippe so schnell an genau die richtige Stelle gelangen.

Ein Forscherteam um Kihong Lim hat jetzt herausgefunden, dass die Neutrophilen – jene Zellen der angeborenen Anwehr, die als „erste Verteidigungslinie“ gegen eine Influenza besonders früh am Infektionsort eintreffen – bei ihrem geschäftigen Kommen und Gehen eine Art Membran-Schleppe ausbilden, von der sie ständig kleine Membransäckchen abschnüren, die mit dem Chemokin CXCL12 gefüllt sind. Sie legen gewissermaßen Brotkrumenspuren, die umso dichter sind, je näher der Infektionsort ist – einfach aufgrund der Zahl der dort verkehrenden Neutrophilen, ähnlich wie die Duftstraßen der Ameisen in der Nähe des Nests oder einer Nahrungsquelle.

Das Chemokin diffundiert dann langsam aus den Membrankügelchen heraus und steigt den sich nähernden T-Zellen gewissermaßen als Duft in die Nase: Es bindet an deren CXCL12-Rezeptor.

In Mäuse ohne Neutrophile werden die zytotoxischen T-Zellen bei einer Influenza-Infektion zwar aktiviert, aber sie finden die mit den Viren infizierten Zellen in der Luftröhre nur ganz schlecht und bekämpfen die Infektion daher sehr ineffizient.

Literatur: 

Kihong Lim et al.: Neutrophil trails guide influenza-specific CD8+ T cells in the airwaysScience, 4. September 2015, Vol. 349, no. 6252, DOI: 10.1126/science.aaa4352

 

Heilung bakterieller Hautinfektionen vermutlich von der Hautflora beeinflusst

Nicht nur im Darm, auch auf der Haut beeinflussen unsere bereits etablierten Mitbewohner, ob sich ein Neuankömmling – etwa ein Krankheitserreger – ansiedeln kann oder nicht. Die Zusammensetzung des Mikrobioms wiederum wird vom Wirt und seinem Immunsystem beeinflusst – und wirkt auf dieses Immunsystem zurück.

Anders als bei der Darmflora lassen sich im Bakterienartenmix auf trockener, gesunder Haut keine „Leuchtturm-Arten“ ausmachen, die die Gemeinschaft dominieren. Auf dem Oberarm leben stattdessen sehr viele Arten in relativ ausgeglichener Verteilung. Zugleich schwankt die Zusammensetzung mit der Zeit.

In der hier vorgestellten Studie haben sich acht tapfere Freiwillige an mehreren Stellen an ihren Oberarmen mit dem Bakterium Haemophilus ducreyi haben infizieren lassen. H. ducreyi ist der Erreger der Geschlechtskrankheit Weicher Schanker (Ulcus molle), kann aber auch auf der normalen Haut zu Pusteln führen, die bei Kindern in Afrika oft zu chronischen Abszessen werden. Mit Antibiotika behandelt, heilen diese lokalen Infektionen vollständig ab, ohne die Gesundheit weiter zu beeinträchtigen.

Bei etwa 30 Prozent aller Betroffenen heilen die Hautinfektionen auch ohne Intervention ab. In der kleinen Studie verschwanden die Vorformen der Pusteln bei vier Teilnehmern, also der Hälfte, ohne Behandlung rasch wieder. Die Autoren haben untersucht, ob sich die Hautflora dieser Selbstheiler vom Mikrobiom der Teilnehmer unterscheidet, deren Immunsystem ohne Unterstützung nicht mit H. ducreyi fertig wird. Ihre aus der Ökologie abgeleitete Hypothese, dass die lokale Hautflora der Selbstheiler eine größere Vielfalt und damit eine höhere Resilienz aufweist, bestätigte sich nicht – was aber auch an der sehr kleinen Teilnehmerzahl liegen kann.

Dennoch gab es markante Unterschiede: Die Mikrobiome der vier Selbstheiler ähnelten sich zu Beginn des Versuchs untereinander viel stärker als den vier Mikrobiomen der Pustel-Entwickler, die auch untereinander recht verschieden waren. Auf der gesunden Oberarmhaut der künftigen Selbstheiler leben deutlich mehr Actinobacteria, Firmicutes und Bacteroidetes und dafür deutlich weniger Proteobacteria als in der Hautflora der künftigen Pustel-Entwickler. Entweder wirkt sich die Zusammensetzung des Selbstheiler-Mikrobioms günstig auf die Bekämpfung des Pathogens aus, oder Eigenschaften des Wirts – etwa das Aktivitätsniveau bestimmter Immunzellen – prägen sowohl das Mikrobiom als auch die Selbstheilungschancen.

Nach einigen Tagen hatte sich das Bild umgekehrt: Nun waren sich die Mikrobiome der Pustel-Entwickler ziemlich ähnlich. In den Pusteln hatten sich neben H. ducreyi auch Proteobacteria, Bacteroidetes, Micrococcus, Corynebacterium, Paracoccus und Staphylococcus vermehrt – vermutlich aufgrund der vergeblichen Versuche des Immunsystems, H. ducreyi zu bekämpfen (sog. Hyperinflammation). Bei dieser versagenden Abwehr gelingt es den Zellen des angeborenen Immunsystems nicht, die Pathogene rasch durch Verschlingen (Phagozytose) unschädlich zu machen. Entsprechend werden in den Pusteln über längere Zeit viele entzündungsfördernde Zytokine, Sauerstoff- und Stickstoff-Radikale, antimikrobielle Peptide usw. ausgeschüttet, und die Temperatur und die Feuchtigkeit steigen. Davon profitieren einige Bakterien, während andere in dieser veränderten Umwelt nicht mehr gedeihen.

Eine Abheilung von Pusteln ging dagegen mit einer Vermehrung von Actinobacteria und Propionibacterium einher. Vielleicht hindern diese Bakterien H. ducreyi aktiv an der Vermehrung, oder sie konkurrieren mit dem Pathogen erfolgreich um Ressourcen, oder sie versetzen das Immunsystem ihres Wirts in die Lage, die Keime zu bekämpfen. Es ist auch nicht auszuschließen, dass ihre Präsenz einfach einen Zustand des angeborenen Immunsystems anzeigt, der für die Bekämpfung von H. ducreyi besonders geeignet ist.

Literatur:

J. J. van Rensburg et al. (2015): The Human Skin Microbiome Associates with the Outcome of and Is Influenced by Bacterial InfectionmBio vol. 6 no. 5 e01315-15, doi: 10.1128/mBio.01315-15 (Open Access)

Dazu auch A. Azvolinsky (2015): Skin Microbes Help Clear Infection

„Deworm the World“: evidenzbasiert oder leichtsinnig?

Nach der im letzten Beitrag besprochenen Arbeit über fruchtbarkeitshemmende und -fördernde Darmparasiten habe ich zwei weitere Arbeiten desselben Forscherteams über Parasiten-Koinfektionen (Martin et al. 2013 PDF, Blackwell et al. 2013 sowie Begleittext) gelesen. Aus diesen geht hervor, dass ein Befall mit dem Wurm Ascaris lumbricoides oder anderen im Dünndarm ansässigen Würmern bei den bolivianischen Tsimane das Risiko eines Befalls mit dem ebenfalls im Dünndarm siedelnden Einzeller Giardia lamblia erheblich verringert und umgekehrt. Außerdem ging der Einsatz des Entwurmungsmittels Albendazol bei den Tsimane nicht nur mit keiner dauerhaften Reduktion, sondern sogar mit einer Zunahme der Infektionen mit dem Peitschenwurm Trichuris trichiura und dem Einzeller G. lamblia einher. Auch der Einsatz eines Anti-Protozoen-Mittels konnte die Giardien nur vorübergehend zurückdrängen.

The key finding in this study is that worms and giardia have antagonistic effects on one another, such that infection with one limits infection with the other. – Aaron Blackwell

Das heißt: Wer den bei leichtem Befall zumeist harmlosen Wurm A. lumbricoides medikamentös zu bekämpfen versucht, hat in einem Umfeld, in dem Reinfektionen recht wahrscheinlich sind, keinen Erfolg und schadet seinen Patienten unter Umständen sogar, weil sie sich stattdessen als Nächstes eine gefährlichere Infektion mit einem anderen Parasiten einhandeln können.

And if intestinal worms are protective against giardia, there’s a tradeoff, and then the question is, which of the two is worse? – Michael Gurven

Auch andere Parasiten wie der Malaria-Erreger Plasmodium oder der Pärchenegel Schistosoma können durch Wurminfektionen – je nach Wurmart positiv oder negativ – beeinflusst werden, wie andere Forscherteams herausgefunden haben. Ob die um eine ökologische Nische konkurrierenden Parasiten sich gegenseitig bekämpfen oder eine Immunreaktion, die gegen die bereits etablierte Infektion gerichtet ist, weitere Neuinfektionen verhindert, ist noch unklar.

Würmer scheinen zudem das Immunsystem so zu besänftigen oder zu polarisieren, dass Autoimmunerkrankungen – selbst bei einer entsprechenden genetischen Veranlagung – nur ganz selten zum Ausbruch kommen.

We see very minimal autoimmune disorder in the Tsimane. – Michael Gurven

Anschließend habe ich einen Artikel gelesen, in dem die Autoren der größten klinischen Studie der Welt (DEVTA) mit einigen Jahren Verspätung einräumen mussten, dass die jahrelange massenhafte Behandlung von über einer Million indischen Kindern im Vorschulalter mit achttausend Kilogramm (!) Albendazol weder die Kindersterblichkeit signifikant gesenkt noch das Körpergewicht nennenswert erhöht hat (Awasthi et al. 2013; dazu auch Garner et al. 2013).

Existing ICDS village staff can be organised to deliver simple pre-school interventions sustainably for many years at low cost, but regular deworming had little effect on mortality in this lightly infected pre-school population. – Awasthi et al. 2013
Belief disconfirmation bias is a recognised phenomenon … Undoubtedly, the fact that there was no apparent effect detected delayed publication. – Garner et al. 2013

Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit in der Cochrane Database of Systematic Reviews zum Einsatz von Entwurmungsmitteln gegen Würmer, die im Darm leben und sich über den Boden übertragen (Taylor-Robinson et al. 2015), kommt zu ähnlich ernüchternden Ergebnissen: Die pauschale Behandlung aller Kinder in einem Endemiegebiet erhöht weder deren Körpergewicht noch den Hämoglobingehalt ihres Blutes signifikant; ihre kognitiven Fähigkeiten und ihr schulischen Leistungen verbessern sich nicht merklich; ihre Sterblichkeit verringert sich nicht signifikant; lediglich die Häufigkeit der Schulbesuche scheint bei regelmäßiger Entwurmung geringfügig anzusteigen.

However, in mass treatment of all children in endemic areas, there is now substantial evidence that this does not improve average nutritional status, haemoglobin, cognition, school performance, or survival. – Cochrane Review, 2015

Haben diese Erkenntnisse über die Zweischneidigkeit der isolierten Bekämpfung eines Parasiten-Typs unter Ausblendung des restlichen Ökosystems und über die geringe Wirksamkeit und Nachhaltigkeit von breit angelegten Entwurmungskampagnen bereits Niederschlag gefunden in den Policies all der Stiftungen und Organisationen, die sich zum Teil nicht weniger als die Entwurmung der gesamten Menschheit auf die Fahnen geschrieben haben?

Bei der Bill & Melinda Gates Foundation ist im April 2014 noch nichts davon zu bemerken. In einer Ankündigung einer neuen Kooperation zur Bekämpfung von über den Boden verbreiteten Würmern heißt es:

CIFF is now committing an additional US$50 million over the next five years to implement large-scale systematic approaches to deworming in a number of countries, with the hope that, ultimately, we can break the transmission of worms and achieve the vision of: every child, everywhere, free from worms forever. – Jamie Cooper-Hohn, Chair of CIFF

Erreichen will man das unter anderem, indem man die Entwurmungsmittel systematisch unter die Schulspeisen mischt. Wie bei anderen großen Programmen auch werden die Kinder nämlich nicht auf Wurmbefall untersucht, sondern der Wirkstoff wird einfach allen verabreicht – weil das billiger ist, wie es in den Berichten ganz offen heißt. Dabei hat zum Beispiel Albendazol eine Reihe von Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind selten, aber wenn Abermillionen Kinder, darunter Millionen ohne Würmer und weitere Millionen mit einem schwachen, asymptomatischen Befall, das Medikament zum Teil mehrmals jährlich nehmen, summieren sich die seltenen Fälle – und das bei gleichzeitig starken Zweifeln an der Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit der Maßnahme.

Wenn in Europa einfach mal prophylaktisch Antibiotika oder ähnliche Substanzen in Kindernahrung gemischt würden, wäre – zu Recht – der Teufel los. Denn dass es keine gute Idee ist, ohne Not das Mikrobiom junger Menschen zu destabilisieren, spricht sich allmählich herum.

Beim Giving What We Can Trust wird im Juli 2014 „The evidence for deworming“ zusammengefasst. Die aktuelle Studienlage wird als uneinheitlich bezeichnet. Eine Cochrane-Übersicht von 2012, die ähnlich ernüchternd ausgefallen war wie ihr aktueller Nachfolger (s. o.), wurde offenbar vor allem von Innovations for Poverty Action (IPA) wegen der Nichteinbeziehung einiger Studien mit positiven Ergebnissen scharf kritisiert. Auch die 2013 – acht Jahre nach ihrem Abschluss – endlich veröffentlichte DEVTA-Studie von Awasthi et al. (s. o.) musste viel Kritik einstecken, nicht nur wegen der langen Verzögerung. Ich habe allerdings den Eindruck, dass diese Kritik hier hervorgehoben wird, um ein Festhalten an der Unterstützung von Massenentwurmungskampagnen zu rechtfertigen. So heißt es dann auch:

To conclude, although some recent studies have shown no improvements to health and education after deworming, the data are not always reliable and the studies not always well-executed … Overall, it appears that there can be short-term and long-term health benefits to deworming … As a result, both GiveWell and Giving What We Can continue to recommend deworming and schistosomiasis treatment programs such as SCI and Deworm The World Initiative. – Olga Kuznetsova

Ein knappes Jahr später, im Mai 2015, veröffentlicht Giving What We Can ein ausführliches Update, das den allmählichen Einzug eines ökologischen und evolutionsbiologischen Denkens und zumindest leichte Kurskorrekturen erkennen lässt. So heißt es nun:

There are several reasons to believe that certain intensities of some STHs [soil-transmitted helminths, also über den Boden übertragene Würmer] actually protect people from malaria and thus there is a worry that deworming might make people more susceptible to malaria. … The default condition of the mammalian ancestral immune system was to be parasitized by gastrointestinal worms … Malaria is one the strongest known selective force on the human genome. Based on our knowledge about the human immune system, it is plausible to assume that malaria and helminths interact. – Hauke Hillebrandt

Dass die große DEVTA-Studie keine signifikanten Gesundheits- oder Bildungseffekte einer Massenentwurmung von Kindern ergab, könnte laut Hillebrandt an einer unzureichenden Teststärke der Studie liegen – was bei fünf Jahren Beobachtungszeit und über einer Million Kindern schon ein wenig seltsam klingt, selbst wenn die Daten der Studienteilnehmer zu größeren Blöcken zusammengefasst wurden, was die Power reduziert hat.

Zur Fortführung der Massenmedikation ohne vorheriges Screening heißt es:

Crucially, screening followed by treatment of those children testing positive for worms is far less practical and more costly than mass treatment of infected and uninfected children without diagnostic testing.

Immerhin will man sich künftig auf Regionen mit starkem Wurmbefall konzentrieren:

In the light of this cost-benefit analysis for screening versus mass treatment, the case for mass deworming is still strong, but one might suggest that it is better to focus more on more heavily infected populations and improve trials.

Die Kooperation mit der Deworm The World Initiative soll fortgesetzt werden. Deren Website macht allerdings nach wie vor einen leicht schönfärberischen, undifferenzierten Eindruck. So heißt es dort:

… the drugs are very safe and has no side effects for the uninfected …

Über mögliche negative Auswirkungen einer Entwurmung auf andere Infektionsraten verliert die Initiative kein Wort; vielmehr werden nur positive Interaktionen vermerkt, etwa zwischen Entwurmung und Malaria-Abwehr. Aus der großen DEVTA-Studie wird auch hier lediglich abgeleitet, dass man sich künftig vorrangig in Gegenden mit stärkerem Wurmbefall engagieren will. Für eine Initiative, die von einer Organisation namens Evidence Action getragen wird, ist das ein schwaches Bild.

Im August 2015 hat Innovations for Poverty Action (IPA) – die Initiative, die die 2012er Cochrane-Übersicht so scharf kritisiert hat – unter dem Titel „Deworming: An informed debate requires a careful look at the data“ die Notwendigkeit betont, eine sehr positiv ausgegangene Studie über Entwurmungen in kenianischen Grundschulen von 2004 unabhängig zu reproduzieren, um Zweifel an den damaligen Ergebnissen zu klären. Bis dahin will man aber mit den Schul-Entwurmungskampagnen fortfahren wie bisher. Und „bisher“ heißt: gut 95 Millionen entwurmte Kinder.

Da wünscht man sich schon eine etwas bessere Evidenzbasierung – und ernsthaftere Diskussionen über die potenziellen Nebenwirkungen dieser Eingriffe ins Immunsystem, seien es nun Autoimmunerkrankungen, Asthma und Allergien oder die Zunahme anderer gefährlicher Infektionen.