Archiv für den Autor: Andrea Kamphuis

Bürgerwehr-Sturmtrupps – und Klaus Mann

Vor­weg, ers­tens: Ich behalte mir vor, die Kom­men­tar­funk­tion zu die­sem Bei­trag — not­falls auch im gan­zen Blog — zu sper­ren, und bei der Frei­schal­tung von Kom­men­ta­ren mache ich von mei­nem Haus­recht Gebrauch. „Zen­sur“? Geht woan­ders spielen.

Vor­weg, zwei­tens: Eigent­lich wollte ich an die­sem Wochen­ende viele neue Erkennt­nisse zum Immun­sys­tem blog­gen, in Zeich­nun­gen umset­zen und ins Buch­ma­nu­skript ein­ar­bei­ten. Aber es fällt mir zur Zeit schwer, mich dar­auf zu kon­zen­trie­ren. Ich wohne übri­gens in Köln.

Voll­pfos­ten grün­den Bürgerwehren

Ich weiß: Nichts wird so heiß geges­sen, wie es gekocht wird. Viele Hunde, die bel­len, bei­ßen nicht (man­che aber doch). Von einer Absichts­er­klä­rung bei Face­book oder in ande­ren sozia­len Medien bis zur nach­hal­ti­gen gesell­schaft­li­chen Pra­xis ist es ein wei­ter Weg. Den­noch beun­ru­higt es mich, dass im Lauf der letz­ten Tage Köl­ner „Bür­ger­weh­ren“ und „Sturmtrupps“ wie Pilze aus dem Boden schie­ßen. Die meis­ten haben bis­her über­schau­ba­ren Zulauf; der Poli­zei ist die Ent­wick­lung bekannt; sie behält die Grup­pen im Auge.

Wer sind, was wol­len diese Bürgerwehren?

Es sind Security-Männer des Köl­ner Groß­bor­dells „Pascha“ dar­un­ter und ein Stabs­un­ter­of­fi­zier der Bun­des­wehr. Body­buil­der, geschei­terte Exis­ten­zen, auch einige sym­pa­thi­sie­rende Frauen, Tele­fonsex­ar­bei­te­rin­nen, Ange­stellte der che­mi­schen Indus­trie, Selb­stän­dige. Anony­men Kom­men­ta­ren zufolge sym­pa­thi­sie­ren auch Poli­zis­ten mit die­sen Bestre­bun­gen, aber das kann hoh­les Geschwätz sein. Viele Per­so­nen tre­ten mit Klar­na­men und plau­si­blen, bereits lang geführ­ten Facebook-Profilen auf, aus denen sich zum Teil die Genese ihrer Frus­tra­tion ablei­ten lässt. (Der Stabs­un­ter­of­fi­zier etwa hat 2015 meh­rere Hun­dert nicht aus­zahl­bare und nicht abzu­fei­ernde Über­stun­den ange­sam­melt — einen Teil davon bei Ein­sät­zen an den nordrhein-westfälischen „Dreh­schei­ben“ für Flüchtlinge.)

Der Grün­der des „Sturm­trupps“ trägt die Täto­wie­rung „Legio Patria Nosta“ auf sei­nem brei­ten Kreuz, das Motto der Frem­den­le­gion. Man­che tre­ten mit Phan­ta­sie­na­men wie „Wäch­ter Mid­gards“ auf und nen­nen „Zukunft — Volk — Fami­lie — Hei­mat — Gemein­schaft“ als ihre Werte, was sich mit der an den Mund geführ­ten Bier­dose auf dem Pro­fil­bild offen­bar rei­bungs­los ver­trägt. Einer die­ser Kämp­fer für die Frau­en­rechte hat anstelle eines Por­träts den Spruch „Ein Foto von mir würde dich nur unnö­tig geil machen“ ein­ge­stellt. Einer hat ein Youtube-Video gepos­tet, das „Hier siehst du ein man der ein Esel sexu­ell pene­triet“ heißt. Ein ande­rer meint: „Wes­halb wurde der Mes­ser­ste­cher auf die Bür­ger­meis­te­rin über­haupt fest­ge­nom­men? Sie ist es doch sel­ber Schuld gewe­sen, denn sie hatte kei­nen Abstand gehal­ten!“ Ein wei­te­rer erklärt: „Ich hoffe, die deut­schen Medien wis­sen jetzt auch, warum in sol­chen Län­dern wie Syrien, Ägyp­ten, Iran die Poli­zei so hart ran geht. Diese Leute vom Sex­mob bekom­men da die Schwänze abge­schnit­ten. Und das ist auch rich­tig so.“ (Ortho­gra­fie korrigiert)

Sie wol­len regel­mä­ßig durch die Stra­ßen Kölns patrouil­lie­ren, um „unsere Frauen“ vor sexu­el­len Überg­rif­fen durch „Rape­fu­gees“ zu schüt­zen. Sie rekru­tie­ren gezielt in Tür­ste­her– und Kraftsportler-Kreisen. Sie ver­ab­re­den bereits erste Ter­mine für „Spa­zier­gänge“. Zum Teil möch­ten sie mit der Poli­zei koope­rie­ren (die sich dafür ganz herz­lich bedan­ken wird, ebenso wie die meis­ten Frauen). Zum Teil erklä­ren sie frei­her­aus: „Scheißt auf die Bul­len, unsere Frauen brau­chen jetzt Schutz, also lasst uns los­le­gen“ (Ortho­gra­fie kor­ri­giert). Sie machen kei­nen Hehl dar­aus, dass sie „auch mit G…“ vor­ge­hen möch­ten, was in die­sem Kon­text nur „Gewalt“ hei­ßen kann.

Hier mani­fes­tiert sich ein Miss­trauen gegen­über staat­li­chen Insti­tu­tio­nen, eine Auf­kün­di­gung der Akzep­tanz des staat­li­chen Gewalt­mo­no­pols in einem beängs­ti­gen­den Aus­maß. Was mich pha­sen­weise etwas beru­higt, ist die bei­nahe flä­chen­de­ckende Dumm­heit die­ser Gestal­ten — ange­fan­gen bei einer Recht­schrei­bung, die von funk­tio­na­lem Analpha­be­tis­mus nicht weit ent­fernt ist — was sie nicht daran hin­dert, das Inter­net voll­zu­schrei­ben. Das Ganze macht bis­lang einen zwar aktio­nis­ti­schen, aber plan­lo­sen Ein­druck: Kin­der in Män­ner­kör­pern spie­len Blockwart.

Du kommst nie zur Macht!“

Aber als ich ges­tern jeman­dem von die­sen Möchtegern-Bürgerwehren erzählte, erin­nerte er mich an Klaus Mann. Der ent­deckte 1932 in der Carlton-Teestube Hit­ler am Neben­tisch, sah ihm aus nächs­ter Nähe beim Ver­drü­cken meh­re­rer Erd­beer­tört­chen zu, stu­dierte sein Gesicht und lauschte sei­nem Geschwätz. Er nahm ihn als „bös­ar­ti­gen Spie­ßer“ bar jeder Größe oder Bega­bung wahr und kam zu dem Schluss: „Du wirst nicht sie­gen, Schick­lgru­ber, und wenn du dir die Seele aus dem Leibe brüllst. Du willst Deutsch­land beherr­schen? Dik­ta­tor willst du sein – mit der Nase? Daß ich nicht kichere! […] Laß dir nur noch ein Erd­beer­tört­chen kom­men, Schick­lgru­ber – es ist wohl das fünfte? –; in ein paar Jah­ren kannst du dir’s nicht mehr leis­ten; ein Bett­ler, ein Ver­ges­se­ner wirst du sein, in ein paar kur­zen Jähr­lein. Du kommst nie zur Macht!“ (Klaus Mann, „Der Wendepunkt“)

Er hat sei­nen Irr­tum bit­ter bereut.

Ich bin ver­un­si­chert. Meine Zuver­sicht, dass sol­che Voll­pfos­ten unse­rer Gesell­schaft nicht ernst­haft gefähr­lich wer­den kön­nen, ist seit Mona­ten dahin, und die letzte Woche hat das Unbe­ha­gen ver­stärkt. Unser Staat wird vor­erst mit ihnen fer­tig, keine Frage. Aber das Miss­trauen gegen­über den staat­li­chen Insti­tu­tio­nen, der Presse und der Poli­tik, das von den „Ereig­nis­sen“ der Sil­ves­ter­nacht, der brä­si­gen Des­in­for­ma­ti­ons­stra­te­gie der Poli­zei­lei­tung und eben dem Gebrüll der tap­fe­ren Bürgerwehr-Mannen geschürt wird, hat sich nach mei­nem Ein­druck in wei­ten Tei­len der Bevöl­ke­rung fest­ge­fres­sen, die die­sen Staat trägt … solange sie über­zeugt ist, dass er seine Sache gut macht.

Was, wenn die Bürgerwehr-Klappspaten ihren Goeb­bels finden?

Das Immunsystem von der Wiege bis zur Bahre

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Reak­ti­ons­stärke der Haupt­kom­po­nen­ten des Immun­sys­tems (oben) und Grip­pe­tote pro 1000 Per­so­nen (unten) im Lebens­ver­lauf, nach Simon 2015

Über­sichts­ar­bei­ten, die die Ent­wick­lung des Immun­sys­tems von der Wiege bis zur Bahre vor­stel­len, sind erstaun­lich sel­ten; ver­mut­lich ist das Thema „zu groß“. (Was soll ich da erst sagen: In mei­nem Manu­skript ist das einer von fünf Tei­len …) Im Fol­gen­den werte ich eine 2015 erschie­nene Arbeit von A. Katha­rina Simon et al. aus: Evo­lu­tion of the immune sys­tem in humans from infancy to old age.

1. Schwan­ger­schaft und Geburt

1.1 Ange­bo­rene Abwehr

Reife neu­tro­phile Gra­nu­lo­zy­ten (kurz: Neu­tro­phile) tre­ten ab dem Ende des ers­ten Tri­mes­ters auf. Kurz vor der Geburt steigt ihre Zahl stark an, ange­regt durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Fak­tor. Sie zei­gen aller­dings nur schwa­che Reak­tio­nen auf Bak­te­rien und Ent­zün­dungs­si­gnale, eine geringe Adhä­sion an Endo­thel­zel­len und eine schwa­che Che­mo­ta­xis — ins­be­son­dere bei Frühchen.

Bei Früh­chen und nor­ma­len Gebur­ten gibt es anfangs nur wenige pul­mo­nale Makro­pha­gen, ihre Zahl steigt aber inner­halb weni­ger Tage auf Adult-Niveau an.

Neu­ge­bo­rene haben auch nur wenige den­dri­ti­schen Zel­len vom mye­lo­iden Typ (mDCs), und diese wei­sen weni­ger HLA-Klasse-II-, CD80– und CD86-Oberflächenmarker auf als bei Erwach­se­nen. Daher fällt das Pri­ming von Th1– und CD8+-T-Zellen schwä­cher aus, sodass Neu­ge­bo­rene emp­find­li­cher für Viren­in­fek­tio­nen, Myco­bac­te­rium tuber­cu­lo­sis und Sal­mo­nel­len sind als grö­ßere Kin­der und Erwachsene.

Bei den plas­ma­cy­to­iden den­dri­ti­sche Zel­len (pDCs) von Neu­ge­bo­re­nen ist die Aus­schüt­tung von IFN-α/β nach vira­ler Sti­mu­la­tion gehemmt, was zu einer schwa­chen ange­bo­re­nen Abwehr von respi­ra­to­ri­schen Synzytial-Viren, Her­pes sim­plex und Cyto­mega­lo­vi­rus führt.

Natür­li­che Kil­ler­zel­len (NK-Zellen) wer­den nor­ma­ler­weise durch inhi­bi­to­ri­sche Rezep­to­ren für HLA-A, –B, –C und –E regu­liert. In der frü­hen Schwan­ger­schaft rea­gie­ren sie aber kaum, wenn eine Zelle — etwa im Tro­phob­last — kein klas­si­schen HLA-Klasse-I-Merkmale auf­weist; außer­dem las­sen sie sich sehr leicht durch TGF-β supprimieren. Neo­na­tale NK-Zellen sind weni­ger leicht durch IL-2 und IL-15 akti­vier­bar als adulte und stel­len weni­ger IFN-γ her.

Im Serum von Neu­ge­bo­re­nen sind fast alle Kom­po­nen­ten des Kom­ple­ment­sys­tems zu 10–80 % schwä­cher ver­tre­ten als bei Erwach­se­nen. Da es in Neu­ge­bo­re­nen noch wenig Immun­glo­bu­lin gibt, wird das Kom­ple­ment­sys­tem eher auf dem alter­na­ti­vem Weg oder auf dem Lektin-Weg akti­viert, getrig­gert durch Poly­sac­cha­ride und Endotoxine.

Alles in allem rea­giert die ange­bo­rene Abwehr bei der Geburt gedämpft. Sie muss wohl schwach aus­fal­len, um wäh­rend der Schwan­ger­schaft mater­nale Anti­gene und Umbau­maß­nah­men zu tolerieren.

1.2 Erwor­bene Abwehr

Ein­fach posi­tive CD4+- und CD8+-T-Zellen tre­ten im mensch­li­chen Thy­mus bereits ab Woche 15 auf und sind auch in der Peri­phe­rie schon lange vor Geburt zahl­reich ver­tre­ten. Die T-Zellen funk­tio­nie­ren aller­dings anders als spä­ter: Zur Geburt sind etwa 3% der peri­phe­ren T-Zellen Tregs (viel mehr als bei Erwach­se­nen); das Immun­sys­tem hat ins­ge­samt ein ent­zün­dungs­hem­men­des Pro­fil. Wird das fetale oder neo­na­tale Immun­sys­teme durch fremde Anti­gene akti­viert, kommt es vor allem zu einer Th2-Antwort, ver­stärkt durch die neo­na­ta­len DCs.

Bei der Geburt sind fast alle T-Zellen naiv (d. h. noch ohne Antigen-Kontakt). In Neu­ge­bo­re­nen tre­ten viele T-Zellen mit γδ-T-Zell-Rezeptoren (TCRs) sowie „innate-like“ αβ-TCR-T-Zellen auf, die zwi­schen ange­bo­re­ner und erwor­be­ner Abwehr ange­sie­delt sind — dar­un­ter inva­ri­ant natu­ral kil­ler T cells (iNKT), die schnell IFN pro­du­zie­ren, mucosal-associated inva­ri­ant T cells (MAIT) und CXCL8-absondernde naive T-Zellen.

MAIT-Zellen ent­wi­ckeln sich im Thy­mus; ihre Rei­fung kön­nen sie schon vor der Mikrobiom-Kolonisation in feta­len Schleim­häu­ten durch­lau­fen. CXCL-8-produzierende T-Zellen kön­nen in Neu­ge­bo­re­nen anti­mi­kro­bielle Neu­tro­phile und γδ-T-Zellen akti­vie­ren; sie sind vor allem in den Schleim­haut­bar­rie­ren von Früh­chen und nor­ma­len Neu­ge­bo­re­nen aktiv. γδ-T-Zellen kön­nen nach schnel­ler poly­klo­na­ler Expan­sion viel IFN-α her­stel­len und so die Unreife der klas­si­schen Th1-Reaktion bei Neu­ge­bo­re­nen ausgleichen.

B-Zellen: B1-Zellen schüt­ten spon­tan schwach affi­nes IgM aus, das eine ein­ge­schränkte AG-Spezifität (gegen die gän­gigs­ten bak­te­ri­el­len Poly­sac­cha­ride) hat, außer­dem IL-10 und TGF-β. So wird eine Th2-Antwort geför­dert. Bei der Geburt sind etwa 40% der peri­phe­ren B-Zellen B1-Zellen; der Anteil der B2-Zellen nimmt spä­ter zu. [Ach­tung: B1/B2 sind beim Men­schen noch immer nicht ein­deu­tig belegt!]

Die meis­ten Anti­kör­per­re­ak­tio­nen sind auf T-Zell-Hilfe ange­wie­sen; diese wird aber durch den Man­gel an Kore­zep­to­ren auf den neo­na­ta­len B-Zellen erschwert. Auch für das Komplement-Fragment C3d gibt es nur wenige Rezep­to­ren, sodass die Reak­tion auf Polysaccharid-Komplement-Komplexe schwach aus­fällt. Ins­ge­samt ist die humo­rale Abwehr schwach, es gibt wenig Ig-Klassenwechsel, aber es ent­ste­hen schon Gedächtnis-B-Zellen. Bei bis zu zwei Monate alten Babys gibt es wenig soma­ti­sche Hyper­mu­ta­tion und wenig Affi­ni­täts­rei­fung der Anti­kör­per. Das Knochenmark-Stroma ist noch nicht imstande, Plas­mab­las­ten lange zu unter­stü­zen und zu Plas­ma­zel­len rei­fen zu las­sen; daher nimmt die Kon­zen­tra­tion von IgG nach einer Immu­ni­sie­rung rasch ab. Entsprechend hoch ist die Neu­ge­bo­re­nens­terb­lich­keit in Popu­la­tio­nen mit hoher Pathogenbelastung.

2. Kin­der und Erwachsene

Ein wich­ti­ger früh­kind­li­cher Schutz gegen Infek­tio­nen, die die Mut­ter schon hatte, ist müt­ter­li­ches IgG. Diese Anti­kör­per wer­den durch die Pla­zenta und nach der Geburt mit der Milch über­tra­gen. Auch 20–30 Jahre nach der Infek­tion der Mut­ter wer­den noch genug Anti­kör­per über­tra­gen, um das Kind zu schüt­zen. Sobald das müt­ter­li­che IgG zurück­geht, sind die Kin­der beson­ders emp­find­lich, da ihre eigene Anti­kör­per­pro­duk­tion noch nicht aus­reicht. Heut­zu­tage sti­mu­liert man das kind­li­che Immun­sys­tem durch Impfungen.

Wäh­rend der Kind­heit geht der Anteil der Tregs zurück; dafür kom­men Gedächtnis-, Th1-, Th17– und Th2-Zellen hinzu, bis diese zusam­men etwa so zahl­reich sind wie die nai­ven T-Zellen. Viele der Gedächtnis-T-Zellen wur­den durch das Mikro­biom gepri­med, kön­nen aber spä­ter auf Pathogen-Antigene (auch aus Viren, z. B. HIV-1) kreuz­rea­gie­ren, da die Antigen-Erkennungssequenzen für die T-Zell-Rezeptoren sehr kurz sind.

Ein Schutz durch die erwor­bene Abwehr hält nach ein­ma­li­ger Infek­tion meist lebens­lang. Gedächtnis-B-Zellen wer­den im Kno­chen­mark am Leben gehal­ten. Teils blei­ben auch die Anti­gene jah­re­lang in den Lymph­kno­ten erhal­ten und wer­den von fol­li­ku­lä­ren DCs prä­sen­tiert, die so für eine gele­gent­li­che Tei­lung und Antikörper-Ausschüttung der pas­sen­den B-Zellen sorgen.

3. Weib­li­ches Immun­sys­tem in der Schwangerschaft

Mecha­nis­men auf der müt­ter­li­chen Seite der Pla­zenta ver­hin­dern die Absto­ßung des Fetus, z. B. über nicht klas­si­sche, nicht poly­mor­phe HLA-Antigene, die örtli­che Sup­p­res­sion durch infil­trierte NK-Zellen, Mono­zy­ten und Tregs sowie die Ver­hin­de­rung der T-Zell-Aktivierung durch Tryptophan-Entzug.

Das müt­ter­li­che Immun­sys­tem ver­schiebt sich wäh­rend der Schwan­ger­schaft von Th1 zu Th2 (siehe Abb.). Oft geht das mit einer Remis­sion von Auto­im­mun­er­kran­kun­gen einher.

4. Krebs und Autoimmunerkrankungen

Das Immun­sys­tem bekämpft nicht nur Patho­gene, son­dern auch mutierte Zel­len, die sich zu einem Tumor aus­wach­sen könn­ten. Viele Tumo­ren schal­ten Tumor-Antigen-spezifische T-Zellen ab, indem sie an Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 oder CTLA4 bin­den. The­ra­pien, die das ver­hin­dern, kön­nen Auto­im­mun­er­kran­kun­gen aus­lö­sen — ebenso wie ein pas­si­ver Trans­fer von Anti-Krebs-T-Zellen. Über­re­ak­tio­nen wie Auto­im­mun­er­kran­kun­gen oder All­er­gien sind der Preis, den wir für die Krebs­be­kämp­fung durch T-Zellen zahlen.

Der Balan­ce­akt zwi­schen Immun­re­ak­tio­nen, die Tumo­ren bekämp­fen, und Auto­im­mun­er­kran­kun­gen miss­lingt vor allem im Alter: Ein Drit­tel aller alten Men­schen in den west­li­chen Län­dern bekommt Krebs, 5–10% entwickeln Autoimmunerkrankungen.

Mikro­or­ga­nis­men wie EBV, Hepa­ti­tis B und C, HPV und Heli­co­bac­ter pylori ver­ur­sa­chen etwa ein Vier­tel aller Krebs­er­kran­kun­gen. Die chro­ni­schen Infek­tio­nen wer­den von spe­zi­fi­schen T-Zellen in Schach gehal­ten; im Alter kann diese Abwehr ver­sa­gen kann.

5. Alter

Im hohen Alter steigt das Risiko aku­ter vira­ler und bak­te­ri­el­ler Infek­tio­nen, außer­dem ist die Sterb­lich­keit unter Infi­zier­ten im Alter drei­mal so hoch wie bei jün­ge­ren Erwach­se­nen. Bei einer nor­ma­len Grip­pe­welle sind etwa 90% der Toten über 65 Jahre alt (s. Abb.).

Das Gleich­ge­wicht zwi­schen Mikro­biom und Wirt kann durch ein nach­las­sen­des Immun­sys­tem gestört wer­den. Eine redu­zierte mikro­bielle Viel­falt im Darm kor­re­liert mit Clostridium-difficile–asso­zi­ier­ter Diarrhö, die oft bei Alten in Kran­ken­häu­sern auf­tritt. Pro­in­flam­ma­to­ri­sche Patho­bi­on­ten neh­men im hohen Alter zu, immun­mo­du­lie­rende Arten ab.

Auto­im­mun­er­kran­kun­gen wer­den im Alter häu­fi­ger, evtl. durch Lym­pho­penie, den Rück­gang von Tregs und/oder die nach­las­sen­der Auf­räum­tä­tig­keit der Makrophagen. Der Thymus-Output sinkt, es gibt weni­ger neue naive T-Zellen. Auch die Fähig­keit, ein Gedächt­nis für neue Anti­gene anzu­le­gen, lässt nach. Das CD4+/CD8+-Verhältnis wird grö­ßer: Die Not­wen­dig­keit, latente Viren wie EBV oder CMV zu kon­trol­lie­ren, lässt weni­ger Platz für CD8+-Zellen. Naive B-Zellen wer­den zuneh­mend durch Gedächtnis-B-Zellen ersetzt, von denen einige “erschöpft” sind. Der Rück­gang der nai­ven Zel­len hat aber meist keine dra­ma­ti­schen Fol­gen, da alte Men­schen schon über große „Gedächtnis-Datenbanken“ zu vie­len Patho­ge­nen verfügen.

Auch die ange­bo­rene Abwehr lässt im Alter nach. Die Häma­to­poese ver­schiebt sich zuguns­ten mye­lo­ider Zel­len — evtl. eine evo­lu­tio­näre Anpas­sung, da zur Besei­ti­gung der vie­len senes­zen­ten Zel­len mehr Pha­go­zy­tose von­nö­ten ist. Im hohen Alter sind Neu­tro­phile, Makro­pha­gen und DCs weni­ger leis­tungs­fä­hig (weni­ger HLA-Expression, weni­ger Pha­go­zy­tose …), sodass die immu­no­lo­gisch stille Besei­ti­gung apo­p­to­ti­scher und senes­zen­ter Zel­len nicht mehr gelingt. Dann kommt es zu einer dau­er­haf­ten schwa­chen Ent­zün­dung (mehr pro­in­flam­ma­to­ri­sche Zyto­kine: IL-1β, IL-6, IL-18 und TNF-α), die zu Athe­ro­skle­rose, Demenz oder Krebs bei­tra­gen könnte.

Die zel­lu­lä­ren und mole­ku­la­ren Grund­lage der Immu­no­se­nes­zenz sind noch nicht auf­ge­klärt. Ältere Zel­len zeich­nen sich durch drei Eigen­hei­ten aus: (1) Telo­mere ver­kürzt -> Die Zell­tei­lungs­fä­hig­keit lässt nach. (2) Mitochondrien-Dysfunktion -> mehr reak­tive Sau­er­stoff­spe­zies. (3) Sekre­tion ent­zün­dungs­för­dern­der Zyto­kine, Che­mo­kine und Pro­teasen. Die Aus­wir­kun­gen auf das Immun­sys­tem: Mito­ti­sche Zel­len wie häma­to­poe­ti­sche Stamm­zel­len, T-Zellen usw. schwin­den, post­mito­ti­sche Immun­zel­len wie Neu­tro­phile wer­den dysfunktional.

Hoch­be­tagte sowie Men­schen mit Auto­im­mun­er­kran­kun­gen oder chro­ni­schen Viren­in­fek­tio­nen haben vor allem CD27-CD28-–T-Zellen mit sehr kur­zen Telo­me­ren, die sich kaum noch tei­len kön­nen, aber noch starke Effek­tor­funk­tio­nen ausüben.

Bei oxi­da­ti­vem Stress (etwa durch reak­tive Sau­er­stoff­spe­zies) kön­nen DNA-Stränge zer­bre­chen. Ver­ur­sacht wird der oxi­da­tive Stress evtl. durch ein Nach­las­sen der Auto­pha­gie: Altes zyto­plas­ma­ti­sches Mate­rial wird nicht mehr zum siche­ren Abbau in Lyso­so­men ausgelagert.

 

Neutrophile legen Brotkrumenspuren für T-Zellen aus

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Schon lange ist bekannt, dass akti­vierte Zel­len des Immun­sys­tems mit­hilfe von Lock­stof­fen an die Stelle gelotst wer­den, an der sie benö­tigt wer­den — etwa an den Ort einer Infek­tion, im Fall einer Influ­enza also zu den viren­be­fal­le­nen Epi­t­hel­zel­len der Atem­wege. Aller­dings sind diese Stoffe, Che­mo­kine genannt, lös­lich; sobald sie in die Gewebs­flüs­sig­keit oder in die Blut­bahn aus­ge­schüt­tet wur­den, wer­den sie ver­dünnt oder fort­ge­spült. Daher hat man sich lange gefragt, wie bei­spiels­weise zyto­to­xi­sche T-Zellen bei einer Grippe so schnell an genau die rich­tige Stelle gelangen.

Ein For­scher­team um Kihong Lim hat jetzt her­aus­ge­fun­den, dass die Neu­tro­phi­len — jene Zel­len der ange­bo­re­nen Anwehr, die als „erste Ver­tei­di­gungs­li­nie“ gegen eine Influ­enza beson­ders früh am Infek­ti­ons­ort ein­tref­fen — bei ihrem geschäf­ti­gen Kom­men und Gehen eine Art Membran-Schleppe aus­bil­den, von der sie stän­dig kleine Mem­bran­säck­chen abschnü­ren, die mit dem Che­mo­kin CXCL12 gefüllt sind. Sie legen gewis­ser­ma­ßen Brot­kru­men­spu­ren, die umso dich­ter sind, je näher der Infek­ti­ons­ort ist — ein­fach auf­grund der Zahl der dort ver­keh­ren­den Neu­tro­phi­len, ähnlich wie die Duft­stra­ßen der Amei­sen in der Nähe des Nests oder einer Nahrungsquelle.

Das Che­mo­kin dif­fun­diert dann lang­sam aus den Mem­bran­kü­gel­chen her­aus und steigt den sich nähern­den T-Zellen gewis­ser­ma­ßen als Duft in die Nase: Es bin­det an deren CXCL12-Rezeptor.

In Mäuse ohne Neu­tro­phile wer­den die zyto­to­xi­schen T-Zellen bei einer Influenza-Infektion zwar akti­viert, aber sie fin­den die mit den Viren infi­zier­ten Zel­len in der Luft­röhre nur ganz schlecht und bekämp­fen die Infek­tion daher sehr ineffizient.

Lite­ra­tur: 

Kihong Lim et al.: Neu­tro­phil trails guide influenza-specific CD8+ T cells in the air­waysSci­ence, 4. Sep­tem­ber 2015, Vol. 349, no. 6252, DOI: 10.1126/science.aaa4352

 

Heilung bakterieller Hautinfektionen vermutlich von der Hautflora beeinflusst

Nicht nur im Darm, auch auf der Haut beein­flus­sen unsere bereits eta­blier­ten Mit­be­woh­ner, ob sich ein Neu­an­kömm­ling — etwa ein Krank­heits­er­re­ger — ansie­deln kann oder nicht. Die Zusam­men­set­zung des Mikro­bi­oms wie­derum wird vom Wirt und sei­nem Immun­sys­tem beein­flusst — und wirkt auf die­ses Immun­sys­tem zurück.

Anders als bei der Darm­flora las­sen sich im Bak­te­ri­en­ar­ten­mix auf tro­cke­ner, gesun­der Haut keine „Leuchtturm-Arten“ aus­ma­chen, die die Gemein­schaft domi­nie­ren. Auf dem Ober­arm leben statt­des­sen sehr viele Arten in rela­tiv aus­ge­gli­che­ner Ver­tei­lung. Zugleich schwankt die Zusam­men­set­zung mit der Zeit.

In der hier vor­ge­stell­ten Stu­die haben sich acht tap­fere Frei­wil­lige an meh­re­ren Stel­len an ihren Ober­ar­men mit dem Bak­te­rium Haemo­phi­lus ducreyi haben infi­zie­ren las­sen. H. ducreyi ist der Erre­ger der Geschlechts­krank­heit Wei­cher Schan­ker (Ulcus molle), kann aber auch auf der nor­ma­len Haut zu Pus­teln füh­ren, die bei Kin­dern in Afrika oft zu chro­ni­schen Abszes­sen wer­den. Mit Anti­bio­tika behan­delt, hei­len diese loka­len Infek­tio­nen voll­stän­dig ab, ohne die Gesund­heit wei­ter zu beeinträchtigen.

Bei etwa 30 Pro­zent aller Betrof­fe­nen hei­len die Haut­in­fek­tio­nen auch ohne Inter­ven­tion ab. In der klei­nen Stu­die ver­schwan­den die Vor­for­men der Pus­teln bei vier Teil­neh­mern, also der Hälfte, ohne Behand­lung rasch wieder. Die Auto­ren haben unter­sucht, ob sich die Haut­flora die­ser Selbst­hei­ler vom Mikro­biom der Teil­neh­mer unter­schei­det, deren Immun­sys­tem ohne Unter­stüt­zung nicht mit H. ducreyi fer­tig wird. Ihre aus der Ökolo­gie abge­lei­tete Hypo­these, dass die lokale Haut­flora der Selbst­hei­ler eine grö­ßere Viel­falt und damit eine höhere Res­i­li­enz auf­weist, bestä­tigte sich nicht — was aber auch an der sehr klei­nen Teil­neh­mer­zahl lie­gen kann.

Den­noch gab es mar­kante Unter­schiede: Die Mikro­biome der vier Selbst­hei­ler ähnel­ten sich zu Beginn des Ver­suchs unter­ein­an­der viel stär­ker als den vier Mikro­bio­men der Pustel-Entwickler, die auch unter­ein­an­der recht ver­schie­den waren. Auf der gesun­den Ober­arm­haut der künf­ti­gen Selbst­hei­ler leben deut­lich mehr Actino­bac­te­ria, Fir­mi­cu­tes und Bac­te­ro­ide­tes und dafür deut­lich weni­ger Pro­te­ob­ac­te­ria als in der Haut­flora der künf­ti­gen Pustel-Entwickler. Ent­we­der wirkt sich die Zusam­men­set­zung des Selbstheiler-Mikrobioms güns­tig auf die Bekämp­fung des Patho­gens aus, oder Eigen­schaf­ten des Wirts — etwa das Akti­vi­täts­ni­veau bestimm­ter Immun­zel­len — prä­gen sowohl das Mikro­biom als auch die Selbstheilungschancen.

Nach eini­gen Tagen hatte sich das Bild umge­kehrt: Nun waren sich die Mikro­biome der Pustel-Entwickler ziem­lich ähnlich. In den Pus­teln hat­ten sich neben H. ducreyi auch Pro­te­ob­ac­te­ria, Bac­te­ro­ide­tes, Micro­coc­cus, Coryne­bac­te­rium, Para­coc­cus und Sta­phy­lo­coc­cus ver­mehrt - ver­mut­lich auf­grund der ver­geb­li­chen Ver­su­che des Immun­sys­tems, H. ducreyi zu bekämp­fen (sog. Hyper­in­flam­ma­tion). Bei die­ser ver­sa­gen­den Abwehr gelingt es den Zel­len des ange­bo­re­nen Immun­sys­tems nicht, die Patho­gene rasch durch Ver­schlin­gen (Pha­go­zy­tose) unschäd­lich zu machen. Ent­spre­chend wer­den in den Pus­teln über län­gere Zeit viele ent­zün­dungs­för­dernde Zyto­kine, Sau­er­stoff– und Stickstoff-Radikale, anti­mi­kro­bielle Pep­tide usw. aus­ge­schüt­tet, und die Tem­pe­ra­tur und die Feuch­tig­keit stei­gen. Davon pro­fi­tie­ren einige Bak­te­rien, wäh­rend andere in die­ser ver­än­der­ten Umwelt nicht mehr gedeihen.

Eine Abhei­lung von Pus­teln ging dage­gen mit einer Ver­meh­rung von Actino­bac­te­ria und Pro­pio­ni­bac­te­rium ein­her. Viel­leicht hin­dern diese Bak­te­rien H. ducreyi aktiv an der Ver­meh­rung, oder sie kon­kur­rie­ren mit dem Patho­gen erfolg­reich um Res­sour­cen, oder sie ver­set­zen das Immun­sys­tem ihres Wirts in die Lage, die Keime zu bekämp­fen. Es ist auch nicht aus­zu­schlie­ßen, dass ihre Prä­senz ein­fach einen Zustand des ange­bo­re­nen Immun­sys­tems anzeigt, der für die Bekämp­fung von H. ducreyi beson­ders geeig­net ist.

Lite­ra­tur:

J. J. van Rens­burg et al. (2015): The Human Skin Micro­biome Asso­cia­tes with the Out­come of and Is Influ­enced by Bac­te­rial Infec­tionmBio vol. 6 no. 5 e01315-15, doi: 10.1128/mBio.01315–15 (Open Access)

Dazu auch A. Azvo­linsky (2015): Skin Micro­bes Help Clear Infection

Deworm the World“: evidenzbasiert oder leichtsinnig?

Nach der im letz­ten Bei­trag bespro­che­nen Arbeit über frucht­bar­keits­hem­mende und –för­dernde Darm­pa­ra­si­ten habe ich zwei wei­tere Arbei­ten des­sel­ben For­scher­teams über Parasiten-Koinfektionen (Mar­tin et al. 2013 PDF, Black­well et al. 2013 sowie Begleit­text) gele­sen. Aus die­sen geht her­vor, dass ein Befall mit dem Wurm Asca­ris lum­bri­co­ides oder ande­ren im Dünn­darm ansäs­si­gen Wür­mern bei den boli­via­ni­schen Tsi­mane das Risiko eines Befalls mit dem eben­falls im Dünn­darm sie­deln­den Ein­zel­ler Giar­dia lam­blia erheb­lich ver­rin­gert und umge­kehrt. Außer­dem ging der Ein­satz des Ent­wur­mungs­mit­tels Alben­da­zol bei den Tsi­mane nicht nur mit kei­ner dau­er­haf­ten Reduk­tion, son­dern sogar mit einer Zunahme der Infek­tio­nen mit dem Peit­schen­wurm Tri­chu­ris tri­chi­ura und dem Ein­zel­ler G. lam­blia ein­her. Auch der Ein­satz eines Anti-Protozoen-Mittels konnte die Giar­dien nur vor­über­ge­hend zurückdrängen.

The key fin­ding in this study is that worms and giar­dia have ant­ago­nistic effects on one ano­ther, such that infec­tion with one limits infec­tion with the other. - Aaron Blackwell

Das heißt: Wer den bei leich­tem Befall zumeist harm­lo­sen Wurm A. lum­bri­co­ides medi­ka­men­tös zu bekämp­fen ver­sucht, hat in einem Umfeld, in dem Rein­fek­tio­nen recht wahr­schein­lich sind, kei­nen Erfolg und scha­det sei­nen Pati­en­ten unter Umstän­den sogar, weil sie sich statt­des­sen als Nächs­tes eine gefähr­li­chere Infek­tion mit einem ande­ren Para­si­ten ein­han­deln können.

And if intes­ti­nal worms are pro­tec­tive against giar­dia, there’s a tra­de­off, and then the ques­tion is, which of the two is worse? - Michael Gurven

Auch andere Para­si­ten wie der Malaria-Erreger Plas­mo­dium oder der Pär­che­ne­gel Schis­to­soma kön­nen durch Wur­min­fek­tio­nen — je nach Wur­mart posi­tiv oder nega­tiv — beein­flusst wer­den, wie andere For­scher­teams her­aus­ge­fun­den haben. Ob die um eine ökolo­gi­sche Nische kon­kur­rie­ren­den Para­si­ten sich gegen­sei­tig bekämp­fen oder eine Immun­re­ak­tion, die gegen die bereits eta­blierte Infek­tion gerich­tet ist, wei­tere Neu­in­fek­tio­nen ver­hin­dert, ist noch unklar.

Wür­mer schei­nen zudem das Immun­sys­tem so zu besänf­ti­gen oder zu pola­ri­sie­ren, dass Auto­im­mun­er­kran­kun­gen — selbst bei einer ent­spre­chen­den gene­ti­schen Ver­an­la­gung — nur ganz sel­ten zum Aus­bruch kommen.

We see very mini­mal auto­im­mune dis­or­der in the Tsimane. - Michael Gurven

Anschlie­ßend habe ich einen Arti­kel gelesen, in dem die Auto­ren der größ­ten kli­ni­schen Stu­die der Welt (DEVTA) mit eini­gen Jah­ren Ver­spä­tung ein­räu­men muss­ten, dass die jah­re­lange mas­sen­hafte Behand­lung von über einer Mil­lion indi­schen Kin­dern im Vor­schul­al­ter mit acht­tau­send Kilo­gramm (!) Alben­da­zol weder die Kin­der­sterb­lich­keit signi­fi­kant gesenkt noch das Kör­per­ge­wicht nen­nens­wert erhöht hat (Awasthi et al. 2013; dazu auch Gar­ner et al. 2013).

Exis­ting ICDS vil­lage staff can be orga­nised to deli­ver sim­ple pre-school inter­ven­ti­ons sus­tain­ably for many years at low cost, but regu­lar dewor­ming had little effect on mor­ta­lity in this lightly infec­ted pre-school popu­la­tion. — Awasthi et al. 2013
Belief dis­con­fir­ma­tion bias is a recognised pheno­me­non … Undoub­tedly, the fact that there was no appa­rent effect detec­ted delayed publi­ca­tion. — Gar­ner et al. 2013

Eine aktu­elle sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­beit in der Coch­rane Data­base of Sys­te­ma­tic Reviews zum Ein­satz von Ent­wur­mungs­mit­teln gegen Wür­mer, die im Darm leben und sich über den Boden über­tra­gen (Taylor-Robinson et al. 2015), kommt zu ähnlich ernüch­tern­den Ergeb­nis­sen: Die pau­schale Behand­lung aller Kin­der in einem Ende­mie­ge­biet erhöht weder deren Kör­per­ge­wicht noch den Hämo­glo­bin­ge­halt ihres Blu­tes signi­fi­kant; ihre kogni­ti­ven Fähig­kei­ten und ihr schu­li­schen Leis­tun­gen ver­bes­sern sich nicht merk­lich; ihre Sterb­lich­keit ver­rin­gert sich nicht signi­fi­kant; ledig­lich die Häu­fig­keit der Schul­be­su­che scheint bei regel­mä­ßi­ger Ent­wur­mung gering­fü­gig anzusteigen.

Howe­ver, in mass tre­at­ment of all child­ren in ende­mic areas, there is now sub­stan­tial evi­dence that this does not improve aver­age nut­ri­tio­nal sta­tus, hae­mo­glo­bin, cogni­tion, school per­for­mance, or sur­vi­val. — Coch­rane Review, 2015

Haben diese Erkennt­nisse über die Zwei­schnei­dig­keit der iso­lier­ten Bekämp­fung eines Parasiten-Typs unter Aus­blen­dung des rest­li­chen Ökosys­tems und über die geringe Wirk­sam­keit und Nach­hal­tig­keit von breit ange­leg­ten Ent­wur­mungs­kam­pa­gnen bereits Nie­der­schlag gefun­den in den Poli­cies all der Stif­tun­gen und Orga­ni­sa­tio­nen, die sich zum Teil nicht weni­ger als die Ent­wur­mung der gesam­ten Mensch­heit auf die Fah­nen geschrie­ben haben?

Bei der Bill & Melinda Gates Foun­da­tion ist im April 2014 noch nichts davon zu bemer­ken. In einer Ankün­di­gung einer neuen Koope­ra­tion zur Bekämp­fung von über den Boden ver­brei­te­ten Wür­mern heißt es:

CIFF is now com­mit­ting an addi­tio­nal US$50 mil­lion over the next five years to imple­ment large-scale sys­te­ma­tic approa­ches to dewor­ming in a num­ber of coun­tries, with the hope that, ulti­mately, we can break the trans­mis­sion of worms and achieve the vision of: every child, ever­y­where, free from worms fore­ver. - Jamie Cooper-Hohn, Chair of CIFF

Errei­chen will man das unter ande­rem, indem man die Ent­wur­mungs­mit­tel sys­te­ma­tisch unter die Schul­spei­sen mischt. Wie bei ande­ren gro­ßen Pro­gram­men auch wer­den die Kin­der näm­lich nicht auf Wurm­be­fall unter­sucht, son­dern der Wirk­stoff wird ein­fach allen ver­ab­reicht — weil das bil­li­ger ist, wie es in den Berich­ten ganz offen heißt. Dabei hat zum Bei­spiel Alben­da­zol eine Reihe von Neben­wir­kun­gen. Schwere Neben­wir­kun­gen sind sel­ten, aber wenn Aber­mil­lio­nen Kin­der, dar­un­ter Mil­lio­nen ohne Wür­mer und wei­tere Mil­lio­nen mit einem schwa­chen, asym­pto­ma­ti­schen Befall, das Medi­ka­ment zum Teil mehr­mals jähr­lich neh­men, sum­mie­ren sich die sel­te­nen Fälle — und das bei gleich­zei­tig star­ken Zwei­feln an der Sinn­haf­tig­keit und Wirk­sam­keit der Maßnahme.

Wenn in Europa ein­fach mal pro­phy­lak­tisch Anti­bio­tika oder ähnli­che Sub­stan­zen in Kin­der­nah­rung gemischt wür­den, wäre — zu Recht — der Teu­fel los. Denn dass es keine gute Idee ist, ohne Not das Mikro­biom jun­ger Men­schen zu destabilisieren, spricht sich all­mäh­lich herum.

Beim Giving What We Can Trust wird im Juli 2014 „The evi­dence for dewor­ming“ zusam­men­ge­fasst. Die aktu­elle Stu­di­en­lage wird als unein­heit­lich bezeich­net. Eine Cochrane-Übersicht von 2012, die ähnlich ernüch­ternd aus­ge­fal­len war wie ihr aktu­el­ler Nach­fol­ger (s. o.), wurde offen­bar vor allem von Inno­va­tions for Poverty Action (IPA) wegen der Nicht­ein­be­zie­hung eini­ger Stu­dien mit posi­ti­ven Ergeb­nis­sen scharf kri­ti­siert. Auch die 2013 — acht Jahre nach ihrem Abschluss — end­lich ver­öf­fent­lichte DEVTA-Studie von Awasthi et al. (s. o.) musste viel Kri­tik ein­ste­cken, nicht nur wegen der lan­gen Ver­zö­ge­rung. Ich habe aller­dings den Ein­druck, dass diese Kri­tik hier her­vor­ge­ho­ben wird, um ein Fest­hal­ten an der Unter­stüt­zung von Mas­sen­ent­wur­mungs­kam­pa­gnen zu recht­fer­ti­gen. So heißt es dann auch:

To con­clude, alt­hough some recent stu­dies have shown no impro­ve­ments to health and edu­ca­tion after dewor­ming, the data are not always relia­ble and the stu­dies not always well-executed … Over­all, it appears that there can be short-term and long-term health bene­fits to dewor­ming … As a result, both GiveWell and Giving What We Can con­ti­nue to recom­mend dewor­ming and schis­to­so­mia­sis tre­at­ment pro­grams such as SCI and Deworm The World Initia­tive. - Olga Kuznetsova

Ein knap­pes Jahr spä­ter, im Mai 2015, ver­öf­fent­licht Giving What We Can ein aus­führ­li­ches Update, das den all­mäh­li­chen Ein­zug eines ökolo­gi­schen und evo­lu­ti­ons­bio­lo­gi­schen Den­kens und zumin­dest leichte Kurs­kor­rek­tu­ren erken­nen lässt. So heißt es nun:

There are several rea­sons to believe that cer­tain inten­si­ties of some STHs [soil-transmitted hel­minths, also über den Boden über­tra­gene Wür­mer] actually pro­tect people from mala­ria and thus there is a worry that dewor­ming might make people more sus­cep­ti­ble to mala­ria. … The default con­di­tion of the mam­ma­lian ances­tral immune sys­tem was to be para­si­ti­zed by gas­tro­in­tes­ti­nal worms … Mala­ria is one the stron­gest known selec­tive force on the human genome. Based on our know­ledge about the human immune sys­tem, it is plau­si­ble to assume that mala­ria and hel­minths inter­act. - Hauke Hillebrandt

Dass die große DEVTA-Studie keine signi­fi­kan­ten Gesund­heits– oder Bil­dungs­ef­fekte einer Mas­sen­ent­wur­mung von Kin­dern ergab, könnte laut Hil­le­brandt an einer unzu­rei­chen­den Test­stärke der Stu­die lie­gen - was bei fünf Jah­ren Beob­ach­tungs­zeit und über einer Mil­lion Kin­dern schon ein wenig selt­sam klingt, selbst wenn die Daten der Stu­di­en­teil­neh­mer zu grö­ße­ren Blö­cken zusam­men­ge­fasst wur­den, was die Power redu­ziert hat.

Zur Fort­füh­rung der Mas­sen­me­di­ka­tion ohne vor­he­ri­ges Scree­ning heißt es:

Cru­ci­ally, scree­ning fol­lo­wed by tre­at­ment of those child­ren tes­ting posi­tive for worms is far less prac­tical and more costly than mass tre­at­ment of infec­ted and unin­fec­ted child­ren wit­hout dia­gnostic testing.

Immer­hin will man sich künf­tig auf Regio­nen mit star­kem Wurm­be­fall konzentrieren:

In the light of this cost-benefit ana­ly­sis for scree­ning ver­sus mass tre­at­ment, the case for mass dewor­ming is still strong, but one might sug­gest that it is bet­ter to focus more on more hea­vily infec­ted popu­la­ti­ons and improve trials.

Die Koope­ra­tion mit der Deworm The World Initia­tive soll fort­ge­setzt wer­den. Deren Web­site macht aller­dings nach wie vor einen leicht schön­fär­be­ri­schen, undif­fe­ren­zier­ten Ein­druck. So heißt es dort:

… the drugs are very safe and has no side effects for the uninfected …

Über mög­li­che nega­tive Aus­wir­kun­gen einer Ent­wur­mung auf andere Infek­ti­ons­ra­ten ver­liert die Initia­tive kein Wort; viel­mehr wer­den nur posi­tive Inter­ak­tio­nen ver­merkt, etwa zwi­schen Ent­wur­mung und Malaria-Abwehr. Aus der gro­ßen DEVTA-Studie wird auch hier ledig­lich abge­lei­tet, dass man sich künf­tig vor­ran­gig in Gegen­den mit stär­ke­rem Wurm­be­fall enga­gie­ren will. Für eine Initia­tive, die von einer Orga­ni­sa­tion namens Evi­dence Action getra­gen wird, ist das ein schwa­ches Bild.

Im August 2015 hat Inno­va­tions for Poverty Action (IPA) — die Initia­tive, die die 2012er Cochrane-Übersicht so scharf kri­ti­siert hat — unter dem Titel „Dewor­ming: An infor­med debate requi­res a care­ful look at the data“ die Not­wen­dig­keit betont, eine sehr posi­tiv aus­ge­gan­gene Stu­die über Ent­wur­mun­gen in kenia­ni­schen Grund­schu­len von 2004 unab­hän­gig zu repro­du­zie­ren, um Zwei­fel an den dama­li­gen Ergeb­nis­sen zu klä­ren. Bis dahin will man aber mit den Schul-Entwurmungskampagnen fort­fah­ren wie bis­her. Und „bis­her“ heißt: gut 95 Mil­lio­nen ent­wurmte Kin­der.

Da wünscht man sich schon eine etwas bes­sere Evi­denz­ba­sie­rung — und ernst­haf­tere Dis­kus­sio­nen über die poten­zi­el­len Neben­wir­kun­gen die­ser Ein­griffe ins Immun­sys­tem, seien es nun Auto­im­mun­er­kran­kun­gen, Asthma und All­er­gien oder die Zunahme ande­rer gefähr­li­cher Infektionen.

 

Wurmbefall bei den Tsimane: Alte Freunde sorgen für Kindersegen

Ein neuer Aspekt der Alte-Freunde-Hypothese, der zufolge bestimmte Wür­mer auf­grund ihrer lan­gen Koevo­lu­tion mit dem Men­schen und der par­ti­el­len Überein­stim­mung der Inter­es­sen von Wirt und Para­sit unser Immun­sys­tem zu unse­rem Vor­teil regu­lie­ren kön­nen: Man­che Wür­mer stei­gern offen­bar die Frucht­bar­keit von Frauen — ver­mut­lich durch Tole­ranz­in­duk­tion, also eine Besänf­ti­gung des Immun­sys­tems, die die Ein­nis­tung befruch­te­ter Eizel­len fördert.

Dies hat ein For­scher­team um Aaron D. Black­well bei den Tsi­mane in Boli­vien ent­deckt, einem Volk von Subsistenz-Ackerbauern und Fischern, in dem Emp­fäng­nis­ver­hü­tung noch keine große Rolle spielt. Etwa 70 Pro­zent der Frauen haben Para­si­ten, vor allem Haken­wür­mer und Spul­wür­mer. Frauen ohne sol­che Para­si­ten bekom­men im Durch­schnitt 10 Kin­der, Frauen mit Haken­wurm­be­fall 7 und sol­che mit Spul­wurm­be­fall 12. Frauen mit Spul­wür­mern sind bei der ers­ten Geburt jün­ger, und der Abstand zwi­schen ihren Schwan­ger­schaf­ten ist klei­ner. Die schwan­ger­schafts­för­dernde Wir­kung der Spul­wür­mer nimmt mit den Jah­ren ab. Bei älte­ren Frauen hem­men die Spul­wür­mer wei­tere Schwan­ger­schaf­ten sogar, aber der posi­tive Effekt in jun­gen Jah­ren über­wiegt. Haken­wür­mer wir­ken dage­gen über die Jahre hin­weg kon­stant schwan­ger­schafts­hem­mend, obwohl die Frauen nicht unter­er­nährt sind und auch sonst nicht offen­sicht­lich unter ihrem Wurm­be­fall leiden.

Die Stu­die (eigent­lich hin­ter einer Pay­wall, aber über einen „pri­va­ten“ Link von der Home­page des Haupt­au­tors net­ter­weise im Voll­text zugäng­lich) ist Teil einer Lang­zeit­be­ob­ach­tung der Tsi­mane (Pro­jekt­seite), die bereits viele inter­es­sante Erkennt­nisse — etwa über Koin­fek­tio­nen mit meh­re­ren Para­si­ten oder über Zusam­men­hänge zwi­schen Para­si­ten­be­fall und Depres­sio­nen — zutage geför­dert hat. Die Auto­ren bedan­ken sich am Ende ihrer Stu­die bei den Tsi­mane für ihre gedul­dige Mit­wir­kung am Pro­jekt. Von die­ser Wert­schät­zung könn­ten sich die Her­ren Doc­to­res, die sich bei­spiels­weise bei Doc­Check zu der hohen Kin­der­zahl der Tsi­mane äußern und dabei einen ekla­tan­ten Man­gel an Bil­dung, Benimm, Reflexionsvermögen und Empa­thie zu erken­nen geben, ruhig eine Scheibe abschneiden.

Hier noch zwei Doku­men­ta­tio­nen, die Ein­bli­cke in das Leben der Tsi­mane geben — beide mit spa­ni­schen Unter­ti­teln, aber man bekommt auch ohne Spa­nisch­kennt­nisse eine Menge mit:

Por­trät einer noch recht ursprüng­lich leben­den Fami­lie; das süße Tier ist übri­gens ein Paka

Das Leben von Tsi­mane, die bereits mehr Kon­takt zur Moderne haben

 

Das vorgeburtliche Immunsystem: nicht unreif, sondern aktiv tolerant

In der Immu­no­lo­gie ent­wi­ckeln sich die Tech­ni­ken und mit ihnen im Ide­al­fall auch die Ein­sich­ten so schnell, dass fünf oder gar zehn Jahre alte Arbei­ten meist zum alten Eisen gehö­ren. Aber es gibt Aus­nah­men. Man­ches Kon­zept taucht irgend­wann wie­der aus der Ver­sen­kung auf, in der es ver­schwun­den war, weil es zur Zeit sei­ner Ent­ste­hung nicht über­prüft und wei­ter­ent­wi­ckelt wer­den konnte. Das gilt zum Bei­spiel für die Hypo­these vom geschich­te­ten oder gestaf­fel­ten Immun­sys­tem, der laye­red immune sys­tem hypo­the­sis, die 1989 von Leo­nore und Leo­nard Her­zen­berg auf­ge­stellt wurde.

Die Schich­ten oder Pha­sen sind dabei ursprüng­lich sowohl stam­mes– als auch indi­vi­dual­ge­schicht­lich zu ver­ste­hen. Auch wenn der Name Ernst Hae­ckel nir­gends fällt, schwingt des­sen bio­ge­ne­ti­sches Grund­ge­setz mit, also die Reka­pi­tu­la­ti­ons­re­gel: „Die Onto­ge­nese reka­pi­tu­liert die Phy­lo­ge­nese.“ In sei­ner dog­ma­ti­schen Form war die­ses „Gesetz“ nicht zu hal­ten, und Hae­ckel hat der Sache mit sei­nen didak­tisch geschön­ten gra­fi­schen Dar­stel­lun­gen kei­nen Gefal­len getan.

Aber nach wie vor gilt: Je jün­ger ein Embryo, desto weni­ger spe­zi­fi­sche Züge sei­ner Art trägt er, und desto mehr Züge hat er noch mit ähnlich frü­hen Ent­wick­lungs­sta­dien ent­fernt ver­wand­ter Arten gemein­sam — Züge, die evo­lu­tio­när älter sind als die gat­tungs– und art­spe­zi­fi­schen Aus­dif­fe­ren­zie­run­gen der spä­te­ren Ent­wick­lungs­sta­dien. Auf das Immun­sys­tem bezo­gen hieße das zum Bei­spiel: Die Ele­mente der evo­lu­tio­när älte­ren ange­bo­re­nen Abwehr bil­den sich im wer­den­den Indi­vi­duum frü­her her­aus als die Bestand­teile der evo­lu­tio­när jün­ge­ren erwor­be­nen Abwehr.

Schon bei den Her­zen­bergs und erst recht in den neue­ren Arbei­ten, die sich auf die Hypo­these bezie­hen, steht aber die Onto­ge­nese, die Embryo­nal­ent­wick­lung, im Vor­der­grund. Die Ent­wick­lung des indi­vi­du­el­len Immun­sys­tems wird tra­di­tio­nell als Rei­fung ver­stan­den: Vor der Geburt ist das Sys­tem unreif — im Sinne von unter­ent­wi­ckelt oder nicht funk­ti­ons­tüch­tig; nach der Geburt reift es durch den Kon­takt mit Anti­ge­nen aus der Umwelt heran; im Alter erschöpft es sich.

In den letz­ten Jah­ren meh­ren sich aber die Anzei­chen, dass das mensch­li­che Immun­sys­tem bereits weit vor der Geburt Funk­tio­nen erfüllt — nur eben andere als nach der Geburt. Die Geburt mar­kiert also nicht den Beginn der Akti­vi­tät, son­dern eine Ände­rung des Auf­ga­ben­pro­fils, die mit einer Ände­rung der zel­lu­lä­ren Zusam­men­set­zung und der „Gestimmt­heit“ des Immun­sys­tems ein­her­geht: mit dem Rück­bau einer Ebene und dem Aus­bau einer anderen.

Die Entwicklungsphasen der tolerogenen Immunität durch fetale T-Zellen und der aggressiven Immunität durch adulte T-Zellen überlappen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die Ent­wick­lungs­pha­sen der tole­ro­ge­nen Immun­re­ak­tio­nen durch fetale T-Zellen und der aggres­si­ven Immun­re­ak­tio­nen durch adulte T-Zellen über­lap­pen sich. Nach Burt 2013, Abb. 1

Die für eine Ebene oder Phase des Immun­sys­tems typi­schen Lym­pho­zy­ten besie­deln die Lym­ph­or­gane und die Peri­phe­rie nicht kon­ti­nu­ier­lich, son­dern in Wel­len. Ein Bei­spiel sind die bei­den B-Zell-Populationen, die bei Mäu­sen zu unter­schied­li­chen Zei­ten auf­tau­chen, von unter­schied­li­chen häma­to­poe­ti­schen Stamm­zel­len im Kno­chen­mark abstam­men und unter­schied­li­che Eigen­schaf­ten haben: In neu­ge­bo­re­nen Mäu­sen domi­nie­ren die B-1-Zellen, die vor allem in der Bauch­höhle vor­kom­men; bei erwach­se­nen Mäu­sen herr­schen B-2-Zellen vor, die schlag­kräf­ti­gere Anti­kör­per produzieren.

Auch das T-Zell-Repertoire ent­wi­ckelt sich in Wel­len. Wie bereits bespro­chen, ent­ste­hen beim Men­schen wäh­rend der 9. Schwan­ger­schafts­wo­che zunächst γδ-T-Zellen, die bei Erwach­se­nen nur noch etwa fünf Pro­zent der T-Zellen aus­ma­chen. Ab der 10. Woche wer­den αβ-T-Zellen pro­du­ziert, und zwar sowohl zyto­to­xi­sche T-Zellen (CD8+) als auch CD4+–T-Zellen, die ent­we­der zu Hel­fer­zel­len oder zu regu­la­to­ri­schen T-Zellen (Tregs) wer­den. Die frü­hen CD4+–T-Zellen haben eine starke Nei­gung, sich — manch­mal schon im Thy­mus, zu einem gro­ßen Teil aber erst in der Peri­phe­rie — zu Tregs zu ent­wi­ckeln und fortan besänf­ti­gend auf das rest­li­che Immun­sys­tem einzuwirken.

Vor allem im zwei­ten Schwan­ger­schafts­drit­tel wim­melt es im Kör­per des wer­den­den Kin­des von Tregs. In der 24. Schwan­ger­schafts­wo­che machen sie 15 bis 20 Pro­zent aller CD4+–T-Zellen aus, wäh­rend es bei der Geburt nur noch 5 bis 10 Pro­zent und bei Erwach­se­nen unter 5 Pro­zent sind. Feh­len sie, etwa auf­grund eines gene­ti­schen Defekts im Treg-typischen Gen FoxP3, so kommt es bereits kurz nach der Geburt zu einer mas­si­ven, viele Organe umfas­sen­den Auto­im­mun­re­ak­tion (IPEX). Erst im drit­ten Tri­mes­ter wer­den die tole­ro­ge­nen feta­len T-Zellen all­mäh­lich von aggres­si­ve­ren adul­ten T-Zellen abgelöst.

Das kam für viele For­scher über­ra­schend, denn man hatte die Ent­wick­lung der erwor­be­nen Abwehr jahr­zehn­te­lang fast nur an Labor­mäu­sen erforscht, bei denen die T-Zell-Produktion knapp vor der Geburt anläuft und nicht bereits im ers­ten Tri­mes­ter. Die ers­ten Tregs ver­las­sen den Mäuse-Thymus sogar erst am drit­ten Tag nach der Geburt. Die­ser grund­le­gende Unter­schied zwi­schen Mensch und Maus ist — wie so vie­les — mit der ebenso grund­ver­schie­de­nen life history der bei­den Arten zu erklären.

So, wie das müt­ter­li­che Immun­sys­tem wäh­rend der lan­gen Schwan­ger­schaft beim Men­schen vor der Her­aus­for­de­rung steht, den (halb)fremden Fetus nicht abzu­sto­ßen, muss auch der Fetus mit (halb)fremden Ein­dring­lin­gen zurecht­kom­men, näm­lich müt­ter­li­chen Zel­len und Anti­kör­pern. Mikro­chi­mä­ris­mus — der Ein­bau von Zel­len aus der Mut­ter in den Orga­nis­mus ihres Kin­des ebenso wie der Ein­bau von Zel­len des Kin­des in den Orga­nis­mus sei­ner Mut­ter — ist bei Men­schen und ande­ren gro­ßen, lang­le­bi­gen Säu­ge­tie­ren weit ver­brei­tet und in den aller­meis­ten Fäl­len völ­lig harm­los: Das Immun­sys­tem lernt recht­zei­tig, dass diese Zel­len von nun an dazu­ge­hö­ren, und die Ein­wan­de­rer inte­grie­ren sich anstands­los. Zu ihnen zäh­len auch müt­ter­li­che Immun­zel­len aller Art, etwa Mono­zy­ten, natür­li­che Kil­ler­zel­len, T– und B-Zellen. In den feta­len Lymph­kno­ten prä­sen­tie­ren einige von ihnen den Immun­zel­len des Kin­des müt­ter­li­che Antigene.

In der Mythologie ist die Chimäre ein Wesen, das vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hinten Drachen ist. Wir alle sind Chimären: Unser Körper enthält Zellklone, die aus unseren Müttern stammen.

Die Chi­märe der Mytho­lo­gie ist vorne Löwe, in der Mitte Ziege und hin­ten Dra­che. Wir alle sind Chi­mä­ren: Unsere Kör­per ent­hal­ten Zell­k­lone, die aus unse­ren Müt­tern stammen.

Neben müt­ter­li­chen Zel­len drin­gen auch müt­ter­li­che Anti­kör­per in den Fetus ein, und zwar mas­sen­haft: Gegen Ende der Schwan­ger­schaft ist die Kon­zen­tra­tion von müt­ter­li­chem Immun­glo­bu­lin G (IgG) im Fetus höher als im müt­ter­li­chen Blut. Über die Mut­ter­milch nimmt das Neu­ge­bo­rene wei­ter IgG auf. Diese Anti­kör­per schüt­zen das Kind in den ers­ten Lebens­mo­na­ten vor Infek­tio­nen. Anti­kör­per sind bekannt­lich Pro­te­ine und als sol­che nicht nur Waf­fen, son­dern zugleich Ziele der Abwehr — sofern das Immun­sys­tem nicht lernt, sie zu tolerieren.

Außer müt­ter­li­chen Anti­ge­nen tau­chen wäh­ren der Ent­wick­lung des Fetus auch immer wie­der neue Gewebs­ty­pen und Organe auf und mit ihnen Auto­an­ti­gene, auf die das Immun­sys­tem nicht aggres­siv rea­gie­ren darf. Und die bak­te­ri­elle Flora, die unsere Haut und unsere Schleim­häute unmit­tel­bar nach der Geburt besie­delt, muss zwar in ihre Gren­zen ver­wie­sen, aber ansons­ten tole­riert wer­den. Ähnli­ches gilt ver­mut­lich für einige Patho­gene, etwa Viren, die die Schutz­wälle rings um den Fetus über­win­den und ihn bereits vor der Geburt chro­nisch infi­zie­ren kön­nen: Auch sie müs­sen zwar ein­ge­dämmt, dür­fen aber nicht aggres­siv bekämpft wer­den, weil das für das wer­dende Kind das Ende bedeu­ten würde.

Die zen­trale Tole­ranz durch die nega­tive T-Zell-Selektion im Thy­mus reicht für diese Her­un­ter­re­gu­lie­rung der Abwehr offen­bar nicht aus: Auch in der Peri­phe­rie muss Frie­den gestif­tet werden. Naive fetale CD4+-–T-Zellen müs­sen sich bei Bedarf schnell zu anti­gen­spe­zi­fi­schen Tregs wei­ter­ent­wi­ckeln kön­nen. Dazu brau­chen sie Signale aus der TGF-β-Familie, die tat­säch­lich in feta­len Lymph­kno­ten in viel höhe­rer Kon­zen­tra­tion vor­lie­gen als in adul­ten Lymph­kno­ten. Auch kön­nen sich fetale Tregs, wenn sie in den Lymph­kno­ten mit Inter­leu­kin 2 ange­regt wer­den, stark ver­meh­ren, selbst wenn ihre T-Zell-Rezeptoren gerade nicht durch das pas­sende prä­sen­tierte Anti­gen sti­mu­liert wer­den — was bei adul­ten Tregs eine strikte Vor­aus­set­zung für die Zell­tei­lung ist.

Auch wenn sich fetale und adulte Tregs äußer­lich zum Ver­wech­seln ähneln: Sie stam­men — wie Expe­ri­mente an „huma­ni­sier­ten“ Mäu­se­stäm­men zei­gen — von unter­schied­li­chen häma­to­poe­ti­schen Stamm­zel­len ab, haben unter­schied­li­che Gen­ex­pres­si­ons­pro­file und Akti­vie­rungs­schwel­len und gelan­gen in der Peri­phe­rie in unter­schied­li­che Signal-Landschaften, die ihr Ver­hal­ten und ihre wei­tere Ent­wick­lung in ent­spre­chende Bah­nen lenken.

Einige Ver­tre­ter der Hypo­these vom mehr­schich­ti­gen oder gestaf­fel­ten Immun­sys­tem mei­nen, die indi­vi­du­ell unter­schied­li­che Nei­gung zu Auto­im­mun­er­kran­kun­gen, All­er­gien und Nah­rungs­mit­telun­ver­träg­lich­kei­ten könne mit dem Mischungs­ver­hält­nis zwi­schen feta­len und adul­ten T-Zell-Populationen zum Zeit­punkt der Geburt zusam­men­hän­gen: Neu­ge­bo­rene, die nur noch wenige fetale, tole­ro­gene T-Zellen auf­wei­sen und dafür bereits sehr viele aggres­sive T-Zellen vom adul­ten Typ, könn­ten im kri­ti­schen Zeit­fens­ter nach der Geburt eine blei­bende Nei­gung zu Über­re­ak­tio­nen auf Auto­an­ti­gene und harm­lose fremde Anti­gene ausbilden.

Die Hypo­these vom laye­red immune sys­tem ist nach wie vor umstrit­ten, wie die Dis­kus­sion zwi­schen Mold und Ander­son (s. u.) zeigt. Aber sie passt zu den Arbei­ten über die Hem­mung des bereits voll ein­satz­fä­hi­gen neo­na­ta­len Immun­sys­tems durch CD71+-Zel­len (junge rote Blut­kör­per­chen), die ich hier vor eini­gen Mona­ten in zwei Bei­trä­gen bespro­chen habe: Offen­bar kom­men wir — zumin­dest immu­no­lo­gisch — kei­nes­wegs so unreif auf die Welt, wie man frü­her annahm. Wie­der ein­mal zeigt sich, dass Men­schen keine groß gera­te­nen Mäuse sind.

Lite­ra­tur (chronologisch)

Her­zen­berg, L. A., & Her­zen­berg, L. A. (1989). Toward a Laye­red Immune Sys­tem. Cell, 59, 953–954. (PDF)

Mold, J. E., & McCune, J. M. (2011). At the cross­roads bet­ween tolerance and aggres­sion: Revi­sit­ing the “laye­red immune sys­tem” hypo­the­sis. Chi­me­rism,2(2), 35–41. http://doi.org/10.4161/chim.2.2.16329

Mold, J. E., & Ander­son, C. C. (2013). A dis­cus­sion of immune tolerance and the laye­red immune sys­tem hypo­the­sis. Chi­me­rism, 4(3), 62–70. http://doi.org/10.4161/chim.24914

Burt, T. D. (2013). Fetal Regu­latory T Cells and Peri­pheral Immune Tolerance in utero: Imp­li­ca­ti­ons for Deve­lop­ment and Disease. Ame­ri­can Jour­nal of Repro­duc­tive Immu­no­logy (New York, N.Y. : 1989), 69(4), 346–358. http://doi.org/10.1111/aji.12083

Loewen­dorf, A. I., Csete, M., & Flake, A. (2014). Immu­no­lo­gi­cal con­side­ra­ti­ons in in utero hema­to­poe­tic stem cell trans­plan­ta­tion (IUHCT). Fron­tiers in Phar­ma­co­logy, 5, 282. http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00282

Yang, S., Fuji­kado, N., Kolo­din, D., Benoist, C., Mathis, D. (2015). Immune tolerance. Regu­latory T cells gene­ra­ted early in life play a dis­tinct role in main­tai­ning self-tolerance. Sci­ence, 2015 May 1;348(6234):589–94. http://doi.org/10.1126/science.aaa7017

 

Etablierung der Hautflora nach der Geburt: Ohne Tregs keine Toleranz

Eine aktu­elle Arbeit, die genau zu dem Teil des Buches passt, den ich gerade schreibe, näm­lich zur Ent­wick­lung des Immun­sys­tems rund um die Geburt:

T. C. Schar­schmidt et al.: A Wave of Regu­latory T Cells into Neo­na­tal Skin
Media­tes Tolerance to Com­men­sal Micro­bes. Immu­nity 43, 1011–1021, November 17, 2015, doi: 10.1016/j.immuni.2015.10.016

Dazu auch Anna Azvo­linsky: Birth of the Skin Microbiome

Unsere Haut ist eine der wich­tigs­ten Bar­rie­ren zwi­schen der Außen­welt und unse­rem Kör­per und zugleich ein wich­ti­ges Immu­n­or­gan. Ein Qua­drat­zen­ti­me­ter ent­hält über eine Mil­lion Lym­pho­zy­ten und ist mit etwa einer Mil­lion Bak­te­rien besie­delt. Das Mikro­biom der Haut unter­schei­det sich grund­le­gend von der Flora etwa in unse­rem Darm oder in den Atem­we­gen, und die Aus­bil­dung der Haut­flora ist viel schlech­ter unter­sucht als die Eta­blie­rung der Darm­flora. Unsere Haut ist viel­schich­tig und ent­hält zahl­rei­che Struk­tu­ren wie Haar­fol­li­kel oder schweiß– und Talg­drü­sen, und sie wird im täg­li­chen Leben häu­fig ver­letzt, wobei auch Bak­te­rien in die tie­fe­ren Schich­ten ein­drin­gen — ohne dort nor­ma­ler­weise Ent­zün­dun­gen auszulösen.

Das kali­for­ni­sche For­scher­team hat nun an Mäu­sen unter­sucht, wann und wie sich die Tole­ranz des Immun­sys­tems gegen­über dem Bak­te­rium Sta­phy­lo­coc­cus epi­der­mis aus­bil­det, einem Kom­men­sa­len, der bei Mensch und Maus vor­kommt. Bringt man die Bak­te­rien auf die intakte Haut jun­ger, aber aus­ge­wach­se­ner Mäuse auf, so kommt es zu einer gewis­sen T-Zell-Reaktion, aber nicht zu einer merk­li­chen Ent­zün­dung. Kratzt man die Mäuse einige Wochen spä­ter und trägt erneut Bak­te­rien auf die nun­mehr ver­letzte Haut auf, so ent­zün­det sie sich, es wan­dern viele Neu­tro­phile (Zel­len der ange­bo­re­nen Abwehr) in die Haut ein, und die T-Zellen (Zel­len der erwor­be­nen Abwehr) rea­gie­ren stark auf die Ein­dring­linge. Das Immun­sys­tem hat also durch den Erst­kon­takt keine Tole­ranz ausgebildet.

Anders, wenn man das Expe­ri­ment mit eine Woche alten Mäu­sen beginnt, die vier Wochen spä­ter gekratzt und erneut mit den Bak­te­rien kon­fron­tiert wer­den: Bei ihnen wer­den dann nur wenige T-Zellen aktiv, und die Ent­zün­dung fällt sehr schwach aus. Der Orga­nis­mus ist offen­bar gegen Sta­phy­lo­coc­cus epi­der­mis tole­rant gewor­den. Dafür sind offen­bar spe­zi­fi­sche regu­la­to­ri­sche T-Zellen oder Tregs von­nö­ten, die vor allem wäh­rend der zwei­ten Lebens­wo­che der Mäuse recht abrupt in die Haut ein­wan­dern. Tregs aus dem Thy­mus sind auch in der Darm­schleim­haut not­wen­dig, um das Immun­sys­tem gegen die Darm­flora milde zu stim­men. Anders als im Darm beein­flusst die Zahl der Keime auf der Haut aber nicht die Zahl der Tregs.

Über 80 Pro­zent der CD4+-T-Zellen in der Haut von 1–2 Wochen alten Mäu­sen sind Tregs, wäh­rend es bei erwach­se­nen Mäu­sen etwa 50 Pro­zent sind. Ihre Dichte in der Haut ist bei den Baby-Mäusen dop­pelt so hoch wie bei den aus­ge­wach­se­nen Tie­ren, und sie sind hoch­gra­dig akti­viert — wie­derum im Unter­schied zu den Haut-Tregs erwach­se­ner Mäuse. In tie­fer lie­gen­den Gewe­be­schich­ten kommt es nach der Geburt nicht zu einer Treg-Akkumulation; diese ist also hautspezifisch.

Behan­delt man die neu­ge­bo­re­nen Mäuse kurz vor dem ers­ten Auf­tra­gen von Sta­phy­lo­coc­cus epi­der­mis mit einem Rezep­to­r­ant­ago­nis­ten, der spe­zi­fisch die Aus­wan­de­rung von Tregs aus dem Thy­mus unter­bin­det, so wer­den die Mäuse nicht tole­rant gegen den Keim: nach dem Auf­krat­zen der Haut und dem zwei­ten Kon­takt mit den Bak­te­rien rea­gie­ren sie mit einer star­ken Ent­zün­dungs­re­ak­tion — anders als die Kon­troll­gruppe, in der die Wan­de­rung der Tregs aus dem Thy­mus in die Haut nicht unter­bun­den wurde.

Außer­dem ent­hält die Haut der Tiere mehr für Sta­phy­lo­coc­cus–Anti­gene spe­zi­fi­sche Effektor-T-Zellen und wei­ter­hin nur wenige für Sta­phy­lo­coc­cus–Anti­gene spe­zi­fi­sche Tregs, obwohl die migra­ti­ons­hem­mende Wir­kung des vier Wochen zuvor ver­ab­reich­ten Rezep­to­r­ant­ago­is­ten längst abge­klun­gen ist und andere Tregs durch­aus in der Haut vor­kom­men. Die Antigen-spezifischen Tregs müs­sen also im rich­ti­gen Zeit­fens­ter — ein bis zwei Wochen nach der Geburt der Mäuse — aus dem Thy­mus in die Haut gelan­gen, um eine Tole­ranz gegen Kom­men­sa­len aus der Haut­flora aufzubauen.

Anders als im Darm, in dem sowohl ange­bo­rene, direkt aus dem Thy­mus stam­mende Tregs (nTregs oder tTregs) als auch in der Peri­phe­rie durch Antigen-Präsentation indu­zierte Tregs (iTregs) an der peri­phe­ren Tole­ranz betei­ligt sind, schei­nen iTregs in der Haut nicht an der Eta­blie­rung der Tole­ranz gegen Kom­men­sa­len betei­ligt zu sein - zumin­dest nicht in die­sem frü­hen Zeit­fens­ter. Auch die Mecha­nis­men, über die Tregs andere Immun­zel­len tole­rant stim­men, unter­schei­den sich offen­bar: Im Darm spielt das von den Tregs aus­ge­schüt­tete, ent­zün­dungs­hem­mende Zyto­kin IL-10 eine große Rolle, wäh­rend ein IL-10-Mangel das Gleich­ge­wicht in der Haut nicht wei­ter zu stö­ren scheint.

Auch die abrupte, mas­sive Ein­wan­de­rung hoch akti­ver Tregs und wäh­rend der zwei­ten Lebens­wo­che der Mäuse scheint haut­spe­zi­fisch zu sein: Im Darm kommt es gar nicht zu einer sol­chen Welle, und in der Lunge ist sie ers­tens viel schwä­cher (Tregs stel­len dort höchs­tens 15 Pro­zent der CD4+-T-Zellen statt über 80 Pro­zent) und zwei­tens offen­bar nicht für die Aus­bil­dung der Tole­ranz gegen Atemwegs-Kommensalen zuständig.

Auf­fäl­lig ist, dass die Haar­fol­li­kel in der Haut der jun­gen Mäuse genau zur Zeit der Treg-Einwanderung ent­ste­hen. Tregs hal­ten sich in der Haut von Mäu­sen wie Men­schen bevor­zugt an den Haar­fol­li­keln auf. Viel­leicht son­dern die ent­ste­hen­den Fol­li­kel ein Che­mo­kin ab, das die Tregs anzieht. Da sich an den Haar­wur­zeln beson­ders viele Kom­men­sa­len ansie­deln, wäre es evo­lu­tio­när von Vor­teil, wenn auch die peri­phere Tole­ranz­aus­bil­dung vor allem dort stattfände.

Da die Bar­rie­re­funk­tion der Haut nicht nur lokale, son­dern (etwa bei der Ent­ste­hung von Asthma) auch sys­te­mi­sche Aus­wir­kun­gen hat, sollte man mit allem, was die Aus­bil­dung einer nor­ma­len Haut­flora und einer Tole­ranz des Immun­sys­tems gegen diese Kom­men­sa­len beein­träch­ti­gen könnte, sehr auf­pas­sen — etwa mit Antibiotika-Behandlungen bei Neugeborenen.

Hunde, Vieh und Darmbakterien schützen vor Asthma

Die Durch­sicht der seit Mitte Sep­tem­ber auf­ge­lau­fe­nen Wissenschafts-Newsletter hat erge­ben: aus­nahms­weise keine grund­stür­zen­den Neu­ig­kei­ten auf dem Gebiet der Immu­no­lo­gie, ins­be­son­dere der Auto­im­mun­er­kran­kun­gen. Zwei Arbei­ten zum Asthma-Risiko haben Auf­merk­sam­keit erregt, obwohl sie nur bestä­ti­gen, was sich schon in den letz­ten Jah­ren abge­zeich­net hat.

Bereits 2012 hatte ich hier kurz von einer fin­ni­schen Unter­su­chung berich­tet, der zufolge Hun­de­hal­tung im länd­li­chen Raum für ein gesün­de­res ers­tes Lebens­jahr von Klein­kin­dern sorgt: weni­ger Ohr­ent­zün­dun­gen und Schnup­fen, weni­ger Anti­bio­ti­ka­be­hand­lun­gen. Wich­tig war, dass die Haus­tiere genug Zeit an der fri­schen Luft ver­brach­ten, um mit den nöti­gen Kei­men in Berüh­rung zu kommen.

Ver­mit­telt wird die Schutz­wir­kung ver­mut­lich — zumin­dest teil­weise — über das Enzym A20 in unse­ren Schleim­häu­ten, des­sen Akti­vi­tät durch Endo­to­xine (Lipo­po­ly­sac­cha­ride aus Bak­te­ri­en­zell­wän­den) ange­regt wird.

Nun hat ein schwe­di­sches For­scher­team in einer lan­des­wei­ten Kohor­ten­stu­die über 600.000 zwi­schen 2001 und 2010 in Schwe­den gebo­rene Kin­der auf Zusam­men­hänge zwi­schen Asthma und Kon­takt zu Hun­den oder Vieh unter­sucht. Dabei zeigte sich: Kin­der, die im ers­ten Lebens­jahr Kon­takt zu einem Hund hat­ten, hat­ten im Kin­der­gar­ten– und Grund­schul­al­ter ein ver­rin­ger­tes Asthma-Risiko. Kon­takt zu Bau­ern­hof­tie­ren ver­rin­gerte das Risiko, spä­ter an Asthma zu erkran­ken, noch stär­ker als Hundekontakt.

Doch nicht nur Bak­te­rien aus der Tier­hal­tung, son­dern auch sol­che aus unsere eige­nen Darm­flora kön­nen vor Asthma schüt­zen. Kana­di­sche Wis­sen­schaft­ler haben die Bak­te­rien im Kot von drei Monate alten Kin­dern ana­ly­siert und in den nächs­ten drei Jah­ren ver­folgt, ob die Kin­der Ekzeme oder Atem­ge­räu­sche ent­wi­ckel­ten, die als erste Anzei­chen von Asthma gel­ten. In der Darm­flora von Säug­lin­gen, die spä­ter diese Anzei­chen zeig­ten, waren die Bak­te­ri­en­gat­tun­gen Fae­ca­li­bac­te­rium, Lach­no­s­pira, Veil­lo­nella und Rothia signi­fi­kant schwä­cher ver­tre­ten als bei den ande­ren Säug­lin­gen, und ihr Kot ent­hielt weni­ger Ace­tat als nor­mal — eine der kurz­ket­ti­gen Fett­säu­ren (SCFA), von denen hier schon öfter die Rede war: Stoff­wech­sel­pro­dukte, mit denen bestimmte Darm­bak­te­rien unser Immun­sys­tem beein­flus­sen. Diese Dys­biose war tran­si­ent; spä­ter nor­ma­li­sierte sich die Zusam­men­set­zung der Darmflora.

Im Tier­ver­such ließ sich das Asthma-Risiko durch Animp­fen keim­frei gebo­re­ner Mäuse mit Darm­bak­te­rien aus asth­ma­ti­schen Art­ge­nos­sen erhö­hen, durch Über­tra­gung der vier genann­ten Bak­te­ri­en­gat­tun­gen dage­gen ver­rin­gern. Ob das auch bei Men­schen funk­tio­niert, muss sich noch erwei­sen. Wei­ter unter­sucht wer­den sollte auch, ob neben dem Asthma-Risiko auch das Risiko von Auto­im­mun­er­kran­kun­gen durch eine vor­über­ge­hende Dys­biose kurz nach der Geburt erhöht wird.

Lite­ra­tur:

T. Fall et al.: Early Expo­sure to Dogs and Farm Ani­mals and the Risk of Childhood AsthmaJAMA Ped­iatr. 2015;169(11):e153219. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3219 (nur Abstract frei);

dazu auch: Hunde sen­ken Asthmarisiko. Früher Kon­takt mit Hun­den schützt Kin­der gegen die Über­re­ak­tion des Immunsystems

M.-C. Arrieta et al.: Early infancy micro­bial and meta­bo­lic alte­ra­ti­ons affect risk of childhood asthmaSci­ence Trans­la­tio­nal Medi­cine 30 Sep 2015: Vol. 7, Issue 307, pp. 307ra152, DOI: 10.1126/scitranslmed.aab2271 (nur Abstract frei);

dazu auch: Jef Akst: Gut Bac­te­ria Lin­ked to Asthma Risk. Four types of gut bac­te­ria found in babies’ stool may help rese­ar­chers pre­dict the future deve­lop­ment of asthma und Mit vier Bak­te­rien gegen Asthma. Darm­flora bei Säug­lin­gen lie­fert viel­ver­spre­chen­den Ansatz für eine vor­beu­gende Therapie