Am Dienstag. Und in den nächsten sechs Wochen feiere ich möglichst viele Überstunden ab und schreibe – schreibe – schreibe … Ich freue mich drauf. Nur noch ein Arbeitswochenende und den Deadlinemontag überleben!
And now for something completely different.
Lieutenant Commander Clinical Trial Data wundert sich: Man hat ihn eingesperrt. Dabei will er doch der Menschheit dienen.
Dass ich in den letzten Tagen nicht zum Bloggen und Buchweiterschreiben gekommen bin, liegt an einer kleinen Social-Media-Kampagne. Genau genommen: der allerersten Social-Media-Kampagne des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), in dessen Kommunikationsressort ich auf einer halben Stelle arbeite.
Dass das Institut dieses Experiment wagt und meinen KollegInnen und mir dabei relativ freie Hand lässt, ist großartig und hat mich ein bisschen überrumpelt: Ich hatte mit Widerstand gerechnet. Und dann fanden’s einfach alle gut. Und jetzt muss ich liefern. Waaaah! 🙂
Wir starten von einer denkbar ungünstigen Ausgangslage:
Der finale Entwurf ihrer neuen Regeln zur Veröffentlichung von Studiendaten sieht vor, dass man die Daten nur am Bildschirm anstarren, sie aber nicht herunterladen, weiterverarbeiten oder auch nur ausdrucken darf.
Allmählich beschleicht Rupert das Gefühl, dass die Daten zurückstarren.
Außerdem dürfen die Pharmaunternehmen in Zukunft zwei Versionen ihrer Studienberichte bei der EMA einreichen: eine vollständige Fassung für die Zulassung – und eine vorzensierte Fassung für die Öffentlichkeit. Darin dürfen zum Beispiel Angaben darüber fehlen, ob sich die Lebensqualität von Studienteilnehmern unter dem Einfluss des Medikaments verbessert oder verschlechtert hat.
Durch diesen Restriktionen werden die Studiendaten schlichtweg unbrauchbar für Wissenschaftler, die den Nutzen und Schaden von Arzneimitteln solide bewerten wollen. Das wollen wir mit unserer Kampagne illustrieren, bevor die EMA diese Regeln am 12. Juni beschließt.
In den ersten beiden Tagen habe ich ausschließlich Twitter und die institutseigene Kampagnenseite gefüttert. Die internationale Fachszene ist gestern bei Twitter schon ganz gut eingestiegen: Man amüsiert sich über die neuen Töne, die aus dem sonst so seriösen IQWiG zu vernehmen sind, retweetet unsere Beiträge und greift den Hashtag #screenonly auf.
Polly ist enttäuscht: Die wichtigsten Stellen bleiben verborgen.
Mal sehen, ob das ein Strohfeuer bleibt oder wir nächste Woche noch die eine oder andere Welle machen. Übers Wochenende möchte ich die Aktion auch in Facebook und Xing hineintragen. Also bitte nicht wundern, wenn ich seltsame Fotos und – natürlich! – AK-typische Zeichnungen poste.
So abstrakt und fern das Thema auch scheint: Es geht uns alle an. Wirklich alle: jeden, der auf Medikamente angewiesen ist – oder in Zukunft angewiesen sein wird – oder Angehörige hat, die Arzneimittel nehmen müssen. Eben: jeden.
Wie die Darmschleimhaut aufgebaut ist, habe ich hier und hier schon mal gezeigt. Was in den alten Skizzen noch fehlte, ist die Dynamik des Epithels, durch die ständig Schäden in der Barriere repariert und alte, verbrauche Zellen ersetzt werden:
Tief in den Krypten, den engen Schluchten der Darmschleimhaut, liegen Stammzellen (*), aus denen alle Darmepithelzellen durch Teilung hervorgehen. (Den Talgrund nehmen überwiegend die Paneth-Zellen ein, hier mit J gekennzeichnet, die antimikrobielle Substanzen ausschütten.)
Die jungen Epithelzellen wandern zunächst an den Wänden der Krypten und dann an den Darmzotten oder Villi entlang. An den Spitzen der Zotten (Kreuz) schilfern die ältesten Zellen ab und werden vom Darminhalt mitgerissen. Reißt eine Infektion oder eine mechanische Verletzung irgendwo eine Lücke in das Epithel, wird diese durch nachrückende Zellen geschlossen (schwarzer Pfeil), damit keine Bakterien oder Fremdstoffe in die Lamina propria – das Bindegewebe der Darmschleimhaut – eindringen.
Nachgetragen sei auch noch eine Skizze zum Cordon sanitaire vor der Darmschleimhaut. Nähere Erläuterungen folgen im Buch:
Einen Mangel an Metaphern und Analogien kann man der Mikrobiom-Fachliteratur wahrlich nicht vorwerfen.
George Hajishengallis (2013) diskutiert zum Beispiel die Frage, ob das Bakterium Porphyromonas gingivalis bei Parodontitis den entzündlichen Knochenverlust wirklich verursacht oder eher dirigiert („orchestrates“). Ein anderes Bild für denselben Sachverhalt: So, wie erst der Schlussstein („keystone“) einen Trockenbau-Mauerbogen zusammenhält, ist dieses Bakterium ein zentraler Bestandteil der entzündlichen Mundflora, aber nicht die alleinige Ursache der Erkrankung.
Im Netzwerk der gegenseitigen Abhängigkeiten im Ökosystem eines dysbiotischen Mikrobioms sitzen solche „keystone species“ wie die Spinnen im Netz (schraffierter Kreis): Sie erleichtern vielen anderen Arten, die zur Krankheit beitragen, das Überleben und profitieren ihrerseits von vielen weiteren Organismen. Nur wenige Arten im System sind gar nicht auf andere Organismen angewiesen. Im Netzwerk rechts sind sie mit Sternchen markiert, im Torbogen links ruhen sie direkt auf dem Erdreich.
Kultivieren – und damit durch Standardtests eindeutig nachweisen – lassen sich bisher oft nur diejenigen Arten eines Mikrobioms, die nicht auf die anderen Organismen angewiesen und insofern für das Gesamtgefüge eher untypisch sind: eben die untersten Steine des Bogens.
Genau wie in einem dysbiotischen Mikrobiom (zum Beispiel dem Biofilm bei einer Parodontitis oder der Darmflora bei einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung) stabilisieren sich auch die Arten in einem homöostatischen Mikrobiom (zum Beispiel einer gesunden Mund- oder Darmflora) gegenseitig: Die Ausscheidungen der einen Art dienen der nächsten als Rohstoffe. Die Arten nutzen alle Ressourcen so gründlich, dass ein Eindringling schlechte Karten hat, weil es für ihn keine Nische gibt.
In einem stabilen Mikrobiom beeinflussen die Teilnehmer außerdem ihre Umwelt so, dass die Bedingungen für ihr eigenes Gedeihen und das Gedeihen ähnlicher Organismen ideal sind (pH-Wert, Nährstoffe, Sauerstoffgehalt usw. – siehe Gleich und gleich gesellt sich gern). Ein Eindringling, der andere Bedürfnisse hat (hier: Pathogen = Biertrinker), hat so lange schlechte Karten, wie die übrige Gemeinschaft (hier: Kommensalen = Weintrinker) stabil bleibt.
Wird die etablierte Gemeinschaft aber destabilisiert, beispielsweise durch Antibiotika, durch Attacken des Immunsystems oder durch eine hartnäckige Diarrhö, können sich Eindringlinge ausbreiten und ein neues Beziehungsgeflecht aufbauen – sozusagen eine Biertrinker-Kultur. Jessica Ferreyra et al. (2014) sprechen von „Party Crashers“, also ungeladenen Gästen. Auf einmal sind die alten Kommensalen in der Minderheit, und sie kommen mit den neuen Umweltbedingungen nicht zurecht, sodass sie die Hegemonie nicht einfach zurückerobern können.
Jetzt befindet sich das System im rechten tiefen Tal in der untersten Abbildung im Artikel über die Resilienz, und es bedürfte einer erneuten „Kulturrevolution“, um es wieder in den homöostatischen Zustand zurückzubewegen – sofern das überhaupt möglich ist.
Zwei neue Skizzen fürs Buch, inspiriert durch An Goris und Adrian Liston, „The immunogenetic architecture of autoimmune disease„, 2012 (Open Access):
Nur wenige Autoimmunerkrankungen folgen einem einfachen Mendel’schen Erbgang. Meist sind zahlreiche Genvarianten beteiligt, die das Erkrankungsrisiko für sich genommen – wenn überhaupt – nur minimal steigern und erst gemeinsam zum Ausbruch führen. Dabei tragen einige Genvarianten zur allgemeinen Neigung des Immunsystems zu Überreaktionen bei (Voodoo-Nadeln), und andere legen fest, welches Organ betroffen sein wird (Zielscheiben).
NOD-Mäuse wurden als Typ-1-Diabetes-Modell gezüchtet; normalerweise wird ihre Bauchspeicheldrüse durch Autoimmunreaktionen zerstört (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum HLA-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals). Auch beim Menschen scheinen die meisten HLA- oder MHC-Klasse-II-Varianten auf dem 6. Chromosom festzulegen, welche Autoantigene und damit welche Organe angegriffen werden, während Risikogenorte an anderen Stellen im Genom darüber entscheiden, ob das Immunsystem überhaupt zu Autoimmunstörungen neigt.
Die Genetik der Autoimmunerkrankungen ist ein etwas undankbares Forschungsfeld, auf dem man nicht hoffen darf, die eine Genvariante zu entdecken, die für einen Großteil der Erkrankungen verantwortlich ist, und daraus eine simple Therapie abzuleiten. Stattdessen kann es sein, dass jemand chronisch krank wird, weil
Auch diese Darstellung der Polygenie der Autoimmunerkrankungen ist noch stark vereinfacht – von den Wechselwirkungen zwischen unseren Genprodukten und dem Mikrobiom, unserer Nahrung, Krankheitserregern und weiteren Umweltfaktoren einmal ganz abgesehen.
Wenn also der nächste Wunderheiler um die Ecke kommt, der behauptet, man müsse nur ein bestimmtes Vitamin weglassen oder ein Mineralpräparat zu sich nehmen, um von einer nahezu beliebigen Autoimmunerkrankung geheilt zu werden: bitte auslachen.
Nachdem ich in den letzten Wochen im Manuskript von Teil 3 typische Immunreaktionen im Darm und in der Haut geschildert habe, fasse ich hier noch mal grafisch zusammen, wie die T-Zellen, die in den jeweiligen lokalen Lymphorganen aktiviert werden, nach ihrer Rezirkulation durch den Körper an ihren Einsatzort finden:
Oben: Darmzellen – und nur sie – stellen aus unserer Nahrung Vitamin A bzw. Retinsäure her. Dieses Molekül löst in den örtlichen dendritischen Zellen die Herstellung bestimmter Zytokine aus, die wiederum in den T-Zellen, die von den dendritischen Zellen aktiviert werden, die Produktion darmspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. Der Darm wird diesen T-Zellen gewissermaßen als Heimatort in den Pass eingetragen, und wenn sie bei ihrer Wanderung durch die Blutgefäße in eine Gegend kommen, die die entsprechenden Lockstoffe herstellt, beenden sie ihre Reise und nehmen ihre Arbeit auf.
Unten: In den Hautzellen – und nur in ihnen – entsteht durch die UV-B-Strahlung Vitamin D3. Dieses Molekül löst in den dendritischen Zellen der Haut die Herstellung von Substanzen aus, die dann in den aktivierten T-Zellen die Produktion hautspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. In den Pass dieser T-Zellen wird also die Heimat Haut eingetragen. Entsprechend beenden sie ihre Reise durch die Blutgefäße, sobald sie hautspezifische Chemokine wahrnehmen.
Nach diesem Prinzip gelangen auch alle anderen T-Zellen an ihren jeweiligen Einsatzort. Durch die Rezirkulation nach ihrer Aktivierung können die T-Zellen organ- oder gewebespezifischen Pathogene nicht nur in der engsten Umgebung ihres Aktivierungsorts bekämpfen, sondern im gesamten Organ oder Gewebe. Und dass sie ihre Heimatadresse chemisch wiedererkennen, verhindert, dass sie an völlig falschen Orten ihr Pulver verschießen oder gar Schaden anrichten.
(Nachtrag: Wie die T-Zellen beim Homing vorgehen, habe ich hier schon mal skizziert.)
In der Fachliteratur zum Mikrobiom ist immer wieder von Resilienz die Rede, also der Rückstellkraft eines dynamischen Systems bei Störungen. Wie in der Makroökologie, die sich mit Lebensräumen wie Wäldern beschäftigt, zeigt sich auch bei der Erforschung des Mikrobioms: Ein Ökosystem kehrt nach einer Störung umso sicherer in seinen ursprünglichen Gleichgewichtszustand zurück, je größer seine Biodiversität ist – je mehr Arten also in ihm vorkommen.
Das Rückstellvermögen eines Systems wird gerne durch eine Kugel in einem parabelförmigen Tal versinnbildlicht, das bei hoher Resilienz tief und bei geringer Resilienz flach ist. Eine Störung, etwa eine akute Erkrankung, führt in einem bereits „erodierten“, zum Beispiel durch mehrfachen Antibiotika-Einsatz oder einseitige Ernährung verarmten System leichter dazu, dass die Kugel aus ihrer Kuhle herauskullert.
Die größere Widerstandskraft artenreicher Ökosysteme ist vermutlich auf ihre sogenannte funktionelle Redundanz zurückzuführen: Jede für den Erhalt des Ganzen wichtige Aufgabe – beispielsweise die Herstellung eines Stoffwechselprodukts, das andere Arten im Mikrobiom oder die Zellen des Wirts benötigen – kann durch mehrere Angehörige des Systems erledigt werden.
Wie bei einem Klappbuch, in dem Kinder aus mehreren Köpfe, Rümpfen und Fortbewegungsorganen alle möglichen Fabelwesen zusammensetzen können, macht es nicht viel aus, wenn ein Element verloren geht: Reißt man ein Kopf-Blatt heraus, sind immer noch andere Köpfe übrig, sodass das Wesen komplett bleibt. Gibt es dagegen nur ein Kopf-Blatt, steht und fällt die Fähigkeit, ganze Wesen zu bilden, mit dem Erhalt dieses einen Blattes.
Angenommen, unser System könne zwei Gleichgewichtszustände annehmen, einen „gesunden“ (links) und einen „kranken“ (rechts), und befinde sich am Anfang in einem gesunden dynamischen Gleichgewicht (Homöostase, Kugel links). Wie kommt es dann zu chronischen Erkrankungen?
Wenn z. B. unsere Darmflora durch die Ernährung oder den ständigen Einsatz antimikrobieller Substanzen allmählich verarmt, schwindet ihre Resilienz. Das linke Tal wird flacher, sodass eine Störung wie eine Infektion die Kugel ins rechte Tal schubsen kann (Dysbiose). Um die Homöostase wiederherzustellen, reicht es meist nicht, die Kugel noch einmal anzustupsen, denn der Abhang, den sie überwinden müsste, um wieder nach links zu gelangen, ist zu steil.
Von langfristig eingenommenen pro- oder präbiotischen Lebensmitteln oder radikaleren Mikrobiom-Therapien wie der Verabreichung lebender Würmer oder Stuhltransplantationen erhofft man sich stattdessen einen allmählichen Umbau des „Landschaftsprofils“: Das linke Tal soll wieder tiefer und das rechte flacher werden, sodass das System in seinen gesunden Gleichgewichtszustand zurückspringen kann und dann auch dort bleibt.
Dass das gelingt, ist keineswegs sicher: Die Diversität und damit die Resilienz eines Ökosystems ist viel leichter zu reduzieren als wieder aufzubauen. Das gilt für Urwälder und Fichten-Monokulturen ebenso wie für unsere Darmflora.
Wie in den Notizen zu Schnorr et al. beschrieben, leben die Hadza-Jäger und -Sammler in Tansania vor allem von Knollen, Affenbrotbaum-Früchten (sehr reich an Vitamin C!), Honig und Wild, wobei die pflanzliche Kost übers Jahr gerechnet mit etwa 70% überwiegt und Frauen mehr ballaststoffreiche Pflanzenteile, Männer dafür mehr Fleisch zu sich nehmen.
Im Januar hat Jop de Vrieze in Science das Projekt des US-amerikanischen Anthropologen und Tropenmediziners Jeff Leach vorgestellt, der bei den Hadza nicht nur über zwei Jahre hinweg zahlreiche Stuhl- und Hautflora-Proben sowie Proben ihrer Nahrungsmittel und ihres Trinkwassers einsammelt, sondern auch selbst einen Monat wie die Hadza leben und die Auswirkungen auf sein eigenes Mikrobiom analysieren lassen will. Seine Motivation: Seine Tochter ist an Typ-1-Diabetes erkrankt, und er hofft auf neue Therapieansätze, da die Hadza viel seltener „moderne Krankheiten“ wie Diabetes, Krebs oder kardiovaskuläre Erkrankungen bekämen als Menschen in Industriegesellschaften.
Mir kommt ein Monat viel zu kurz vor, zumal da sich gerade gezeigt hat, dass die Kost und die sonstige Lebensweise der Hadza stark von den Jahreszeiten abhängt. Dass ihr Mikrobiom eine so hohe Biodiversität und damit auch eine große Resilienz (Rückstellkraft bei Störungen) aufweist, dürfte gerade mit diesen Schwankungen zu tun haben: Je nach Lebensalter und Jahreszeit sind gerade andere Bakterien gefragt, die später evtl. wieder ins zweite oder dritte Glied zurücktreten, aber erhalten bleiben, um bei Bedarf wieder zu dominieren. Weiterlesen
Notizen noch nicht allgemein verständlich aufbereitet; für Teil 4 (Individualentwicklung Immunsystem) und Teil 5 (Evolution) des Buches:
Schnorr S. L. et al. (2014): Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nature Communications 5: 3654, doi:10.1038/ncomms4654 (Open Access)
Abstract: Erstmals Darmflora ursprünglich lebender Jäger und Sammler analysiert und mit dem Mikrobiom von Italienern sowie Ackerbauern aus Burkina Faso und Malawi verglichen. Mikrobenreichtum und Biodiversität größer als in italienischer Stadtbevölkerung. Einzigartig: keinerlei Bifidobacterium; Unterschiede in der Darmflora von Männern und Frauen; Anreicherung von Prevotella, Treponema und unklassifizierten Bacteroidetes, die vermutlich beim Aufschluss ansonsten unverdaulicher Kohlenhydrate aus der überwiegend pflanzlichen Kost helfen; ungewöhnliche Proportionen bei den Clostridiales.
Intro: In Darmflora in ländlichen Gemeinschaften (wenig Antibiotika und „schlechtere“ Hygiene, unraffinierte, saisonal geprägte Kost) Bacteroidetes und Actinobacteria angereichert; in „westlicher Welt“ Diversität und Stabilität des Darm-Mikrobioms verringert. Wissenslücke: Darmflora von Jägern und Sammlern, obwohl das über 95% unserer Evolution unsere Lebensweise war. Hier: Stuhlproben von 27 Hadza aus zwei Lagern analysiert, die zu den etwa 200-300 letzten traditionell lebenden Hadza gehören – einer der letzten Jäger- und Sammler-Kulturen der Welt. Zwar sind sie moderne Menschen, aber sie leben am Eyasisee im Ostafrikanischen Graben in einer Umwelt, die derjenigen unserer Urahnen sehr ähnelt. Vergleich: Darmflora von 16 erwachsenen Italienern aus Bologna und Daten aus Burkina Faso und Malawi. Hadza und Italiener: selbes mittleres Alter (32 J.). Weiterlesen
Die nächste Skizze fürs Buch:
Eine der seltsamsten Entdeckungen, die in den letzten Jahren in unserem Darm gemacht wurden, ist die „Viehwirtschaft“ in den Peyer-Plaques – jenen Lymphfollikelhaufen unter dem Dünndarmepithel, in denen die lokale Immunabwehr organisiert wird.
Das Epithel, hier als Palisade dargestellt, besteht aus einer einzelnen Schicht von Enterozyten, die seitlich durch tight junctions so eng miteinander verbunden sind, dass sich nichts Gefährliches zwischen ihnen hindurch aus dem Darmlumen (oben) in das darunter liegende Gewebe (unten) quetschen kann. Aber direkt über jedem Peyer-Plaque sitzt eine M-Zelle (die Pforte), die Substanzen aus der Nahrung, Bakterien und Bakterienbruchstücke aus dem Darmlumen aufnimmt und an ihrer Unterseite wieder ausscheidet (sog. Transzytose, von trans = hindurch und Endozytose).
Dort nehmen normalerweise dendritische Zellen, die unterhalb des Epithels Wache schieben, die Antigene auf, um sie zu verarbeiten und dann in den Peyer-Plaques den naiven T- und B-Zellen zu präsentieren. Dort werden die zu den Antigenen passenden Zellen der erworbenen Abwehr aktiviert; sie vermehren sich, wandern durch die Blutbahn und kehren in den Darm zurück, wo sie z. B. Infektionen bekämpfen.
Solange keine akute Infektion vorliegt, sondern den B-Zellen vor allem Antigene aus harmlosen Darmbakterien (Kommensalen) präsentiert werden, produzieren sie sogenanntes sekretorisches Immunglobulin A (sIgA): Dimere aus zwei Y-förmigen IgA-Antikörpern, die an ihren „Stielenden“ zusammengeheftet sind. Dieses sIgA wird durch das Epithel ins Darmlumen ausgeschieden, wo es an Antigene an der Oberfläche von Kommensalen bindet. sIgA löst keine Komplementreaktion und damit keine Entzündung aus, sondern hindert die Kommensalen einfach nur daran, sich an das Epithel anzulagern und damit die Enterozyten und die Immunzellen in der Nähe „nervös zu machen“.
Manchmal aber geschieht Seltsames: Das sIgA bindet an lebende Bakterien der Gattung Alcaligenes, klopft dann gewissermaßen an die M-Zellen-Tür und wird mitsamt der Bakterien durch die M-Zellen in die darunter liegenden Peyer-Plaques eingeschleust. Ich habe das sIgA hier als Cowboys und die Alcaligenes-Zellen als Rinder dargestellt. Im Peyer-Plaque – dem Corral – werden die Bakterien nicht etwa abgetötet, sondern sie leben weiter, werden mit Nährstoffen versorgt und vermehren sich offenbar sogar.
Noch ist nicht ganz auszuschließen, dass es sich um eine perfide Ausbeutung durch die Bakterien handelt. Wahrscheinlicher ist diese Form der „Viehhaltung“ aber eine Symbiose: Alcaligenes lässt sich in geschützter Umgebung versorgen und stimmt dafür das lokale Immunsystem tolerant, indem es ihm ständig kommensalentypische Antigene präsentiert. So werden gefährliche Überreaktionen auf harmlose Kommensalen vermieden.
Wichtig ist, dass die Bakterien nicht aus ihrem Corral ausbrechen. Dafür sorgen offenbar ILCs – die vor wenigen Jahren entdeckten innate lymphoid cells, die an der Grenze zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem stehen. Rings um die Peyer-Plaques machen sie sich als Hirten verdient. Fehlen sie oder haben sie einen Defekt, so brechen die Alcaligenes-Bakterien aus, die örtlichen B-Zellen schalten auf die Produktion von Antikörpern des Typs IgG um, und der Dünndarm entzündet sich.
Quellen: