Archiv für den Autor: Andrea Kamphuis

Noch einmal: Geschlecht, Hormone, Immunsystem

Die­ser Bei­trag wird lang, tro­cken und abs­trakt, und er ent­hält nur ein ein­zi­ges eige­nes Bild, und es bleibt kom­pli­ziert. Genau genom­men ist er trotz lan­gen Rin­gens mit dem Stoff nahezu unles­bar. Sorry. Ich musste das ein­fach mal notie­ren, um selbst nicht immer wie­der durch­ein­an­der zu kom­men. Im Buch lan­det dann eine weni­ger tech­ni­sche und über­frach­tete Quintessenz.

Wann ist ein Mann ein Mann?

Und was macht eine Frau zur Frau, bio­lo­gisch betrach­tet? Das ist zum Glück bei Men­schen, Mäu­sen und allen ande­ren Säu­ge­tie­ren grund­sätz­lich ähnlich gere­gelt: Neben einer Reihe „nor­ma­ler“ Chro­mo­so­men, den soge­nann­ten Auto­so­men, gibt es Geschlechtsch­ro­mo­so­men — auch Gono­so­men oder Hetero­chro­mo­so­men genannt. Wäh­rend wir in jeder Kör­per­zelle (abge­se­hen von unse­ren Keim­zel­len, also Eizel­len oder Sper­mien) einen dop­pel­ten, zur Hälfte von der Mut­ter und zur Hälfte vom Vater stam­men­den Satz vom Auf­bau her iden­ti­scher Auto­so­men tra­gen, gilt das bei den Geschlechtsch­ro­mo­so­men nur für die Frauen bzw. Weib­chen, die von bei­den Eltern je ein soge­nann­tes X-Chromosom erben. Män­ner bzw. Männ­chen erben dage­gen von der Mut­ter ein X-Chromosom und vom Vater ein Y-Chromosom.

Das Y-Chromosom sieht unter dem Elek­tro­nen­mi­kro­skop im Grunde gar nicht wie ein Y aus; es ist ein­fach sehr klein und knub­be­lig und ent­hält viel weni­ger codie­rende, d. h. als Pro­te­in­bau­an­lei­tun­gen die­nende Gene, näm­lich 72 auf gut 57 Mil­lio­nen Basen­paa­ren, als das X-Chromosom mit sei­nen 819 codie­ren­den Genen auf 156 Mil­lio­nen Basen­paaren. Evo­lu­tio­när stammt das Y– wohl vom X-Chromosom ab, aber das ist schon sehr lange her: 240 bis 320 Mil­lio­nen Jahre. An bei­den Enden ent­hält es soge­nannte pseu­do­au­to­so­male Sequen­zen, die direkte Ent­spre­chun­gen auf den Enden des X-Chromosoms haben. Dadurch kommt es wäh­rend der Mei­ose (der Reduk­ti­ons­tei­lung, die bei der Bil­dung von Keim­zel­len den dop­pel­ten zu einem ein­fa­chen Chro­mo­so­men­satz redu­ziert) an die­sen Stel­len zur Rekom­bi­na­tion zwi­schen X– und Y-Chromosom, wie es sonst nur bei den Auto­so­men üblich ist. Die nicht pseu­do­au­to­so­ma­len Sequen­zen von X– und Y-Chromosom kön­nen dage­gen schon sehr lange nicht mehr rekom­bi­nie­ren und tra­gen mitt­ler­weile völ­lig unter­schied­li­che Gene.

Ein ein­zel­nes Gen sorgt für Hoden

Die nicht pseu­do­au­to­so­male Sequenz des kur­zen Arms des Y-Chromosoms ent­hält das geschlechts­be­stim­mende Sry–Gen (für „sex-determining region of Y“), das ein Pro­tein namens TDF codiert (für „tes­tis deter­mi­ning fac­tor“, zu Deutsch: Hoden-determinierender Fak­tor). Im jun­gen Embryo ent­ste­hen zunächst geschlechts­neu­trale Keimdrüsen-Anlagen. Sobald im männ­li­chen Embryo das Sry–Gen abge­le­sen wird, was beim Men­schen ab der 7. Ent­wick­lungs­wo­che der Fall ist, regt das Pro­tein TDF bestimmte Zel­len in die­sen Anla­gen zur Tes­to­ste­ron–Pro­duk­tion an, und aus den Keimdrüsen-Anlagen wer­den Hoden. In Abwe­sen­heit eines Y-Chromosoms und damit des Sry–Gens ent­ste­hen dage­gen Eierstöcke.

Ein Testosteron-Gen gibt es nicht

Es drängt sich die Frage auf, wo denn die Gene für Tes­to­ste­ron und die ande­ren Sexu­al­hor­mone lie­gen — etwa auch auf den Geschlechtsch­ro­mo­so­men? Die naive Annahme, die Bau­an­lei­tung für das männ­li­che Sexu­al­hor­mon sei wohl auf dem männ­li­chen Geschlechtsch­ro­mo­som zu fin­den, kann nicht stim­men: Auch Frauen pro­du­zie­ren und benö­ti­gen Tes­to­ste­ron, und sie haben kein Y-Chromosom. Liegt das Gen also auf einem der Auto­so­men, die bei­den Geschlech­tern gemein­sam sind? Nein, es liegt nir­gends: Es gibt kein Testosteron-Gen. Tes­to­ste­ron ist näm­lich kein Pro­tein, und Gene codie­ren nur Proteine.

Unsere Sexu­al­hor­mone sind Ste­ro­id­hor­mone, die in meh­re­ren Schrit­ten unter Betei­li­gung etli­cher Enzyme aus (größ­ten­teils vom Kör­per selbst her­ge­stell­tem) Cho­le­ste­rin her­ge­stellt wer­den, und zwar in den Keim­drü­sen sowie der Neben­nie­ren­rinde. Gesteu­ert wird die Her­stel­lung von der Hypo­physe und dem Hypo­tha­la­mus im Gehirn. Das Sexu­al­hor­mon­sys­tem ist so kom­plex und omni­prä­sent, dass es sinn­los wäre, ein bestimm­tes Gen oder auch nur ein bestimm­tes Chro­mo­som für zustän­dig zu erklä­ren. Einen guten Ein­druck ver­mit­telt diese Creative-Commons-Grafik:

Steroidogenesis
Häggs­tröm M, Rich­field D (2014). „Dia­gram of the pathways of human ste­ro­i­do­ge­ne­sis“. Wiki­ver­sity Jour­nal of Medi­cine 1 (1). DOI:10.15347/wjm/2014.005. ISSN 20018762. (Self-made using bkchem and inkscape) [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wiki­me­dia Commons

Hormon- und Chromosomen-Wirkungen über­la­gern sich

An der Aus­bil­dung der Unter­schiede zwi­schen den Geschlech­tern (bei­spiels­weise in der Mus­ku­la­tur, im Immun­sys­tem oder im Gehirn, somit auch im Ver­hal­ten) sind wei­tere Gene auf dem X– und dem Y-Chromosom betei­ligt, deren Wir­kung nicht so gut erforscht ist wie die des Sry–Gens. Dass sie so schwer zu erfor­schen sind, liegt unter ande­rem an den Sexu­al­hor­mo­nen, vor allem am Tes­to­ste­ron. Es wird bereits ab dem ers­ten Schwan­ger­schafts­drit­tel im Embryo pro­du­ziert und prägt die gesamte wei­tere Ent­wick­lung des Orga­nis­mus dau­er­haft. Des­we­gen lässt sich der reine, unver­fälschte Ein­fluss der Geschlechtsch­ro­mo­so­men auch nicht erfor­schen, indem man die neu­ge­bo­re­nen Mäuse kas­triert, sodass sie kein Tes­to­ste­ron mehr pro­du­zie­ren: Das Hor­mon hat dann bereits irre­ver­si­ble Wir­kun­gen gezeitigt.

Selbst wenn die Hor­mone die geschlechts­spe­zi­fi­schen Effekte der Able­sung von Genen auf den Geschlechtsch­ro­mo­so­men nicht über­de­cken wür­den, wäre es noch schwer zu ermit­teln, ob und wie nun das X– oder das Y-Chromosom für einen Effekt ver­ant­wort­lich ist. Wenn bei­spiels­weise eine Erkran­kung bei Män­nern häu­fi­ger auf­tritt oder dra­ma­ti­scher ver­läuft als bei Frauen, liegt das an der Able­sung eines Gens auf dem Y-Chromosom? Oder an der eltern­spe­zi­fi­schen geno­mi­schen Prä­gung, dem soge­nann­ten par­en­tal imprin­ting, also der Tat­sa­che, dass in allen Zel­len eines Man­nes das ein­zige, stets von der Mut­ter geerbte X-Chromosom aktiv ist (mater­nal imprin­ting), wäh­rend im Kör­per einer Frau in etwa jeder zwei­ten Zelle das vom Vater geerbte X-Chromosom abge­le­sen wird (pater­nal imprin­ting)? Oder daran, dass Frauen eben zwei X-Chromosomen haben und damit u. U. über die dop­pelte Dosis bestimm­ter (in die­sem Bei­spiel: vor Erkran­kung schüt­zen­der) Gene ver­fü­gen, die von der X-Inaktivierung (s. u. ) aus­ge­nom­me­nen sind?

Turner-Frauen, Klinefelter-Männer und der X-Dosis-Effekt

Beim Men­schen las­sen sich die Effekte der Geschlechtsch­ro­mo­so­men und der Sexu­al­hor­mone nicht ent­kop­peln, aus ethi­schen und aus prak­ti­schen Grün­den. Gewisse Anhalts­punkte las­sen sich aber aus der Unter­su­chung von Men­schen ablei­ten, die nicht über den übli­chen Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz ver­fü­gen. In der Fach­li­te­ra­tur wer­den sie häu­fig als expe­ri­ments of nature bezeichnet.

Beim soge­nann­ten Tur­ner– oder Ullrich-Turner-Syndrom fehlt einer Frau eines der bei­den X-Chromosomen; ihr Chro­mo­so­men­satz wird als 45,X0 statt 46,XX notiert. Obwohl die Betrof­fe­nen meist ab dem Alter, in dem die Puber­tät ein­set­zen sollte, mit Estro­gen behan­delt werden, hormonell also „nor­ma­len“ Frauen näher­ste­hen als „nor­ma­len“ Män­nern, erkran­ken sie ähnlich sel­ten wie Män­ner an bestimm­ten Auto­im­mun­er­kran­kun­gen wie Lupus. Hier kann man einen soge­nann­ten X-Dosis-Effekt ver­mu­ten: Irgend­ein Fak­tor, der auf dem X-Chromosom codiert ist und bei „nor­ma­len“ Frauen auf bei­den Exem­pla­ren abge­le­sen wird, erhöht das Erkran­kungs­ri­siko. Hor­mo­nelle Ein­flüsse sind aber nicht völ­lig auszuschließen.

Ähnlich sieht es bei Män­nern aus, die neben ihrem Y-Chromosom zwei X-Chromosomen haben (Chro­mo­so­men­satz 47,XXY statt 46,XY). Män­ner mit die­sem soge­nann­ten Klinefelter-Syndrom haben ein ebenso hohes Risiko, an Lupus zu erkran­ken, wie Frauen. Auch das spricht — bei aller Vor­sicht wegen der gleich­zei­ti­gen Wir­kung der Sexu­al­hor­mone — für einen X-Dosis-Effekt.

Unvoll­stän­dige X-Inaktivierung

Aller­dings ist die­ser X-Dosis-Effekt selbst erklä­rungs­be­dürf­tig. Eigent­lich besagt das Dogma der X-Inaktivierung: Um die Dosis der vie­len nicht für die Geschlechts­ent­wick­lung zustän­di­gen X-chromosomalen Gene zwi­schen Mann und Frau anzu­glei­chen, wird zu einem frü­hen Zeit­punkt der Embryo­nal­ent­wick­lung in allen Zel­len weib­li­cher Embryo­nen eines der bei­den X-Chromosomen — und zwar zufäl­lig das von der Mut­ter oder das vom Vater geerbte Exem­plar — inak­ti­viert, indem es zu einem sehr dich­ten, nicht mehr ables­ba­ren Klümp­chen ver­schnürt wird, dem soge­nann­ten Barr-Körperchen. Diese Inak­ti­vie­rung ist epi­ge­ne­tisch codiert und wird an alle durch die wei­te­ren Zell­tei­lun­gen ent­ste­hen­den Toch­ter­zel­len wei­ter­ge­ge­ben. Der Kör­per einer Frau ist folg­lich ein Mosaik aus Zell­ko­lo­nien, in denen das müt­ter­li­che, und sol­chen, in denen das väter­li­che X-Chromosom ables­bar bleibt.

Aber so ein­fach ist es nicht. Ers­tens scheint bei grö­ße­ren X-Chromosomen-Defekten (etwa feh­len­den oder ver­dop­pel­ten Abschnit­ten) bevor­zugt, d. h. nicht-zufällig, das defekte Exem­plar still­ge­legt zu wer­den. Und zwei­tens gibt es auf dem X-Chromosom eine ganze Reihe von Genen, die sehr wohl von bei­den Exem­pla­ren abge­le­sen wer­den. Aus dem kom­pak­ten Barr-Körperchen ragen Schlau­fen nur locker auf­ge­wi­ckel­ter, soge­nann­ter dekon­den­sier­ter DNA her­aus, an die die Tran­skrip­ti­ons­ma­schi­ne­rie ando­cken kann. Diese Stel­len sind gute Kan­di­da­ten für Gene, deren Able­sung Geschlechts­un­ter­schiede bewirkt.

Dann also Mäuse und Ratten

Wie im letz­ten Arti­kel erwähnt, las­sen sich an Nage­tie­ren (bei allen Unter­schie­den im Detail) Grund­satz­fra­gen erfor­schen, die am Men­schen nie­mals zu klä­ren wären — aus ethi­schen und prak­ti­schen Gründen. Zufällig ist das Mäu­se­ge­nom ähnlich groß wie das Human­ge­nom: Beide umfas­sen etwa 23.000 bis 24.000 Gene, ver­teilt auf etwa drei Mil­li­ar­den Basen­paare. Wäh­rend Men­schen 22 Autosomen-Paare sowie zwei Geschlechtsch­ro­mo­so­men haben, ver­teilt sich das Hausmaus-Genom auf 19 Autosomen-Paare und ein Geschlechtschromosomen-Paar. Labor­rat­ten haben neben ihren Geschlechtsch­ro­mo­so­men 20 Autosomen-Paare. Die Abstam­mungs­li­nien der Rat­ten und der Mäuse haben sich vor 12 bis 24 Mil­lio­nen Jah­ren getrennt.

Die ein­fachs­ten Expe­ri­mente kom­men ohne gene­ti­sche Mani­pu­la­tion aus und wur­den zum Teil schon vor einem hal­ben Jahr­hun­dert ange­stellt. Sie machen sich den aus unse­rer Sicht unge­wöhn­li­chen Auf­bau der Mäuse-Gebärmutter zunutze.

Tes­to­ste­ron: Der Positionseffekt

Die Gebär­mut­ter der Maus besteht aus zwei Trak­ten, soge­nann­ten Hör­nern, die sich von den Eilei­tern bis zur Vagina erstre­cken. Die Embryo­nen (bis zu einem Dut­zend) lie­gen mit jeweils eige­ner Pla­zenta in sepa­ra­ten Amni­ons­ä­cken auf­ge­reiht, sodass sie bis auf die End­po­si­tio­nen je zwei Nach­barn haben. Das Tes­to­ste­ron, das die männ­li­chen Embryo­nen von einem frü­hen Zeit­punkt an pro­du­zie­ren, dif­fun­diert durch die Gebär­mut­ter auch zu den nächs­ten Nach­barn hinüber.

Aus die­ser Anord­nung erge­ben sich ver­schie­dene vor­ge­burt­li­che Hor­mon­mi­lieus: Sowohl männ­li­che als auch weib­li­che Mäu­se­ba­bies kön­nen 0 bis 2 männ­li­che Nach­barn haben und sind ent­spre­chend kei­nem (0M), wenig (1M) oder viel (2M) geschwis­ter­li­chem Tes­to­ste­ron aus­ge­setzt. Im Blut weib­li­cher 2M-Embryonen lässt sich deut­lich mehr Tes­to­ste­ron und weni­ger Estro­gen nach­wei­sen als in weib­li­chen 0M-Embryonen.

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Weib­li­che 2M-Embryonen wer­den zu leicht ver­männ­lich­ten Weib­chen: Ihr Ano­ge­ni­tal­ab­stand (der Abstand zwi­schen Anus und Geni­ta­l­öff­nung) ist grö­ßer als bei den ande­ren Weib­chen, sie sind weni­ger ängst­lich, ver­tei­di­gen grö­ßere Reviere, wer­den spä­ter geschlechts­reif, wir­ken auf die Männ­chen weni­ger attrak­tiv, haben — unter ande­rem wegen eines län­ge­ren Zyklus — weni­ger Würfe, sind aber durch­aus frucht­bar und ver­tei­di­gen ihre Jun­gen ener­gi­scher gegen Angriffe als die weib­li­che­ren Weib­chen. Außer­dem schei­nen 0M-Weibchen mehr Weib­chen und 2M-Weibchen mehr Männ­chen in die Welt zu setzen.

Es ist anzu­neh­men, dass auch die genaue Zusam­men­set­zung, die Akti­vie­rungs­schwel­len und die Reak­ti­ons­stär­ken des Immun­sys­tems bei 2M-Weibchen anders aus­fal­len als bei 0M-Weibchen, aber das scheint an Mäu­sen oder Rat­ten noch nicht näher unter­sucht wor­den zu sein. Aller­dings beleg­ten andere Ver­su­che, bei denen man neu­ge­bo­re­nen Rat­ten Tes­to­ste­ron in unter­schied­li­cher Dosis ver­ab­reicht hat, eine Ver­männ­li­chung des Immun­sys­tems: Die Zahl der CD4+-T-Zellen im Blut sank, und die Zahl der CD8+-T-Zellen sowie der regu­la­to­ri­schen T-Zellen stieg an. (Auch unter uns Men­schen ist der CD4/CD8-Quotient, das Zah­len­ver­hält­nis der CD4+-T-Zellen zu den CD8+-T-Zellen, bei Män­nern ein wenig klei­ner als bei Frauen.)

Stress wirkt ähnlich 

Setzt man träch­tige Mäuse hel­lem Licht oder Hitze oder sozia­lem Stress durch hohe Besatz­dich­ten der Käfige aus, so hat das auf ihre Jun­gen ähnli­che Aus­wir­kun­gen wie das Tes­to­ste­ron benach­bar­ter männ­li­cher Embryo­nen: Ihre Töch­ter haben einen grö­ße­ren Ano­ge­ni­tal­ab­stand und — wie die gestress­ten Müt­ter selbst — mehr Tes­to­ste­ron im Blut als sonst.

Einer belieb­ten evo­lu­ti­ons­bio­lo­gi­schen Hypo­these zufolge ist das kein Zufall, son­dern eine Anpas­sung an schwan­kende Umwelt­be­din­gun­gen: In bereits dicht besie­del­ten, mit­hin stres­si­gen und res­sour­cen­ar­men Gebie­ten gebo­rene Weib­chen sind auf diese Weise aggres­si­ver, nei­gen zur Abwan­de­rung, haben weni­ger Würfe und bekom­men mehr männ­li­che als weib­li­che Junge, was die Über­le­bens­chan­cen des Nach­wuch­ses stei­gern dürfte. In weni­ger dicht besie­del­ten Lebens­räu­men, also unter weni­ger stres­si­gen Bedin­gun­gen aus­ge­tra­gene Weib­chen ent­spre­chen eher dem 0M-Typ, sind für die Männ­chen attrak­ti­ver, bekom­men frü­her und mehr Junge, unter denen über­pro­por­tio­nal viele wei­tere „weib­li­che Weib­chen“ sind, die ungern abwan­dern. So wächst die Popu­la­tion schnell an.

Ins­ge­samt scheint das Sys­tem der 0M-, 1M– und 2M-Babies die Fle­xi­bi­li­tät der Tiere bei der Anpas­sung an unter­schied­li­che Umwel­ten und Selek­ti­ons­drü­cke zu gewähr­leis­ten. Da mit der örtli­chen Popu­la­ti­ons­dichte auch der Patho­gen­druck steigt, also mehr und andere Infek­tio­nen dro­hen als in dünn besie­del­tem Gebiet, ist anzu­neh­men, dass diese Varia­bi­li­tät auch das Immun­sys­tem umfasst.

Gene­tisch ver­än­derte Mäuse: vier Kern-Genotypen

Aber wel­chen hor­mo­n­un­ab­hän­gi­gen Ein­fluss neh­men unsere Geschlechtsch­ro­mo­so­men auf die Aus­prä­gung der sekun­dä­rer und ter­tiä­rer Geschlechts­merk­male, und wie führt das zu Geschlechts­un­ter­schie­den bei Erkran­kungs­ri­si­ken? Um die Wir­kung der Hor­mone von der Wir­kung X– und Y-chromosomaler Gene außer­halb der Keim­drü­sen zu tren­nen, muss man in das Genom der Mäuse eingreifen.

Dazu kann man zum Bei­spiel auf eine spon­tane Muta­tion zurück­grei­fen, die das Sry–Gen (und wohl nur die­ses) aus dem männ­li­chen Geschlechtsch­ro­mo­som der Maus ent­fernt. Die­ser Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz wird als XY- bezeich­net. In einem zwei­ten Schritt fügt man bei einem Teil der Tiere ein Sry–Gen auf einem der Auto­so­men, also der Nicht-Geschlechtschromosomen ein. Das Y-Chromosom ist nun nicht mehr für die Ent­wick­lung der Keim­drü­sen­an­la­gen zu Hoden zustän­dig. Man erhält vier Genotypen:

  • männ­li­cher Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz und männ­li­che Keim­drü­sen (XYM),
  • männ­li­cher Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz und weib­li­che Keim­drü­sen (XYF = XY-),
  • weib­li­cher Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz und männ­li­che Keim­drü­sen (XXM),
  • weib­li­cher Geschlechtsch­ro­mo­so­men­satz und weib­li­che Keim­drü­sen (XXF).

Daher wer­den diese Mäuse als FCG mice (für four core geno­ty­pes) bezeich­net. In den meis­ten Ver­su­chen kas­triert man die Tiere, sobald sie geschlechts­reif sind; d. h. man ent­fernt die Keim­drü­sen, um akute Aus­wir­kun­gen der Sexu­al­hor­mone aus­zu­schlie­ßen, ins­be­son­dere die Beein­flus­sung der Able­sung aller mög­li­cher Gene. Damit ver­rin­gern sich die Unter­schiede zwi­schen den Geschlech­tern, aber sie ver­schwin­den nicht, da die Keim­drü­sen und ihre Hor­mone die Organe und Gewebe der Tiere bis zum Zeit­punkt der Kas­tra­tion irre­ver­si­bel geprägt haben.

Der Ver­gleich der bei­den F-Typen mit den bei­den M-Typen, also der Mäuse ohne und mit Sry–Gen, offen­bart die Aus­wir­kun­gen der in den Keim­drü­sen pro­du­zier­ten Sexu­al­hor­mone — u. U. ver­mischt mit wei­te­ren, nicht über die Hor­mone ver­mit­tel­ten Aus­wir­kun­gen des Sry–Gens. Der Ver­gleich der bei­den XX-Typen mit den bei­den XY-Typen lie­fert dage­gen Infor­ma­tio­nen über geschlechtsch­ro­mo­so­male Effekte.

Dabei zeigt sich zum Bei­spiel, dass bei bestimm­ten Mäu­se­stäm­men mit einer ange­bo­re­nen Nei­gung zu den Auto­im­mun­er­kran­kun­gen XX-Tiere mit höhe­rer Wahr­schein­lich­keit tat­säch­lich erkran­ken als XY-Tiere, und zwar unab­hän­gig davon, ob sie mit männ­li­chen oder mit weib­li­chen Keim­drü­sen zur Welt gekom­men sind.

Geschlechtschromosomen-Effekt beim Maus­mo­dell für Mul­ti­ple Sklerose

Ein For­scher­team um Rhonda R. Voskuhl ver­sucht seit über einem Jahr­zehnt, anhand von FCG-Mäusen zu ergrün­den, ob es an den Sexu­al­hor­mo­nen oder an den sons­ti­gen Wir­kun­gen der Geschlechtsch­ro­mo­so­men liegt, dass einer­seits so viel mehr Frauen als Män­ner Auto­im­mun­er­kran­kun­gen wie Mul­ti­ple Skle­rose (MS) oder Lupus bekom­men, die Krank­hei­ten ande­rer­seits bei männ­li­chen Pati­en­ten oft dra­ma­ti­scher ver­lau­fen als bei Frauen. Bereits 2005 stell­ten sie fest, dass bei einem Maus­mo­dell für MS, näm­lich der expe­ri­men­tel­len Autoimmun-Enzephalitis (EAE), das männ­li­che Sexu­al­hor­mon Tes­to­ste­ron die Auto­im­mun­re­ak­tion auf das ver­ab­reichte Auto­an­ti­gen hemmt: Es ver­lang­samt die Ver­meh­rung auto­reak­ti­ver Immun­zel­len und senkt in den Lymph­kno­ten die Kon­zen­tra­tion der Boten­stoffe TNFα, IFNΥ und IL-10. Bei kas­trier­ten Männ­chen und Weib­chen fiel der Unter­schied gerin­ger aus, aber er blieb erhal­ten. Das konnte ent­we­der ein lang­fris­ti­ger Tes­to­ste­ron­ef­fekt sein, etwa eine ent­zün­dungs­hem­mende Prä­gung des Immun­sys­tems oder des von der Erkran­kung betrof­fe­nen Gewe­bes, oder ein hor­mo­n­un­ab­hän­gi­ger Geschlechtschromosomen-Effekt.

Um das zu klä­ren, kreuzte das Team die oben ein­ge­führ­ten vier Geno­ty­pen in ein Maus­mo­dell für MS ein. Bei Mäu­sen mit Keim­drü­sen konn­ten sie kei­nen Ein­fluss der Geschlechtsch­ro­mo­so­men auf die Stärke der Auto­im­mun­re­ak­tion fest­stel­len, da die akute Hor­mon­wir­kung alles über­deckte. Bei Mäu­sen mit weib­li­chen Keim­drü­sen, die eine Woche vor der Ver­ab­rei­chung des Auto­an­ti­gens kas­triert wur­den, tat sich ein Unter­schied auf: „Nor­male“ Weib­chen (XXF) rea­gier­ten schwä­cher auf das Auto­an­ti­gen als Weib­chen mit Y-–Chro­mo­som (XYFXY-). In den Tie­ren mit einem Y-–Chro­mo­som ver­mehr­ten sich die Immun­zel­len nach der Sti­mu­la­tion durch das Auto­an­ti­gen stär­ker, und sie hat­ten mehr TNFα, IFNΥ und IL-10 im Blut. Bei kas­trier­ten XXM– und XYM-Mäusen war es genauso, aller­dings nur, wenn zwi­schen Kas­tra­tion und Autoantigen-Gabe genug Zeit ver­strich, um das rest­li­che Tes­to­ste­ron im Kör­per abzu­bauen, das andern­falls den Effekt überdeckte.

Damit war klar: Die schwä­chere Auto­im­mun­re­ak­tion der Männ­chen im ers­ten Teil des Expe­ri­ments war auf die lang­fris­ti­gen Nach­wir­kun­gen des Tes­to­ste­rons zurück­zu­füh­ren und nicht auf eine Schutz­wir­kung der Geschlechtsch­ro­mo­so­men, denn diese wir­ken genau umge­kehrt: Ein Y-Chromosom ver­stärkt die Auto­im­mun­re­ak­tio­nen — oder zwei X-Chromosomen schwä­chen sie ab. Die gegen­läu­fige Wir­kung von Tes­to­ste­ron und Geschlechtsch­ro­mo­so­men in Männ­chen tauf­ten die Auto­ren „Yin-Yang effect“. Nun ja.

Unklar blieb zunächst, wel­ches der drei oben genann­ten Sze­na­rien hin­ter der stär­ke­ren, zur beschleu­nig­ten Neu­ro­de­ge­ne­ra­tion füh­ren­den Immun­re­ak­tion bei chro­mo­so­mal männ­li­chen Mäu­sen mit expe­ri­men­tel­ler Autoimmun-Enzephalomyelitis steckt: bestimmte Gene auf dem Y-Chromosom, die höhere X-Chromosomen-Dosis in den XX-Mäusen oder die geno­mi­sche Prä­gung (par­en­tal imprin­ting).

Ein X-Dosis-Effekt in den Immunzellen

Wei­tere, ähnlich ange­legte Ver­su­che des­sel­ben Teams am sel­ben Mäu­se­stamm erbrach­ten ver­wir­rende Ergeb­nisse: Die Autoimmun-Enzephalitis ver­lief bei kas­trier­ten XX-Tieren (mit oder ohne Sry) nicht etwa leich­ter, son­dern kli­nisch schwe­rer als bei kas­trier­ten XY-–Tie­ren. Das lag offen­bar nicht an einer grö­ße­ren Emp­find­lich­keit ihres zen­tra­len Ner­ven­sys­tems für Immun­re­ak­tio­nen, son­dern an den Autoantigen-stimulierten Immun­zel­len, die, wenn sie aus chro­mo­so­mal weib­li­chen Tie­ren stamm­ten, mehr Scha­den anrich­te­ten als bei einer Her­kunft aus chro­mo­so­ma­len Männchen.

Das­selbe galt für ein ande­res Maus­mo­dell, bei dem die Tiere eine Lupus-ähnliche Auto­im­mun­krank­heit bekom­men, wenn man ihnen die Che­mi­ka­lie Pris­tan inji­ziert: Tiere mit einem XX-Chromosomensatz hat­ten schlech­tere Über­le­bens­chan­cen als sol­che mit XY-Chromosomensatz. Bei die­sen Ver­su­chen wirk­ten Ying (Tes­to­ste­ron) und Yang (XY-Chromosomensatz) in den Männ­chen also nicht gegen­läu­fig, son­dern in die­selbe Richtung.

Woran lag’s? In kas­trier­ten XY-–Tie­ren waren die Kon­zen­tra­tio­nen der an Th2-Immunreaktionen betei­lig­ten Zyto­kine IL-5, IL-10 und IL-13 sowie in gerin­ge­rem Aus­maß auch die Kon­zen­tra­tio­nen der Th1-Zytokine TNFα und IFNΥ höher als in kas­trier­ten XX-Tieren. Zugleich expri­mie­ren viele Immun­zel­len (vor allem Makro­pha­gen und den­dri­ti­schen Zellen) in XY-–Mäuse das auf dem X-Chromosom ange­sie­delte Gen IL-13Rα2 schwä­cher als XX-Mäuse. Das Gen codiert einen Interleukin-Rezeptor, der als soge­nann­ter decoy recep­tor Th2-Zytokine „ködern“ oder ein­fan­gen und damit unwirk­sam machen kann.

Den Zel­len der XX-Mäuse ste­hen wegen der stär­ke­ren IL-13Rα2-Ablesung also weni­ger Th2-Zytokine zur Ver­fü­gung, die Auto­im­mun­re­ak­tio­nen ein­däm­men kön­nen und damit vor expe­ri­men­tel­ler Autoimmun-Enzephalitis schützen. Auch bei ande­ren Maus­mo­del­len für ent­zünd­li­chen Erkran­kun­gen mit Immunsystem-Überreaktion wurde eine selek­tive Erhö­hung der IL-13Rα2-Expression nachgewiesen. Am ein­fachs­ten lässt sich die höhere Dosis des (zumin­dest in die­sem Kon­text) schäd­li­chen Köder-Rezeptors mit einer unvoll­stän­di­gen X-Chromosom-Inaktivierung in XX-Mäusen erklä­ren. Dem­nach han­delt es sich um einen X-Dosis-Effekt.

Chi­mä­ren

Es ist bekannt, dass im Gehirn beson­ders viele der Gene auf den Geschlechtsch­ro­mo­so­men, ins­be­son­dere auf dem X-Chromosom, expri­miert wer­den. Daher wollte das For­scher­team in wei­te­ren Ver­su­chen klä­ren, ob und wie die Geschlechtsch­ro­mo­so­men neben der Stärke der Auto­im­mun­re­ak­tio­nen auch die Emp­find­lich­keit des zen­tra­len Ner­ven­sys­tems für Beschä­di­gun­gen durch diese Immun­re­ak­tio­nen beeinflussen.

Diese Frage klär­ten sie mit einem wei­te­ren Maus­mo­dell: Knochenmark-Chimären. Durch Bestrah­lung zer­stör­ten sie das Kno­chen­mark und damit das Immun­sys­tem von XX– und XY-–Mäu­sen, die beide man­gels Sry–Gen weib­li­che Keim­drü­sen und ent­spre­chend ein hor­mo­nell weib­lich gepräg­tes zen­tra­les Ner­ven­sys­tem hat­ten. Dann ersetz­ten sie es durch Kno­chen­mark (und somit Immunsystem-Stammzellen) aus XX– oder XY-–Mäu­sen. So ent­stan­den vier Kombinationen:

  • XX-Immunsystem mit XX-Gehirn,
  • XX-Immunsystem mit XY-–Gehirn,
  • XY-–Immun­sys­tem mit XX-Gehirn und
  • XY-–Immun­sys­tem mit XY-–Gehirn.

Ein Parental-Imprinting-Effekt im zen­tra­len Nervensystem 

Durch die Ver­ab­rei­chung von Anti­ge­nen wurde das Immun­sys­tem die­ser Chi­mä­ren zu Auto­im­mun­re­ak­tio­nen im zen­tra­len Ner­ven­sys­tem ange­regt. Die Autoimmun-Enzephalitis ver­lief im XY-–Gehirn dra­ma­ti­scher als im XX-Gehirn: Die Tiere konn­ten sich bald schlech­ter bewe­gen, ihre Ner­ven­zel­len hat­ten weni­ger intakte Mye­lin­schei­den und Axone, und im Kor­tex waren mehr Syn­ap­sen ver­lo­ren gegangen.

In den Kortex-Neuronen von XY-–Gehir­nen wurde auch der Rezep­tor Tlr7 stär­ker expri­miert, der eine sol­che Neu­ro­de­ge­ne­ra­tion för­dert. Die Geschlechtschromosomen-Ausstattung des Immun­sys­tems die­ser Mäuse beein­flusste den Effekt nicht. Das Gen Tlr7 liegt auf dem X-Chromosom; am Y-Chromosom kann es also nicht lie­gen. Ein X-Dosis-Effekt kann es auch nicht sein, denn dann müsste das Gen in XX-Mäusen stär­ker expri­miert werden.

Aber ein X-Chromosomen-Gen, das je nach sei­ner Her­kunft (Mut­ter oder Vater) und sei­ner ent­spre­chen­den epi­ge­ne­ti­schen Mar­kie­rung, also dem par­en­tal imprin­ting, unter­schied­lich stark inak­ti­viert wird, kann den Effekt erklä­ren. Alle X-Chromosomen in den XY-–Mäu­sen stam­men von der Mut­ter, da das Y-Chromosom nur vom Vater kom­men kann. Aber nur etwa Hälfte aller Zel­len in XX-Mäusen expri­miert das müt­ter­li­che Tlr7–Gen; in der ande­ren Hälfte stammt das Gen vom Vater. Wenn die epi­ge­ne­ti­sche Mar­kie­rung auf dem väter­li­chen X-Chromosom die Still­le­gung die­ses Gens för­dert, ver­fü­gen XX-Mäuse ins­ge­samt über weni­ger Tlr7 als XY-–Mäuse, deren Ner­ven­sys­tem folg­lich stär­ker degeneriert.

Ich mach mir die Maus, wide­wide wie sie mir gefällt? 

Es gibt noch radi­ka­lere Ver­su­che, den stö­ren­den Ein­fluss der Sexu­al­hor­mone auf die Ana­lyse der geschlechtsch­ro­mo­so­ma­len Effekte auszuschließen: In den Embryo­nen der soge­nann­ten SF1 knock­out mouse ver­hin­dert eine Muta­tion im Gen SF1 (für ste­ro­i­do­ge­nic fac­tor 1) die Bil­dung von Keim­drü­sen– und Nebennieren-Anlagen. Auch Teile des Hypo­tha­la­mus und Hypo­physe ent­wick­len sich nicht nor­mal. Vor allem wegen der feh­len­den Neben­nie­ren­rinde, dem Pro­duk­ti­ons­ort der Cor­ti­coste­ro­ide, ster­ben die Tiere kurz nach der Geburt — es sei denn, man inji­ziert ihnen sofort Glu­co­cor­ti­co­ide und implan­tiert ihnen dann Nebennierenrinden-Gewebe aus intak­ten Mäusen.

Auch bei die­sen Krea­tu­ren unter­schei­den sich die „Geschlech­ter“ (sofern man keim­drü­sen– und sexu­al­hor­mon­lose Tiere mit XX– und mit XY-Chromosomen so nen­nen möchte) noch ein wenig, unter ande­rem im Kör­per­ge­wicht und in der Expres­sion eines Enzyms in eini­gen lim­bi­schen Gehirn­struk­tu­ren. Ob auch ihr Immun­re­ak­tio­nen Unter­schiede auf­weist, weiß ich nicht. Aber die Ergeb­nisse wären ohne­hin sehr schwer zu inter­pre­tie­ren, denn diese Geschöpfe haben so viele Defekte, dass sich aus ihnen m. E. nicht viel über nor­male Säu­ge­tiere ler­nen lässt.

Und als wäre das alles nicht schon kom­pli­ziert und ent­mu­ti­gend genug, gibt es ein wei­te­res Maus­mo­dell für Mul­ti­ple Ske­rose, den C57BL/6-Stamm, bei dem die expe­ri­men­telle Autoimmun-Enzephalitis bei Männ­chen und Weib­chen und auch bei kas­trier­ten Tie­ren mit allen vier Kern-Genotypen gleich häu­fig auftritt.

Zusam­men­fas­sung: Es ist kompliziert

Man kann also aller­lei Mäuse züch­ten, Puzzle-artig zusam­men­set­zen, zurich­ten, ret­ten und opfern, um die nor­ma­ler­weise eng ver­wo­be­nen, zum Teil gegen­läu­fi­gen Effekte von Sexu­al­hor­mo­nen, Geschlechtschromosomen-Genen und epi­ge­ne­ti­schen Mar­kie­run­gen die­ser Gene von­ein­an­der zu tren­nen. Sol­che Expe­ri­mente kön­nen belie­big kom­pli­ziert und arti­fi­zi­ell wer­den, lie­fern aber wich­tige Hin­weise auf mög­li­che Gründe für Geschlechts­un­ter­schiede bei Autoimmunerkrankungsrisiken.

Lei­der lau­tet die Haupt­bot­schaft die­ser Ver­su­che: Es gibt keine ein­fa­che Ant­wort. Sexu­al­hor­mone wir­ken sowohl lang– als auch kurz­fris­tig, und zwar unter ande­rem auf das Immun­sys­tem und auf das Gehirn. Die Geschlechtsch­ro­mo­so­men beein­flus­sen eben­falls ver­schie­dene Sys­teme, dar­un­ter wie­derum Immun­sys­tem und Gehirn, und wir­ken den Sexu­al­hor­mo­nen zum Teil ent­ge­gen. Dar­über hin­aus wir­ken sie auch von Organ zu Organ unter­schied­lich — und über ver­schie­dene Mecha­nis­men, etwa X-Dosis und par­en­ta­les Imprin­ting. Bei eini­gen Maus­mo­del­len für Auto­im­mun­er­kran­kun­gen schei­nen diese Mecha­nis­men jedoch keine Rolle zu spie­len — oder sich gegen­sei­tig auf­zu­he­ben. Und das heißt: Man muss eben doch jede Auto­im­mun­er­kran­kung ein­zeln unter­su­chen, an Mäu­sen, aber auch an Menschen.

Lite­ra­tur:

Ältere Blog­bei­träge mit Literaturzusammenfassungen:

Live Fast, Love Hard, Die Young

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Im vori­gen Bei­trag habe ich den Unter­schied zwi­schen den Repro­duk­ti­ons­stra­te­gien von Maus und Mensch erwähnt, der — neben ande­ren guten Grün­den — die Über­trag­bar­keit von Ergeb­nis­sen immu­no­lo­gi­scher Stu­dien an Labor­mäu­sen auf Men­schen erschwert. Das will ich hier genauer ausführen.

Theo­re­ti­sche Ökolo­gie, erste Lek­tion: Malthus’sche Glei­chung. Der Mathe­ma­ti­ker Tho­mas Mal­t­hus beschrieb 1798 in sei­nem Essay on the Prin­ciple of Popu­la­tion das Wachs­tum einer Bevöl­ke­rung, deren Gebur­ten­rate über der Ster­be­rate liegt. Eine anfangs kleine Grün­der­po­pu­la­tion in einem neuen Lebens­raum wächst zunächst expo­nen­ti­ell an, und zwar mit der Wachs­tums­rate r: der Dif­fe­renz aus Gebur­ten– und Sterberate.

Zweite Lek­tion: die logis­ti­sche Glei­chung, ein­ge­führt 1837 vom Mathe­ma­ti­ker Pierre François Ver­hulst. Wenn die ver­füg­ba­ren Res­sour­cen nicht eben­falls expo­nen­ti­ell anwach­sen, schwächt sich der Zuwachs durch Kon­kur­renz um diese knap­pen Res­sour­cen ab — und zwar umso stär­ker, je näher die Popu­la­ti­ons­größe N der soge­nann­ten Kapa­zi­täts­grenze K kommt, der maxi­ma­len Trag­fä­hig­keit der Umwelt. Die Popu­la­ti­ons­ent­wick­lung nimmt eine S-Kurve; in einer sta­bi­len Umwelt hal­ten sich schließ­lich Zuwachs und Schwund die Waage.

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Wei­ter­le­sen

Gender-Mäuschen und Badomics

Was ein „Genom“ ist, ler­nen wir in der Schule: die Gesamt­heit der Trä­ger der Erb­in­for­ma­tio­nen eines Lebe­we­sens. Wer sich ein wenig für Bio­lo­gie oder Medi­zin inter­es­siert, ist auch mit dem „Pro­teom“ ver­traut, also der Gesamt­heit aller Pro­te­ine, die in einem Lebe­we­sen vor­kom­men — her­ge­stellt mit­hilfe der Bau­an­lei­tun­gen im Genom. Beim „Mikro­biom“ fan­gen die Schwie­rig­kei­ten an: Genau genom­men ist das die Gesamt­heit aller Genome aller Mikro­or­ga­nis­men, die auf und in einem Wirt leben. Doch von den meis­ten die­ser Bak­te­rien, Viren usw. ken­nen wir ohne­hin nichts als ihre Gen­se­quen­zen, da wir sie — noch — nicht kul­ti­vie­ren kön­nen. Daher nen­nen wir oft­mals auch die Gesamt­heit die­ser Mikro­or­ga­nis­men selbst, nicht nur ihrer Genome, „Mikro­biom“. Wer pin­ge­lig ist, darf dafür gerne „Mikro­biota“ sagen; ich mache mir die Mühe nicht.

Zu jedem –om gehört eine –omik: die Lehre, die sich mit dem –om beschäf­tigt, mit je eige­ner Metho­dik. Irgend­wann in den letz­ten Jah­ren lief die Sache aus dem Ruder: Es gibt jetzt ein Tran­skrip­tom (Gesamt­heit der tran­skri­bier­ten mRNA) und eine Tran­skrip­to­mik, ein Meta­bo­lom (Gesamt­heit der Stoff­wech­sel­pro­dukte) und eine Meta­bo­lo­mik, ja sogar ein Inter­ak­tom (Gesamt­heit der mole­ku­la­ren Wech­sel­wir­kun­gen in einem Lebe­we­sen) und eine Inter­ak­to­mik; das heißt: Es müs­sen nicht ein­mal mehr Objekte sein, die da zusam­men­ge­fasst werden.

Bereits 2012 hatte der Bio­loge Jona­than Eisen die Nase voll und schrieb ein Paper mit dem schö­nen Titel „Bado­mics words and the power and peril of the ome-meme“. 2013 legte er bei Twit­ter nach:

Er bezog sich auf die Sci­ence–Aus­gabe vom sel­ben Tag, in der die Harvard-GastroenterologInnen Mag­da­lena B. Flak, Joana F. Neves und Richard S. Blum­berg unter dem Titel „Wel­come to the Micro­gen­de­rome“ eine im sel­ben Heft erschie­nene For­schungs­ar­beit von Janet G. M. Markle et al. vor­stell­ten und kom­men­tier­ten: „Sex Dif­fe­ren­ces in the Gut Micro­biome Drive Hormone-Dependent Regu­la­tion of Auto­im­munity“. Eine zweite Arbeit des Markle-Teams trug 2014 den Titel „Micro­biome Mani­pu­la­tion Modi­fies Sex-specific Risks for Auto­im­munity“. Eine andere For­scher­gruppe (Leo­nid Yur­ko­vets­kiy et al.), die am sel­ben Pro­blem arbei­tet, ver­öf­fent­lichte ihre Ergeb­nisse 2014 unter der Über­schrift „Gen­der Bias in Auto­im­munity Is Influ­enced by Micro­biota“. Damit steht es in der Frage „Sex oder Gender?“ zwei zu zwei.

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Peter Parham: The Immune System (4. Auflage)

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Kurz­be­spre­chung: gutes Buch.

Etwas län­ger: Im Dezem­ber 2014 habe ich hier einige immu­no­lo­gi­sche Lehr­bü­cher vor­ge­stellt. Mit dem „Janeway’s“ bin ich nie recht warm gewor­den, und die mir vor­lie­gende 7. Auf­lage ist hoff­nungs­los veraltet. Um mich ter­mi­no­lo­gisch und kon­zep­tio­nell auf den neus­ten Stand zu brin­gen, habe ich mir die Ende 2014 (laut Ver­lags­web­site) bzw. Anfang 2015 (laut Impres­sum) erschie­nene 4. Auf­lage von Peter Par­hams „The Immune Sys­tem“ zuge­legt — mit nicht allzu hohen Erwar­tun­gen, da die­ses Werk auf dem eben­falls bei Gar­land Sci­ence ver­leg­ten „Janeway’s“ basiert. Es rich­tet sich an Stu­den­tin­nen und Stu­den­ten, die die Immu­no­lo­gie nicht zu ihrem Schwer­punkt machen wol­len, und kommt daher mit gut 500 Sei­ten plus Anhang schlan­ker daher.

In Rezen­sio­nen der Vor­auf­lage wurde der Auf­bau kri­ti­siert, den ich auch beim „Janeway’s“ ver­wir­rend fand. Aber die mir vor­lie­gende 4. Auf­lage ist ein­leuch­tend geglie­dert. Zahl­rei­che klare Abbil­dun­gen und Tabel­len erleich­tern das Ver­ständ­nis und die Ein­ord­nung des Stoffs. Der Här­te­test: Lässt sich der Par­ham als Haupt­in­for­ma­ti­ons­quelle für die Anlage und Über­ar­bei­tung immu­no­lo­gi­scher Wikipedia-Artikel ver­wen­den? Ja, das funk­tio­niert — und das lässt sich von mei­nen ande­ren Lehr­bü­chern nicht behaup­ten.   Wei­ter­le­sen

Leuchtender Schnabel

Ich bin mal wie­der auf zu vie­len Bau­stel­len unter­wegs und habe seit bestimmt 10 Tagen keine Zeile am Buch geschrie­ben und keine neue Zeich­nung gemacht. Das muss anders wer­den! Immer­hin habe ich einige Arti­kel gele­sen, die für den Buch­teil über die Ent­wick­lung des Immun­sys­tems im Lebens­ver­lauf rele­vant sind. Als klei­nes Lebens­zei­chen hier eine mei­ner letz­ten Zeich­nun­gen:
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Je inten­si­ver der Schna­bel­farb­ton eines Stockenten-Erpels, desto stär­ker anti­mi­kro­biell wirkt sein Eja­ku­lat: für die Stockenten-Weibchen ein wich­ti­ges Kri­te­rium bei der Partnerwahl.

(Quelle: Rowe et al. 2011)

Die Paleo-Revolution

Hei­drun Schal­ler hat mir vor eini­gen Wochen ein Exem­plar ihres Buchs „Die Paleo-Revolution“ zukom­men las­sen. Herz­li­chen Dank dafür — und für die nette Erwäh­nung in der Dank­sa­gung! Höchste Zeit, das Buch kurz vorzustellen.

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Eines vorab: ich ernähre mich nicht nach Paleo oder irgend­ei­nem ande­ren Prin­zip, son­dern bin Ottonormal-Omnivore. Aber die soge­nannte Stein­zeit­kost inter­es­siert mich, weil sie sich an unse­rem gene­ti­schen Erbe ori­en­tiert und weil offen­bar etli­che Men­schen mit Auto­im­mun­er­kran­kun­gen gute Erfah­run­gen mit die­ser Ernäh­rungs­weise gemacht haben, die sich vor allem durch den Ver­zicht auf Zucker, Getreide und Hül­sen­früchte und eine rela­tiv fett– und prote­in­rei­che Kost auszeichnet.

Unge­fähr seit Aus­bruch mei­ner Auto­im­mun­er­kran­kung habe ich immer wie­der mal mit Ver­dau­ungs­pro­ble­men zu kämp­fen, die weit über das nor­male Maß hin­aus­ge­hen. Ich weiß nicht, ob da ein ursäch­li­cher Zusam­men­hang besteht. Zum Glück berap­pelt sich mein Sys­tem bis­her immer wie­der — aber wenn das noch schlim­mer wird und meine Gesund­heit und mein Sozial– und Berufs­le­ben ernst­haft beein­träch­ti­gen sollte, werde ich mich viel­leicht doch ein­mal an Paleo her­an­wa­gen. Mit Hei­druns Buch habe ich dann den idea­len Ein­stieg zur Hand.

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Was mich als Natur­wis­sen­schaft­le­rin gleich begeis­tert hat, ist die sach­li­che, stets mit Lite­ra­tur­an­ga­ben unter­füt­terte Dar­stel­lung — etwa unse­res Ver­dau­ungs­sys­tems, der Ernäh­rung indi­ge­ner Völ­ker oder des Mikro­bi­oms. Mir ist auch kein ande­rer „Ernäh­rungs­rat­ge­ber“ bekannt, in dem gleich zu Anfang der Unter­schied zwi­schen Kor­re­la­tio­nen und Kau­sal­zu­sam­men­hän­gen, die Fall­stri­cke von epi­de­mio­lo­gi­schen Stu­dien oder der Publi­ca­tion Bias so ver­ständ­lich erklärt werden. Überhaupt liest sich das Buch sehr ange­nehm, sowohl wegen des guten Stils der Auto­rin als auch wegen des auf­ge­räum­ten Layouts.

Die Skep­sis der Auto­rin gegen­über Ernäh­rungs­dog­men macht auch vor Paleo selbst nicht halt: Stets ist von einer „Hypo­these“ die Rede — aller­dings einer beson­ders plau­si­blen, eben auf­grund der Ori­en­tie­rung an der Ernäh­rung und Lebens­weise unse­rer Urah­nen, denen wir gene­tisch noch sehr nahe ste­hen. Im Kapi­tel „Was unser Kör­per mit Essen macht und warum er Paleo mag“ wird unter ande­rem der che­mi­sche Auf­bau von Fett, Koh­len­hy­dra­ten und Pro­te­inen sehr anschau­lich erläu­tert, und es wird deut­lich, dass eine koh­len­hy­drat­arme Ernäh­rung kei­nes­wegs zu Man­gel­er­schei­nun­gen oder zur Ver­fet­tung füh­ren muss. In der „Anthro­po­lo­gi­schen Rund­um­schau“ stellt Hei­drun die tra­di­tio­nelle Ernäh­rung ver­schie­de­ner indi­ge­ner Völ­ker vor, die je nach den Umwelt­be­din­gun­gen ganz unter­schied­lich aus­fiel. Ent­spre­chend viele Spiel­ar­ten kennt auch die Paleo-Ernährung. Außer­dem wird deut­lich, dass es bei Paleo nicht darum geht, genau „wie in der Stein­zeit“ zu leben: Alle Gemü­se­sor­ten, die wir heute essen, sind kul­ti­viert, und nahezu alle Fleisch­lie­fe­ran­ten sind Zucht­tiere. Es geht um prak­ti­ka­ble Nähe­run­gen — wie etwa die Beschrän­kung auf Fleisch und But­ter von Wei­der­in­dern anstelle von soja­ge­füt­ter­ten Rin­dern aus der Massentierhaltung.

Im Kapi­tel „Das Mikrobiom“ erhalten viele Lese­rin­nen und Leser ver­mut­lich zum ers­ten Mal einen guten Über­blick über unsere „Mit­be­woh­ner“, ohne die wir unser Essen nicht auf­schlie­ßen und Krank­heits­er­re­ger nicht rich­tig abweh­ren könn­ten. Das dicke Kapi­tel „Paleo trifft auf Ent­zün­dung“, in dem unter ande­rem Auto­im­mun­er­kran­kun­gen und Über­ge­wicht behan­delt wer­den, lese ich im Augen­blick. Bereits über­flo­gen habe ich das Kapi­tel „Wie passt Paleo in unsere Zeit?“, in dem sich Hei­drun unter ande­rem mit den Argu­men­ten von Vega­nern gegen den Ver­zehr tie­ri­scher Pro­dukte aus­ein­an­der setzt. So ver­ständ­lich das ange­sichts der hef­ti­gen und dog­ma­ti­schen Dis­kus­sio­nen in vie­len Foren ist: Mich hat das weni­ger ange­spro­chen als die übri­gen Teile des Buches; einige Pas­sa­gen klin­gen sehr nach Recht­fer­ti­gung. Rich­tig und wich­tig ist aber die Fest­stel­lung, dass jede Ernäh­rungs­weise, auch die vegane, mit Beein­träch­ti­gun­gen für andere Lebe­we­sen ein­her­geht und ethi­sche Pro­bleme auf­wer­fen kann.

In die ers­ten drei Vier­tel des Buches sind Erfah­rungs­be­richte von Men­schen ein­ge­streut, die ihre Ernäh­rung auf­grund erns­ter Gesund­heits­pro­bleme — etwa Zölia­kie, Dia­be­tes oder Asthma — auf Paleo umge­stellt haben. Das letzte Vier­tel des Buches neh­men die Koch­tipps ein, die kein Paleo-Kochbuch erset­zen wol­len, son­dern wirk­lich Basics ver­mit­teln — etwa die Her­stel­lung von Ghee, Joghurt, Leber­wurst oder Sau­er­kraut. Sogar Bezugs­quel­len sind ange­ge­ben. So, und jetzt habe ich Lust, Leber­wurst zu machen! Ob ich mich traue? :-)

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Mikrobiom-News

Lynn_Margulis_650Bevor die Tab-Leiste des Brow­sers explo­diert und meine Book­marks wegen Nicht­be­ach­tung Hara­kiri bege­hen, notiere ich hier in aller Eile ein paar Stich­worte zu aktu­el­ler (na ja, fast aktu­el­ler) Mikrobiom-Literatur.

Und damit die Män­ner­quote bei den Wissenschaftler-Porträts im Buch nicht wei­ter bei trau­ri­gen 100 Pro­zent liegt, habe ich Lynn Mar­gu­lis in die Gale­rie auf­ge­nom­men — jene 2011 ver­stor­bene US-amerikanische Bio­lo­gin, die für sym­bio­ti­sche Orga­nis­men (also z. B. Mensch + Mikro­biom) den Begriff „Holo­bi­on­ten“ geprägt hat.

Ruth Wil­liams (2014): Repur­po­sed Retro­vi­ru­ses: Die T-Zell-unabhängige Akti­vie­rung von B-Zellen durch Polysaccharid-Antigene geht bei Mäu­sen offen­bar mit einer Tran­skrip­tion zahl­rei­cher DNA-Sequenzen aus endo­ge­nen Retro­vi­ren (ERVs) ein­her, und die dabei ent­ste­hende RNA wird zum Teil vom Enzym Reverse Tran­skrip­tase in DNA-Stränge rück­über­setzt. Das ist ver­mut­lich keine funk­ti­ons­lose oder gar schäd­li­che Neben­wir­kung, son­dern Teil des B-Zell-Aktivierungsmechanismus.

Kate Yan­dell (2015): Com­men­sal Defense: Bac­te­ro­ide­tes in unse­rer Darm­flora ent­ge­hen der Ver­nich­tung durch anti­mi­kro­bielle Pep­tide, mit denen unser Orga­nis­mus Patho­gene im Ver­dau­ungs­trakt ver­nich­tet, durch ein Enzym, das die Lipo­po­ly­sac­cha­ride (LPS) in ihrer Mem­bran ver­än­dert. Diese im Resis­tenz­gen IpxF codierte Phos­pha­tase knipst nega­tiv gela­dene Phos­phat­grup­pen von den LPS ab, wodurch die posi­tiv gela­de­nen anti­mi­kro­biel­len Pep­tide schlech­ter an unsere Sym­bi­on­ten bin­den als an die Patho­gene.   Wei­ter­le­sen

Kamphuis’sche Knollennasen auf der re:publica

Zusam­men mit einer Kol­le­gin halte ich am 7. Mai einen Vor­trag auf der re:publica in Ber­lin. Da das nüch­terne Cor­po­rate Design unse­res Insti­tuts dort fehl am Platze wäre, haben wir uns bei der Gestal­tung der Folien Frei­hei­ten her­aus­ge­nom­men — was auch zum Thema des Vor­trags passt. Der Stil der Zeich­nun­gen dürfte den Lesern die­ses Blogs bekannt vorkommen:F05-06_screenonly_B

Wer auf der re:publica ist, kann sich gerne am Don­ners­tag um 16.15 Uhr auf Stage 10 die übri­gen Zeich­nun­gen anse­hen und die Geschichte dahin­ter anhören!

Keimblätter und zelluläre Schicksalswege

Ich komme noch ein­mal auf die Mel­dung zurück, der zufolge unsere Gewebs­ma­kro­pha­gen über­wie­gend nicht von Stamm­zel­len im Kno­chen­mark abstam­men, son­dern von Vor­läu­fern aus dem embryo­na­len Dot­ter­sack. Die meis­ten Nicht­bio­lo­gen wer­den das schul­ter­zu­ckend zur Kennt­nis neh­men. Für Bio­lo­gen ist es eine Sen­sa­tion, da man bis­her davon aus­ging, dass all unser Zel­len, Gewebe und Organe auf eines der drei Keim­blät­ter — Ectod­erm, Meso­derm und Endo­derm — zurück­ge­hen, die wäh­rend der sehr frü­hen Embryo­nal­ent­wick­lung ange­legt werden.

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Pflan­zen­keim mit Keim­blät­tern und ers­tem ech­tem Blätterpaar

Die Bezeich­nung „Keim­blät­ter“ erleich­tert das Ver­ständ­nis die­ser Vor­gänge lei­der über­haupt nicht, denn man denkt bei dem Wort an die ers­ten Blätt­chen kei­men­der Pflan­zen. Aus die­sen sim­pel gebau­ten Blätt­chen ent­steht aber spä­ter gar nichts; sie schüt­zen und ver­sor­gen die junge Pflanze, bis sie die ers­ten ech­ten Blät­ter aus­ge­bil­det hat, und ver­küm­mern dann.

Das ist bei den dreik­eim­blätt­ri­gen Tie­ren (allen bila­te­ral­sym­me­tri­schen Tie­ren, also sol­chen mit einer lin­ken und einer rech­ten Kör­per­seite) ganz anders — und damit auch bei den Men­schen. Wäh­rend der soge­nann­ten Gastru­la­tion fal­tet sich der bis dahin zwei­schich­tige Keim zu einem kom­ple­xe­ren drei­schich­ti­gen Gebilde zusammen.

Aus der äuße­ren, obe­ren Schicht, dem Ektod­erm, wer­den spä­ter unter ande­rem die Haut und das Ner­ven­sys­tem. Aus der inne­ren, nach kon­ven­tio­nel­ler Dar­stel­lung unters­ten, zum Dot­ter­sack ori­en­tier­ten Schicht, dem Endoderm, gehen unter ande­rem der Ver­dau­ungs­trakt, die Leber und die Lunge her­vor. Und die zuletzt durch Ein­wan­de­rung von Zel­len zwi­schen die bei­den ande­ren Zell­la­gen ent­stan­dene mitt­lere Schicht, das Meso­derm, bringt spä­ter die Kno­chen, Mus­keln und Nie­ren, das Herz und das Blut her­vor — also auch die Stamm­zel­len im Kno­chen­mark, aus denen unsere Immun­zel­len ent­ste­hen.    Wei­ter­le­sen

Trogozytose: Kleider machen Leute

Die Funk­tion einer Immun­zelle wird wäh­rend ihrer Ent­wick­lung von der Stamm­zelle im Kno­chen­mark zur rei­fen Effek­tor­zelle immer wei­ter festgelegt. Aber es gibt Aus­nah­men. So bringt die soge­nannte Tro­go­zy­tose (vom grie­chi­schen trogo = nagen, knab­bern) Fle­xi­bi­li­tät ins Spiel: Zel­len kön­nen Ober­flä­chen­mar­ker an andere Zel­len — ins­be­son­dere Immun­zel­len — über­ge­ben. Die Emp­fän­ger­zelle über­nimmt dann trotz eines unver­än­der­ten Gen­ex­pres­si­ons­pro­fils neue Auf­ga­ben, etwa Anti­gen­prä­sen­ta­tion oder Tole­ranz­in­du­zie­rung. In der Fach­li­te­ra­tur wird die­ser Mecha­nis­mus auch als „cross-dressing“ bezeichnet.

T-Zelle, als B-Zelle verkleidet

T-Zelle, als B-Zelle verkleidet

So kön­nen etwa Mono­zy­ten oder Makro­pha­gen Immun­kom­plexe aus Anti­ge­nen und Anti­kör­pern des Typs IgG von B-Zellen über­neh­men. Spen­der und Emp­fän­ger bil­den dazu eine Syn­apse, eine innige Ver­bin­dung, bei der Fcγ-Rezeptoren an der Ober­flä­che der Emp­fän­ger an die freien kon­stan­ten Ende der Anti­kör­per bin­den, die wie­derum mit ihrer anti­gen­spe­zi­fi­schen Seite an die Anti­gene gebun­den sind, die die B-Zellen auf ihrer Ober­flä­che tra­gen. Wenn sich die Zel­len wie­der von­ein­an­der lösen, bleibt ein Teil der Mem­bran des Spen­ders mit­samt Anti­kör­pern und Anti­ge­nen an der Emp­fän­ger­zelle haf­ten. Die Spen­der­zelle schnürt die­sen Mem­bran­teil ab, ohne dabei Scha­den zu neh­men. Der Emp­fän­ger baut die geklau­ten Pro­te­ine ab oder prä­sen­tiert sie auf sei­ner Ober­flä­che, wo sie von ande­ren Zel­len erkannt wer­den können.

Nach die­sem Schema ver­läuft auch die Über­nahme von Antigen-beladenen MHC-Komplexen durch T-Zellen:   Wei­ter­le­sen