Das Immunsystem nach Matzinger: alarmbereite Feuerwehr statt xenophober Cops

Charles A. Janeway (1943-2003)

Charles A. Janeway (1943-2003)

Wer aus dem Stegreif das Immunsystem definieren soll und dabei auf sein Schulwissen oder seither Angelesenes baut, wird wahrscheinlich ungefähr sagen, dass dieses System das Selbst vor Angriffen von außen schützt, indem es auf Fremdes im Körper reagiert und dieses nach Möglichkeit zerstört, isoliert oder ausscheidet – zum Beispiel Krankheitserreger oder Allergene. Als Vertreter dieses traditionellen Verständnisses, das auch als „self-nonself model“ bezeichnet wird, habe ich hier den Immunologen Charles Janeway skizziert, auf den eines der großen Lehrbücher der Immunologie zurückgeht. Er vertrat eine moderne Variante des Konzepts, der zufolge das Immunsystem nicht jedes „nonself“ angreift, sondern nur „infectious nonself“, also Infektionserreger (s. u.).

Polly Matzinger (*1947)

Polly Matzinger (*1947)

Vor einigen Jahrzehnten stellte Polly Matzinger dieses Konzept infrage, denn es ließ ihres Erachtens zu viele Phänomene außer Acht – etwa Autoimmunstörungen, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe bekämpft, oder die heilsame Wirkung dieses Systems bei sogenannten sterilen Entzündungen, etwa Quetschungen, bei denen keine Keime in den Körper eindringen. Sie nannte ihr Konzept „Danger theory“, denn das Immunsystem reagiert ihr zufolge auf Gefahren aller Art, ob diese nun von außen (aus dem „nonself“) kommen oder im Inneren (im „self“) angesiedelt sind.

Lange galten die Konzepte als unverträglich, und die Anhänger beider Schulen bezichtigten die jeweils andere Schule zum Beispiel, „Selbst“ oder „Gefahr“ tautologisch oder zu schwammig zu definieren. Dahinter steckten auch kulturelle Differenzen. So entstand das traditionelle Bild vom Immunsystem wesentlich im Zweiten Weltkrieg, als man viele Brandwunden zu versorgen hatte und bei den Hauttransplantationen regelmäßig Abstoßungsreaktionen beobachtete, die nur dann nicht auftraten, wenn die Haut von einem eineiigen Zwillingsgeschwister stammte – also von einem zweiten Selbst. Die Begrifflichkeit dieser Schule ist entsprechend kriegerisch: Angriff, Eindringlinge, Abwehr und so weiter. Als sich in den 1970er-Jahren das ökologische Denken ausbreitete, suchte man nach Alternativen: nach einem integrativeren Konzept, in dem zwischen dem Selbst und der Umwelt keine Mauern oder Gräben lagen, sondern durchlässige „grüne Grenzen“.

Nach Matzinger reagiert das Immunsystem nicht auf alles, was nicht zum Körper gehört (alles außerhalb des linken Kreises, "non-self") und auch nicht auf alle Baktrien, Viren usw. (rechter Kreis, "infectious nonself"), sondern auf alles, was eine Gefahr darstellt (mittleres Oval, "danger" - ob nun körpereigen wie Krebszellen oder körperfremd wie Pathogene.

Nach Matzinger reagiert das Immunsystem nicht auf alles, was nicht zum Körper gehört (alles außerhalb des linken Kreises, „nonself“) und auch nicht auf alle Bakterien, Viren usw. (rechter Kreis, „infectious nonself“), sondern auf Gefahren (mittleres Oval, „danger“) – ob nun körpereigene wie Krebszellen oder körperfremde wie Pathogene. Autoimmunerkrankungen wären demnach in derselben Schnittmenge zwischen Selbst und (vermeintliche) Gefahr angesiedelt wie Krebs.

Doch welche Instanzen in unserem Körper entscheiden, wann eine Gefahr vorliegt, und setzen eine angemessene Immunreaktion in Gang? In ihren Essays „The Danger Model in Its Historical Context“ und „The Danger Model: A Renewed Sense of Self“ stellt Matzinger die Entwicklung der immunologischen Modelle und die wiederholte Vorverlagerung dieser Kontrollinstanz dar. Den Anfang macht das ursprüngliche, von Frank Macfarlane Burnet 1959 vorgestellte Self-nonself-Modell, dem zufolge die Lymphozyten (hier eine B-Zelle) aktiviert werden, sobald sie ein fremdes Antigen erkennen. Demnach hätte das Antigen (hier ein Bakterium) die Kontrolle:

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Auf dieselbe Weise sollten auch T-Zellen infizierte Körperzellen erkennen und dann gegen sie vorgehen. 1969 erweiterten P. Bretscher und M. Cohn das Modell um ein zweites Signal, das eine Absicherung gegen zerstörerische Überreaktionen darstellt. Denn man hatte entdeckt, dass einmal aktivierte B-Zellen durch somatische Hypermutation eine Vielzahl leicht unterschiedlicher Rezeptoren hervorbringen, von denen sehr viele an körpereigene Antigene binden und so ständig Autoimmunreaktionen auslösen müssten. Also postulierte man, dass nur solche B-Zellen überleben, die das von ihren Rezeptoren erkannte Antigen einer T-Helferzelle vorzeigen (2) und von dieser die Bestätigung erhalten, dass es sich um ein fremdes Antigen handelt (3). In diesem Modell hat die T-Helferzelle die Kontrolle über die Immunreaktion:

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1974 ergänzten K. J. Lafferty und A. J. Cunningham das Tableau um einen weiteren Zelltyp, der heute als antigenpräsentierende Zelle (APC) bekannt ist, und ein weiteres Signal, die sogenannte Kostimulation (3). Denn wie sich gezeigt hatte, sind T-Helferzellen im Grundzustand inaktiv. Wie die B-Zellen brauchen sie, um richtig aufzuwachen und Alarm zu schlagen, mehr als bloß Kontakt zu einer B-Zelle, die ihr ein passendes Antigen vorzeigt. Fehlt die Kostimulation durch eine APC, sterben die T-Helferzellen und in der Folge auch die B-Zellen – oder aber die T-Helferzellen werden tolerant, d. h. sie schlagen nicht Alarm, sondern wirken vielmehr beschwichtigend auf die B-Zellen ein. In diesem Modell steuert also die antigenpräsentierende Zelle die Immunreaktion:

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Rätselhaft blieb allerdings, wieso ausgerechnet antigenpräsentierende Zellen – also Makrophagen und dendritische Zellen – diese wichtige Kontrollfunktion ausübern sollten. Schließlich haben sie als Zellen der angeborenen Abwehr keine antigenspezifischen Rezeptoren und können gar nicht zwischen fremden, potenziell gefährlichen Antigenen und irgendwelchen harmlosen körpereigenen Proteinschnipseln usw. unterschieden.1989 schlug der eingangs erwähnte Charles Janeway eine Lösung vor.

Ihm zufolge können die APCs getrost alles präsentieren, was sie finden, ob nun fremd oder körpereigen (1). Die T-Helferzellen werden nur dann aktiv, wenn sie gleichzeitig ein weiteres Signal empfangen (2), das nur entsteht, wenn die APC über bestimmte Rezeptoren, die „pattern recognition receptors“ (PRRs), typische Strukturen erkennen, die eindeutig nicht aus dem eigenen Körper, sondern von evolutionär sehr weit entfernen Organismen stammen müssen. Solche Strukturen oder Muster werden als „pathogen-associated molecular patterns“ (PAMPs) bezeichnet. Ein typisches Beispiel sind Lipopolysaccharide (LPS), die in der äußeren Membran sehr vieler Bakterien vorkommen: In unserem Körper gibt es nichts Ähnliches. Also sind auch die antigenpräsentierenden Zellen nicht ständig aktiv, sondern nur, wenn sie Gefahr wittern. In diesem Modell haben letztlich die PRRs die Kontrolle:

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Aber Janeways „infectious nonself“-Modell kann nicht erklären, warum das Immunsystem auch auf Transplantate oder Tumoren reagiert, die ja keine für die PRRs erkennbaren Bestandteile evolutionäre sehr fremder Organismen enthalten. Auch Autoimmunerkrankungen bleiben in diesem Modell rätselhaft, denn meistens sind dabei ebenfalls keine Bakterien, Viren oder Pilze im Spiel.

Auftritt Matzinger. Sie schlug 1994 vor, dass die APCs nicht nur durch PAMPS alarmiert werden können, sondern auch durch DAMPs, also „danger-associated molecuar patterns“ oder „damage-associated molecular patterns“. Bei Transplantationen sterben zum Beispiel auf einen Schlag recht viele Zellen des Implantats ab, sobald dieses wieder durchblutet wird. Auch bei Krebs kommt es zu einem massenhaften Zellsterben, und viele Krankheitserreger fallen dem Immunsystem selbst gar nicht auf, verletzen aber zahlreiche Zellen, aus denen dann Substanzen austreten, die normalerweise ausschließlich im Zellinneren zu finden sind – etwa DNA oder RNA. APCs nehmen solche DAMPs zum Teil über dieselben Rezeptoren wahr wie PAMPs, denn beide Substanzklassen sind evolutionär sehr alt und gut konserviert, also nahezu unveränderlich und damit leicht zu erkennen. In diesem Modell hat das verletzte Gewebe die Kontrolle über die Immunreaktion:

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Das Gewebe steuert Matzinger zufolge nicht nur,  ob eine Immunreaktion in Gang kommt, sondern teilweise auch, welcher Art sie ist. Denn das jeweilige Gewebe oder Organ weiß selbst am besten, welche Immunreaktion ihm gefährlich werden könnte: Im Auge oder anderen lebenswichtigen Organen werden zurückhaltende Reaktionen benötigt, etwa in Form von Antikörpern in der Tränenflüssigkeit. Andernorts kann die Abwehr energisch zuschlagen, um eine Ausbreitung einer Gefahr zu verhindern.

Am Ende eines viertelstündigen Vortrags, der unten verlinkt ist, fasst Matzinger ihre Vorstellung vom Immunsystem in einem eingängigen Bild zusammen: Es besteht ihr zufolge nicht etwa aus schießwütigen Cops, die auf jeden losgehen, den sie nicht spätestens in der Highschool kennen gelernt haben …

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… sondern aus Feuerwehrleuten im Bereitschaftsdienst, die in der Einsatzzentrale in aller Ruhe Karten spielen, bis ein Alarm eingeht. Dann rücken sie aus und löschen den Brand. Dabei ist es ihnen völlig egal, ob ein Nachbar die 112 angerufen hat, ein durchreisender Vertreter oder sogar der Brandstifter selbst.

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Lange litt Matzingers „danger theory“ darunter, dass sie selbst keine Experimente durchführt, sondern eher Theoretikerin ist. Und DAMPs waren verdammt schwer nachzuweisen. Inzwischen hat man aber einige sehr überzeugende Beispiele gefunden. Eines davon, ein Protein mit dem sperrigen Kürzel HMGB1, werde ich im nächsten Beitrag vorstellen. Es übt zahlreiche Funktionen aus, reguliert seine Aktivität auf faszinierende Art und Weise selbst und spielt bei mehreren Autoimmunerkrankungen eine unglückliche Rolle: Es tritt aus den vom fehlgeleiteten Immunsystem beschädigten Zellen aus und treibt dann den Teufelskreis an.

Linktipps

Polly Matzinger (2001): The Danger Model in Its Historical Context

Polly Matzinger (2002): The Danger Model: A Renewed Sense of Self (PDF)

Video: Polly Matzinger Recaps 65 Years of Immunological Theory in One Diagram (2016, 16 Minuten)

Krankheitsverhalten: kurzfristig heilsam – chronisch belastend

Anhedonie (Lustlosigkeit), verringerte Libido

Anhedonie: Lustlosigkeit, z. B. verringerte Libido

Wenn wir krank sind, uns ins Bett legen, fiebern und nichts essen mögen: ist das schlecht für uns? Ist es nur ein Zeichen dafür, dass es uns schlecht geht? Oder ist es vielmehr gut für uns, ein Teil unserer Genesung? Erstaunlich lange blieb diese Frage unbeantwortet. Erst 1988 veröffentlichte Benjamin L. Hart seine wegweisende Arbeit „Biological basis of the behavior of sick animals“, in der er das Krankheitsverhalten (sickness behavior) von Tieren als evolutionäre Anpassung zur effizienten Überwindung von Infektionskrankheiten darstellte.

Zu diesem Krankheitsverhalten zählen etwa

  • Anorexie (verringerter Appetit)
Anorexie: verringerter Appetit

Anorexie: verringerter Appetit

  • Adipsie (wenig Durst)
Adipsie: verringerter Durst

Adipsie: verringerter Durst

  • Lethargie und Schläfrigkeit
Lethargie, viel Schlaf, Schonhaltung, Wärmeverlustminimierung

Schläfrigkeit, Schonhaltung, Wärmeverlust-Minimierung

  • Anhedonie (Lustlosigkeit, Unfähigkeit zur Freude, siehe oben: keinen Bock aufs Haserl!)
  • Rückzug und Asozialität (verringerte Revierverteidigung, Brutfürsorge, wechselseitige Körperpflege, sexuelle Aktivität usw.)
reduziertes Sozialverhalten, z. B. Brutpflege

reduziertes Sozialverhalten

  • Desinteresse am Erkunden der Umgebung, am Spielen und Lernen
  • Übelkeit, Unwohlsein
  • erhöhte Schmerzempfindlichkeit
  • bei Warmblütern Zittern zur Wärmeproduktion und bei wechselwarmen Tieren das Aufsuchen einer warmer Umgebung („behavioral fever“) sowie
"Verhaltensfieber" bei wechselwarmen Tieren

„Verhaltensfieber“ bei wechselwarmen Tieren

  • eine kompakte Körperhaltung, die den Wärmeverlust minimiert.

Hinzu kommen physiologische Veränderungen, etwa eine vom Hypothalamus im Gehirn angeordnete Erhöhung der Körpertemperatur (Fieber), Entzündungsreaktionen und eine träge Verdauung.

Noch immer glauben viele Menschen, Fieber sollte gesenkt werden und Brandwunden müsse man kühlen, weil die Wärme schädlich sei. Dabei dient beides „nur“ der Schmerzbekämpfung, nicht aber der Heilung – von Ausnahmen abgesehen. Zwar ist bei weitem nicht bei jeder Erkrankung klar, auf welchen Wegen Fieber uns nützt (Beschleunigung enzymatischer Reaktionen, Hemmung der Vermehrung hitzeempfindlicher Viren oder Bakterien, Entfernung des für Pathogene wichtigen Spurenelements Eisen aus unserem Blut …). Aber dass es eine Anpassungsleistung darstellt und in vielen Situationen das Überleben fördert, ist mittlerweile klar. So hatten in Tierexperimenten gezielt infizierte Wüstenleguane oder Zebrafische, die eine wärmere Umgebung aufsuchen konnten, eine deutlich höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Leidensgenossen, die man daran hinderte.

Viele der oben genannten Aspekte des Krankheitsverhaltens hängen miteinander zusammen. So rufen die Entzündungsreaktionen, mit denen unser Immunsystem Infektionen bekämpft, im Wachzustand Übelkeit, Abgeschlagenheit, Schmerz usw. hervor, die unsere Aktivitäten stören und riskanter machen können. Daher der Rückzug und der viele Schlaf. Der Rückzug von sozialen Aktivitäten könnte auch die Gefahr verringern, verwandte Artgenossen anzustecken. Andererseits kennen wir von vielen Tierarten Fürsorge für erkrankte Gruppenmitglieder, was darauf hindeutet, dass das verringerte Sozialverhalten und die Lethargie nicht dem Schutz der anderen, sondern der eigenen Genesung dienen, etwa der Konzentration der Energiereserven auf die kostspieligen Aktivitäten des Immunsystems.

Ob die verfügbare Energie eher in die Heilung oder doch in die kurzfristige Maximierung des Fortpflanzungserfolgs investiert wird, hängt wesentlich von der „life history“ und der Reproduktionsstrategie der Art ab: Kurzlebige kranke Säugetiermännchen paaren sich im Zweifel lieber noch einmal und kippen dann tot um. Langlebige Organismen schonen sich lieber; zur Not vernachlässigen sie ihre Jungen und setzen darauf, dass sie nach ihrer Genesung neuen Nachwuchs großziehen können.

Bei einer akuten Erkrankung fördert ein solches Krankheitsverhalten die Gesundung und damit die Chance, das Erbgut, in das dieses Verhalten eingeschrieben ist, in die nächsten Generationen weiterzutragen. So funktioniert natürliche Auslese. Bei chronischen Erkrankungen ist dasselbe Verhalten oftmals kontraproduktiv, denn ich kann nicht jahrelang hungern, die Tage verdämmern, enthaltsam leben und die sozialen Bedürfnisse meiner Mitgeschöpfe ignorieren, ohne mir selbst und meinen Verwandten zu schaden. Außerdem werden viele chronische Erkrankungen, etwa Autoimmunerkrankungen, wohl gar nicht durch Bakterien oder Viren verursacht, die sich durch ein solches Verhalten besiegen ließen.

Da aber etliche chronische Erkrankungen erst gegen Ende oder gar nach der Reproduktionsphase auftreten, hat die natürliche Auslese keinen Ansatzpunkt, um einem solchen „chronifizierten Krankheitsverhalten“ entgegenzuwirken. Das einmal entgleiste Immunsystem, das fälschlich meint, eine Infektion bekämpfen zu müssen, schüttet permanent entzündungsfördernde Botenstoffe wie Interleukin 1β (IL-1β), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor (TNF) aus, die dem Hypothalamus und anderen Schaltzentralen suggerieren, der Organismus müsse noch ein Weilchen kürzer treten und sich zurückziehen. Das könnte der Grund für ein Phänomen sein, das vielen chronisch Kranken nur allzu bekannt ist: Fatigue.

 

Epigenetik: ein Erklär-Comic aus Berlin

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Vom 9. Forum Wissenschaftskommunikation, das im November in Bielefeld stattgefunden hat, habe ich diesen Wissenschaftscomic mitgebracht: herausgegeben vom Leibniz-Institut für Zoo- und Wildtierforschung in Berlin, gezeichnet von Annette Köhn, konzipiert und getextet von Dr. Alexandra Weyrich und Olaf Nowacki, basierend auf der Fachpublikation „Paternal intergenerational epigenetic response to heat exposure in male Wild Guinea“ von Weyrich et al. (2015), 24 Seiten einschließlich Glossar und Impressum für 10 Euro.

Wie so oft kann ich als Fachidiotin schlecht beurteilen, wie lehrreich und verständlich der Comic für Nichtbiologen oder gar Nichtwissenschaftler ist. Mir haben Aufbau, Stil und Umfang gut gefallen. Bei der Veranstaltung habe ich allerdings den Eindruck gewonnen, dass die Produktion solcher Comics doch sehr aufwändig ist. Ohne starke Subventionierung kann ein solches Format m. E. nicht überleben; dafür ist die Konkurrenz zu stark. Und bei allem Bemühen bleiben Wissenschaftscomics nun einmal etwas dröge; dessen bin ich mir auch beim Autoimmunbuch bewusst.

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Große Unterschiede im Immunsystem eineiiger Zwillinge

Nur wenige Forscher beschäftigen sich mit der Entwicklung des gesamten Immunsystems, also all der Komponenten sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Abwehr, über das ganze Leben hinweg: von der Geburt bis ins hohe Alter. Hier stelle ich eine dieser wenigen Arbeiten vor:

Petter Brodin et al. (2015): Variation in the Human Immune System Is Largely Driven by Non-Heritable Influences (Open Access)

Die Autoren haben an 105 gesunden Zwillingspaaren, also 210 Personen, 204 Immunsystem-Parameter untersucht, darunter die Häufigkeit von 95 verschiedenen Immunzelltypen, die Konzentration von 51 Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren im Serum und die Veränderungen dieser Werte nach Anregung der Immunzellen durch Botenstoffe. 78 Zwillingspaare waren eineiig, 27 zweieiig. Bei der großen Mehrheit, nämlich 77 Prozent der Parameter waren die Unterschiede zwischen den Zwillings-Messwerten überwiegend (nämlich zu mehr als der Hälfte) nicht erblich, sondern durch unterschiedliche Umwelteinflüsse bedingt. Die Unterschiede bei 58 Prozent der Immunsystem-Parameter waren sogar ganz überwiegend (zu mehr als 80 Prozent) nicht erblich bedingt. Außerdem unterschieden sich die Immunsysteme älterer Zwillingspaare deutlich stärker als die jüngerer: Der Umwelteinfluss nimmt mit den Jahren zu.

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Allergene oder Nahrung

Mit den Jahren entwickeln sich Zwillinge immunologisch immer weiter auseinander, weil unterschiedliche Umwelteinflüsse auf sie einwirken, etwa Impfungen, Infektionen, Zellgifte oder ihre Kost.

Die Erblichkeit der Parameter wurde anhand von Messungen an eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren ermittelt. Zwischen eineiigen Zwillingen sollten erbliche Faktoren (also Gene und dauerhafte epigenetische Markierungen des Erbguts) zu 100 Prozent übereinstimmen, zwischen zweieiigen Zwillingen dagegen – wie bei anderen Geschwisterpaaren – nur zu 50 Prozent. Umweltfaktoren (darunter auch stochastische epigenetische Veränderungen) sollten dagegen ein- und zweieiige Zwillinge gleichermaßen beeinflussen.

Unter den Immunzelltypen gab es einige wenige, deren Häufigkeit im Blut der Probanden stark erblich bedingt war, also zwischen eineiigen Zwillingen sehr gut übereinstimmte – vor allem naive CD27+-T-Zellen und CD4+-Gedächtnis-T-Zellen. Die Häufigkeit der meisten Zellen der erworbenen (T- und B-Zellen) sowie der angeborenen Abwehr (Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen) unterschied sich dagegen zwischen eineiigen Zwillingen praktisch ebenso stark wie zwischen zweieiigen Zwillingen, sodass man annehmen muss, dass Zufälle und Umweltreize wie Infektionen die Werte prägen.

Unter den Zytokinen erwies sich IL-12p40 als besonders stark erblich. Varianten im Gen dieses Proteins werden mit Krankheiten wie Psoriasis oder Asthma in Verbindung gebracht, an denen das Immunsystem beteiligt ist. Bei vielen anderen Zytokinen war der erbliche Einfluss gering.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2), bei vielen nicht erblich dominierten Parametern aber ungleich starke Veränderungen, die die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken können.

Schon im Ruhezustand (oben) unterscheiden sich viele Immunparameter zwischen Zwillingen. Eine Anregung des Immunsystems löst bei den wenigen erblich dominierten Parametern (etwa den homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die die Vermehrung von T-Zellen steuern) gleich starke Veränderungen aus (Zeile 2). Bei den vielen nicht erblich dominierten Parametern (etwa IL-6, IL-20 oder IL-21) können die unterschiedlichen Reaktionsstärken die Unterschiede zwischen den Basiswerten ausgleichen oder verstärken.

Das galt sowohl für die Basiswerte, die ohne Stimulation des Immunsystems erhoben wurden, als auch für viele Werte, die nach Anregung einer Immunreaktion ermittelt wurden. Eine stark erbliche Komponente fand sich bei den sogenannten homöostatischen Zytokinen IL-2 und IL-7, die bei einer Aktivierung des Immunsystems für die Vermehrung und die richtige Spezialisierung von T-Zellen sorgen. Die meisten Messwerte variierten jedoch nach der Immunsystem-Stimulation zwischen eineiigen Zwillingen fast ebenso unterschiedlich wie zwischen zweieiigen Zwillingen. Dabei waren schwache und starke Immunsystem-Reaktionen gleichermaßen nicht erblich, also durch Umweltfaktoren geprägt.

Stellt man alle gemessenen Immunsystem-Parameter als Netzwerk dar, in dem voneinander abhängige Größen durch Linien verbunden sind, zeigt sich: Die relativ wenigen Parameter mit starker Erblichkeit sind von Parametern umgeben, deren Variabilität durch die Umwelt bedingt ist. Das könnte erklären, warum bekannte Risiko-Genvarianten für bestimmte Krankheiten des Immunsystems oft nur für einen kleinen Teil des Erkrankungsrisikos verantwortlich zeichnen: Ihr Einfluss wird durch andere, nicht erbliche Faktoren abgepuffert, die zum Beispiel in denselben Signalketten oder Regelkreisen angesiedelt sind.

Der im Laufe des Lebens zunehmende Einfluss der Umwelt, vor allem wohl der Infektions- und Impfgeschichte auf den Zustand des Immunsystems war bei den regulatorischen T-Zellen oder Tregs am auffälligsten: Während ihre Häufigkeit bei jungen Zwillingspaaren gut übereinstimmte (Erblichkeit 0,78 von maximal 1,0), waren die Werte bei alten Zwillingspaaren so gut wie unkorreliert (Erblichkeit 0,24, also knapp über der Nachweisbarkeitsgrenze von 0,2). Besonders großen Einfluss auf das Immunsystem nimmt offenbar das Cytomegalovirus (CMV), das uns – wie andere Herpesviren – ein Leben lang erhalten bleibt. In 16 eineiigen Zwillingspaaren aus der Versuchspopulation war ein Geschwister mit CMV infiziert und das andere nicht. Viele ihrer Immunsystem-Parameter unterschieden sich stark, und zwar sowohl im Basiszustand als auch nach Stimulation.

Die Antikörperproduktion nach einer Grippeschutzimpfung war bei den Zwillingspaaren so gut wie gar nicht erblich beeinflusst, sondern fiel – wohl je nach Impf- und Infektionsgeschichte der Individuen – recht unterschiedlich aus.

Angesichts dieser Ergebnisse ist es kein Wunder, dass unter Geschwistern, die dieselben Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen erben, oftmals nur eines wirklich erkrankt.

Müdigkeiten

Ich habe sie alle:

Die normale Müdigkeit, die sich einstellt, wenn man in der Nacht zu wenig geschlafen hat. Sie beunruhigt mich nicht; dann ist man eben mal nicht ganz so leistungsfähig; das schläft sich aus.

Die unerklärliche Müdigkeit, die mich ins Bett zwingt, wenn ich nachmittags aus dem Büro nach Hause komme, obwohl ich normal geschlafen habe. Sie ist ärgerlich, weil sie verhindert, dass ich das wenige Tageslicht nutze, das der Winter bietet.

Die körperliche Schwere, das Grippegefühl ohne Grippe, die verdoppelte Gravitation. Immer wieder mal, bei normalem Blutbild, unauffälligen Thyroxin- und TSH-Werten, nicht weiter alarmierendem Schilddrüsen-Ultraschall und -Szintigramm und harmlosem Magenspiegelungsbefund. Vitamin D kommt bisher nicht dagegen an.

Die Erschöpfung, die sich einstellt, wenn eine halbe Stelle ausufert. Belastend, weil man trotz aller Überstunden doch nie schafft, was man sich vorgenommen hat. Beschämend zudem, da die andere Hälfte meiner Zeit und Energie in dieses Projekt fließen sollte und ich den Unterstützern immer noch ein Buch schulde.

Und, let’s face it, die Depression. Die Doppelverglasung zwischen meiner Umwelt und mir. Lange als Winterblues durchaus korrekt beschrieben und mit einer Tageslichtlampe in die Schranken verwiesen. Dieses Jahr reicht das nicht mehr. Wie in der Hypothyreose vor einigen Jahren, kurz vor der Hashimoto-Diagnose, kostet bereits das Aufstehen an manchen Tagen mehr Kraft, als mir zur Verfügung steht. Kleine Widrigkeiten reichen dann, um mich bis zum späten Mittag auszuschalten. Freundschaften und Bekanntschaften leiden unter der Passivität; es fehlen belebende Begegnungen und Sinneseindrücke; man merkt das und kann gerade drum nicht aus seinem Schneckenhaus: der alte Teufelskreis.

Am Samstag beginnt, weit weg von hier, die „Zeit zwischen den Jahren“, in der ich nichts leisten muss. Im Januar sehen wir weiter: Die Tage werden länger; die halbe Stelle wird zurückgestutzt; Buch und Blog kommen zu ihrem Recht. Und vielleicht fällt meiner Ärztin noch etwas ein.

Autoimmunerkrankungen: Kollateralschäden der körpereigenen Krebsabwehr?

Vor einigen Monaten habe ich hier Krebs aus evolutionsbiologischer Perspektive beleuchtet. Der ziemlich ausführlich geratene Artikel sollte ursprünglich nur eine Hinleitung zum heutigen Thema werden: zu den Schnittmengen von Autoimmunreaktionen und Krebserkrankungen. Höchste Zeit, den Bogen zu vollenden.

Paraneoplastische Autoimmunerkrankungen

Die systemische Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich nicht nur die Haut verändert wie bei einer zirkumskripten Sklerodermie oder Morphea, sondern auch innere Organe angegriffen werden. Vor allem die Blutgefäße entzünden sich, und es kommt zu Bindegewebswucherungen (Fibrosen), die die Funktion der Organe beeinträchtigen und sehr schmerzhaft werden können. Einer Forschergruppe um Anthony Rosen aus Baltimore fiel vor einigen Jahren auf, dass relativ viele – insbesondere ältere – Menschen mit systemischer Sklerose kurz vor oder nach dieser Diagnose auch an Krebs erkranken, beispielsweise an Brustkrebs. Ähnliche Häufungen war früher bereits bei Dermatomyositis und anderen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis beobachtet worden, etwa bei Vaskulitiden, also Blutgefäß-Entzündungen, oder systemischem Lupus erythematodes. Autoimmunerkrankungen, die kurz vor, während oder nach Krebserkrankungen auftreten, bezeichnet man als paraneoplastisch (wörtlich „neben Neubildungen“, also gleichzeitig mit Tumoren).

Was kam zuerst?

Nun könnte eine bereits ausgebrochene Autoimmunerkrankung das Immunsystem so schwächen oder eine Therapie gegen diese Erkrankung so viele Mutationen auslösen, dass daraufhin die Krebsgefahr steigt. Das passt aber schlecht zu den Zeitverläufen und Begleitumständen, die Rosen und seine Kolleginnen bei den Patienten beobachtet haben. Daher stellten sie eine Gegenhypothese auf, bei der die Autoimmunreaktionen nicht Ursache, sondern Folge von Krebsvorstufen sind. Die „fremden“ Antigene, die die Autoimmunreaktionen und damit letztlich die systemische Sklerose auslösen, sollen also nicht von Krankheitserregern oder anderem körperfremden Material (etwa aus der Nahrung) stammen, sondern aus veränderten Körperzellen: aus Vorläufern von Tumorzellen.

Denn wie die Immunologin Polly Matzinger im Zuge ihrer danger theory immer wieder betont: Das Immunsystem dient bei weitem nicht nur der Bekämpfung von Bakterien, Viren und anderen äußeren Feinden, sondern der Abwehr von Gefahren aller Art – unter anderem Krebs. Wenn Immunzellen krankhaft veränderte Körperzellen erkennen, lösen sie Alarm aus. Das Immunsystem greift alle derartigen Zellen an, um ihre Ausbreitung zu verhindern oder den mutierten Zellklon sogar ganz zu vernichten, bevor daraus endgültig ein nicht mehr beherrschbarer Tumor entsteht.

Unreife gesunde Zellen auf der Fahndungsliste

Bei einigen Patienten mit Krebs und systemischer Sklerose ist das Gen POLR3A mutiert, in dem das Autoantigen RPC1 codiert ist. Dieses Protein ist ein Baustein einer RNA-Polymerase: eines Enzyms, das an der Ablesung von Genen, also an der Herstellung von RNA nach dem Vorbild eines DNA-Abschnitts beteiligt ist. Das Enzym kommt im ganzen Körper vor, insbesondere in unreifen Zellen, die vor allem bei der Wundheilung gehäuft auftreten – etwa in den Wänden von Blutgefäßen.

Die mutierte Form wird dagegen nur von Krebsvorläuferzellen hergestellt, und zwar in großen Mengen. Diese Kombination – ein ungewöhnliches Antigen, das außergewöhnlich stark exprimiert wird – ist es wohl, die das Immunsystem alarmiert: Zahlreiche patrouillierende Antigen-präsentierende Zellen, etwa dendritische Zellen oder Makrophagen, nehmen das Antigen auf und präsentieren es in großem Stil den T-Zellen. So werden die passenden T-Zellen aktiviert, sie vermehren sich und aktivieren ihrerseits B-Zellen, die dann Massen von Antikörpern gegen die Antigene herstellen.

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Kreuzreaktivität: Antikörper gegen ein mutiertes Protein binden u. U. auch an das unveränderte Protein. So kann aus einer Immun- eine Autoimmunreaktion werden.

Die Forscher stellten fest, dass solche Autoantikörper im Blut der Sklerodermie-Patienten nicht zwischen der mutierten und der normalen Version von RPC1 unterscheiden, sondern beide angreifen. Offenbar binden die Antikörper nicht an die mutierte Stelle des Enzymbausteins, sondern an eine andere Stelle, die bei beiden RPC1-Varianten identisch ist. Entstehen darüber hinaus auch langlebige autoreaktive Gedächtnis-T- oder -B-Zellen, laufen die Autoimmunattacken auf unreife gesunde Zellen auch dann weiter, wenn das Immunsystem die Krebsvorstufen erfolgreich beseitigt hat. So kommt es zur Schädigung von Blutgefäßen, Haut und inneren Organen.

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Von der Krebsvorstufe zur Autoimmunerkrankung: 1 Eine Zelle wird zur Krebsvorläuferzelle (Transformation) und produziert sehr viel von einem für unreife Zellen typischen Protein. 2 Eine Mutation in einer solchen Zelle verändert das Protein. 3 Im Tumor kommen Zellen mit der Mutation und solche mit dem Wildtyp vor. 4 Aus den mutierten Zellen wird (z. B. wenn sie sterben) das veränderte Protein freigesetzt. 5 Antigen-präsentierende Zellen nehmen dieses Antigen auf und präsentieren es zusammen mit Kostimulationssignalen. 6 Das Antigen wird wegen seiner Fremdartigkeit als gefährlich eingestuft und aktiviert das Immunsystem. 7 Die aktivierten Effektorzellen bekämpfen den Tumor; dabei treten weitere Proteine aus – sowohl veränderte als auch unveränderte. 8 Auch das normale Protein wird nun als Antigen präsentiert. 9 Im Kontext der laufenden Immunreaktion wird auch das normale Autoantigen als gefährlich eingestuft; autoreaktive Effektorzellen werden aktiviert. 10 Fernab vom Tumor, zum Beispiel in Blutgefäßwänden, produzieren unreife Zellen dasselbe Antigen und werden damit zum Ziel der Abwehr. 11 Die Effektorzellen greifen die unreifen Zellen an und setzen so noch mehr der Autoantigene frei, auf die sie reagieren. 12 Dieser Teufelskreis läuft auch weiter, wenn der Tumor längst verschwunden ist: Die Autoimmunerkrankung hat sich etabliert.

Reizüberflutung

Woher aber kommen die ersten Effektorzellen, die hier (in Schritt 9) auf das normale körpereigene Antigen, etwa auf das Protein RPC1 reagieren? Eigentlich sollten solche autoreaktiven T- und B-Zellen bereits in unserer Kindheit im Thymus eliminiert werden, im Zuge der zentralen Toleranzinduktion. Aber kein System arbeitet fehlerfrei: Ein paar autoreaktive Effektorzellen gelangen doch in Umlauf. Normalerweise sind sie harmlos: Wenn „ihr“ Autoantigen in ihrer Umgebung nur vereinzelt vorkommt, bleibt der Reiz unterhalb ihrer Aktivierungsschwelle. Wird die Umgebung jedoch mit dem Autoantigen überschwemmt, etwa weil bei einer Entzündung oder bei der Tumorbekämpfung viele Zellen absterben und „auslaufen“, erwachen die wenigen autoreaktiven Immunzellen aus ihrem Schlummer, schlagen Alarm und vermehren sich.

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Vereinzelte autoreaktive Immunzellen bleiben friedlich, solange „ihr“ Autoantigen selten ist. Große Mengen dieses Antigens aktivieren sie dagegen.

Gelegentliche Pyrrhussiege

Patienten mit einer paraneoplastischen Autoimmunerkrankung, also zum Beispiel systemischer Sklerose und Brustkrebs, wären demnach Fälle, in denen das Immunsystem den Krebs nicht besiegen konnte. Oft sind die Tumoren dieser Patienten aber kleiner als die ähnlicher Betroffener ohne Autoimmunstörung; die Immunreaktion gegen die Tumor-Antigene hat also durchaus etwas bewirkt. Das Immunsystem von Patienten, die „nur“ unter ihrer Autoimmunerkrankung leiden, hat laut Rosen und seinem Team die Krebs-Vorstufen komplett beseitigt, bevor sie auffällig wurden.

Wie aber passen die vielen Patientinnen und Patienten ins Bild, die zwar Krebs, aber keine bekannte Autoimmunerkrankung haben? Auch bei ihnen könnte es laut Rosen und seinem Team in der Vergangenheit Immunreaktionen gegen mutierte Autoantigene in Krebsvorläuferzellen gegeben haben. Die Abwehrreaktionen hat einen Selektionsdruck auf die Zellklone ausgeübt und so die Zusammensetzung des entstehenden Tumors verändert. Bei diesem sogenannten Immun-Editing verschwinden Zellklone, die vom Immunsystem gut erkannt und effektiv bekämpft werden, während andere (Prä-)Tumorzellen, die nicht so leicht zu erkennen sind, der Abwehr entwischen und sich dann zu Krebs auswachsen.

Ist ein Klon mit mutierten Antigenen erst einmal eliminiert, flaut die Immunreaktion ab. Sofern noch keine Kreuzreaktionen mit der unmutierten Autoantigen-Variante aufgetreten sind, die im restlichen Körper vorkommt, kann das immunologische Gedächtnis die vorübergehende Autoimmunreaktion vergessen.

Beide Extremfälle kann man als Pyrrhussiege auffassen: Manchmal besiegt unser Immunsystem zwar den Krebs, bevor er gefährlich wird, bekämpft aber für den Rest des Lebens gesunde, unreife Zellen, weil es sie fälschlich für gefährlich hält. Und manchmal vernichtet unser Immunsystem zwar einen frühen mutierten Zellklon in einem entstehenden Tumor, schafft aber gerade dadurch anderen, noch gefährlicheren Zellklonen Platz. Dann erlischt zwar die Autoimmunreaktion, aber der Krebs wächst heran. Aber bei den allermeisten Menschen scheint das System ganz gut zu funktionieren: Ohne dass sie etwas davon ahnen, treten in ihnen Krebsvorstufen auf, die durch vorübergehende und damit ungefährliche Autoimmunreaktionen ausgemerzt oder so weit eingehegt werden, dass die Tumoren „okkult“ bleiben, also verborgen.

Cave!

Bei all diesen Überlegungen – auch in der „Begleitmusik“ zu den Publikationen des Rosen-Teams, etwa bei Science oder wiederholt bei The Scientist – darf eines nicht vergessen werden: Bisher wurden die Zusammenhänge zwischen systemischer Sklerose und Krebs nur an wenigen Menschen untersucht. Systemische Sklerose ist zum Glück selten, etwa gleichzeitig auftretender Krebs noch viel seltener. Einige der Schlussfolgerungen der Forscher beruhen auf einer guten Handvoll, andere Mutmaßungen sogar auf einem einzigen Fall. Ob dies wirklich die Keimzelle eines neuen Paradigmas zur Verursachungen systemischer Autoimmunerkrankungen ist: tja.

Klar ist, dass sehr viele Krebserkrankungen mit der Produktion von Autoantikörpern einhergehen. Ob diese Autoantikörper wirklich zur körpereigenen Krebsabwehr oder aber zur Gegenstrategie der Tumoren gehören oder doch eher Epiphänomene sind, die bestenfalls als frühe diagnostische Marker für bestimmte Krebstypen taugen, bleibt abzuwarten.

Literatur:

Christine G. Joseph et al. (2914): Association of the Autoimmune Disease Scleroderma with an Immunologic Response to Cancer (Open Access)

Ami A. Shah et al. (2015a): Cancer-induced autoimmunity in the rheumatic diseases (Open Access)

Ami A. Shah et al. (2015b): Examination of autoantibody status and clinical features that associate with cancer risk and cancer-associated scleroderma (Open Access)

Pauline Zaenker et al. (2016): Autoantibody production in cancer – The humoral immune response towards autologous antigens in cancer patients

Auch Typ-1-Diabetes ist stark mit weiteren Autoimmunerkrankungen assoziiert

Wo ich gerade dabei bin: Jing W. Hughes und KollegInnen stellen in ihrer Arbeit „Autoimmune Diseases in Children and Adults with Type 1 Diabetes from the T1D Exchange Clinic Registry“ (PDF, Open Access) die Prävalenzen weiterer Autoimmunerkranungen bei über 25.000 Personen mit Typ-1-Diabetes vor.

Die Hauptergebnisse: 27% der untersuchten Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen hatten mindestens eine weitere Autoimmunstörung. Das Spektrum ist breit; am häufigsten waren Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow (also beide Formen der Autoimmun-Thyreoiditis), Zöliakie, rheumatoide Arthritis und Vitiligo. Der Anteil der DiabetikerInnen mit mindestens einer weiteren Autoimmunerkrankung steigt mit dem Alter; bei den über 65-Jährigen liegt er bei 47%.

Update: Assoziation von Autoimmunthyreoiditis mit weiteren Autoimmunerkrankungen

Vor fünf Jahren habe ich hier eine Übersichtsarbeit von A. P. Weetman zusammengefasst, „Diseases associated with thyroid autoimmunity: explanations for the expanding spectrum“. Da die Zusammenfassung immer noch recht häufig gelesen wird, hier ein kurzes Update: ein Hinweis auf eine Studie, von der ich wegen der Elsevier-Paywall nur das Abstract lesen konnte.

Die Autoren haben bei gut 3000 Patienten mit Autoimmunthyreoiditis*, gut 1000 Menschen ohne bekannte Schilddrüsenerkrankung und gut 1000 Menschen mit einem Kropf die Prävalenz anderer Autoimmunerkrankungen verglichen. Bei den StudienteilnehmerInnen mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse waren folgende weitere Autoimmunerkrankungen signifikant häufiger als in beiden Kontrollgruppen: chronische Autoimmun-Gastritis, Vitiligo, rheumatoide Arthritis, Polymyalgie, Zöliakie, Diabetes, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Lupus (SLE), Sarkoidose, Alopecia areata, Psoriasisarthritis, systemische Sklerose und Hepatitis-C-bedingte Kryoglobulinämie. Leicht, aber statistisch nicht signifikant erhöht waren auch die Prävalenzen von Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison) und Colitis ulcerosa. Bei etlichen Patienten mit Autoimmunthyreoiditis und chronischer Gastritis wurde eine dritte Erkrankung gefunden, am häufigsten Vitiligo oder Polymyalgie.

* Da ich den Rest des Artikels nicht kenne, weiß ich nicht, ob in ihm zwischen den beiden Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, nämlich Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow, unterschieden wurde. Sinnvoll wäre das.

Poupak Fallahi et al. (2016): The association of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: Review of the literature and report of a large series of patients

Die Milch macht’s – zumindest bei Mäusen

Dass Muttermilch Antikörper enthält, die das Neugeborene in den ersten Monaten vor Infektionen schützen, ist schon länger bekannt. Aber Milch leistet noch mehr für das Immunsystem des Nachwuchses, wie zwei neuere Arbeiten zeigen:

M. K. Ghosh et al. (2016): Maternal Milk T Cells Drive Development of Transgenerational Th1 Immunity in Offspring Thymus (Open Access); dazu auch die Pressemitteilung der Universität: Vaccinating Babies Without Vaccinating Babies

In der Vorläuferstudie hatten die Forscher herausgefunden, dass Mäuse ihrem Nachwuchs beim Säugen nicht nur durch Antikörper, sondern auch durch Immunzellen eine Immunität gegen Pathogene vermitteln, mit denen ihr eigenes Immunsystem kürzlich konfrontiert wurde. Seltsamerweise ist diese Immunität noch beim erwachsenen Nachwuchs nachzuweisen, obwohl dieser keinerlei mütterliche Immunzellen mehr enthält. Die Natur und die Entstehung der Zellen, die diese Immunität vermitteln, sollte hier untersucht werden. Um eine Übertragung im Mutterleib auszuschließen, ließ man die gegen das Bakterium Mycobacterium tuberculosis oder gegen den Pilz Candida albicans immunisierten Mäuseweibchen fremden Nachwuchs aufziehen.

Die Immunität wird offenbar von Gedächtnis-T-Zellen übertragen, die über CD4+-Marker und MHC-Klasse-II-Komplexe verfügen – eine kuriose Kombination, denn normalerweise empfangen CD4+-T-Zellen Signale von antigenpräsentierenden Zellen wie etwa dendritischen Zellen, die Antigene auf MHC-Klasse-II-Komplexen präsentieren. Dendritische Zellen sind aber viel zu kurzlebig, um die hier beobachteten Effekte zu erklären; es waren eindeutig antigenpräsentierende CD4+-T-Zellen, die die Immunität übertrugen – vielleicht, weil nur T-Zellen gezielt in den Thymus wandern können. Wie diese Zellen an die MHC-Klasse-II-Komplexe gelangt sind, ist unklar. Die Autoren vermuten Trogozytose: die Übergabe von Membranflößen einschließlich MHC-Komplex und Kostimulatoren an einer immunologischen Synapse, also einer Bindungsstelle zwischen der (primären) antigenpräsentierenden Zelle und einer T-Zelle, deren T-Zell-Rezeptor spezifisch an den Komplex bindet. Diesen Mechanismus habe ich hier bereits vorgestellt.

Nach der Aufnahme über die Muttermilch wandern diese ungewöhnlichen mütterlichen Gedächtnis-T-Zellen gezielt in den Thymus und die Milz der Mäusebabies. Um an den Grenzen – also am Brustdrüsen-, Darm- und Thymusepithel – nicht von anderen Immunzellen aufgehalten zu werden, „verschlucken“ sie vermutlich ihre MHC-Klasse-II-Komplexe samt Antigenen in Vesikeln und befördern sie erst am Ziel wieder an die Zelloberfläche. Im Thymus werden die MHC-Klasse-II-Komplexe einschließlich der Antigene womöglich durch eine weitere Trogozytose an „ordentliche“ antigenpräsentierende Zellen übergeben, oder die CD4+-T-Zellen werfen die Antigene ab, und antigenpräsentierende Zellen nehmen sie auf.

Jedenfalls werden die Antigene aus den Pathogenen, mit denen die Mütter infiziert waren, nun den unreifen Mäusebaby-Thymozyten präsentiert, die daraufhin zu CD8+-T-Zellen mit einer Spezifität für diese Antigene heranreifen. Diese Immunitätsübertragung nennen die Autoren „maternal educational immunity“, um sie von der passiven Immunität zu unterscheiden, die vor allem durch mütterliche Antikörper in der Milch übertragen wird und sich rasch verliert, da diese Antikörper im Jungtier nicht nachproduziert werden können.

In der Pressemitteilung der Universität finden sich interessante Spekulationen über eine mögliche Nutzung dieses Mechanismus zur „indirekten Impfung“ von Säuglingen (nämlich durch Impfung der Mütter während der Schwangerschaft) und über die hohe historische Überlebensrate von Kleinkindern aus Adelsfamilien, die häufig von Ammen aus der Unterschicht gestillt wurden und so vielleicht eine besonders gute „Immunsystem-Erziehung“ genossen. Dabei sollte aber nicht vergessen werden, dass die Reifung des Immunsystems bei jungen Mäusen anders verläuft als bei Menschenkindern.

M. A. Koch et al. (2016): Maternal IgG and IgA Antibodies Dampen Mucosal T Helper Cell Responses in Early Life (Bezahlschranke, nur Abstract und eine Abbildung); dazu auch Meldung „Breast Milk Primes Gut for Microbes“ in The Scientist

Mütterliche, über die Milch übertragene Antikörper der Typen IgG und IgA dienen vor allem dazu, Pathogene im Darm junger Mäuse zu bekämpfen, solange deren Immunsystem dazu noch nicht imstande ist – so glaubte man bisher. Jetzt zeigt sich, dass insbesondere IgG auch Immunreaktionen hemmt, und zwar solche gegen nützliche Bakterien, die nach der Geburt den Darm von Mäusebabies besiedeln. Fehlen die mütterlichen Antikörper, reagiert das Lymphgewebe am Darm heftig auf die neue Darmflora: Es entstehen viel mehr T-Helferzellen, die wiederum B-Zellen zur Produktion von Antikörpern gegen die gutartigen Darmbakterien anregen.

Allerdings scheinen die Mäuse, denen das mütterliche IgG vorenthalten wurde, keine langfristigen Gesundheitsschäden davonzutragen. Der Begleitartikel in The Scientist stellt dennoch Spekulationen über langfristige Folgen einer gestörten Mikrobiom-Entwicklung an, etwa Morbus Crohn und Colitis ulcerosa – nur um dann abzuwiegeln und auf die Unterschiede zwischen Mensch und Maus hinzuweisen. Zum Beispiel darauf, dass menschliche Muttermilch viel weniger IgG enthält als die von Mäusen. Es ist zum Mäusemelken.

Vom Kaiserschnitt bis zur Erdnussbutter: Einflüsse auf das kindliche Immunsystem

Unter dem Titel Early-Life Microbiome wurden in The Scientist zwei Studien beschrieben, in denen – anders als in der gestern vorgestellten Mäuse-Studie – die Entwicklung des Mikrobioms von Kleinkindern untersucht wurde. (Die Fachartikel selbst stecken hinter Bezahlschranken.) Das erste Team hat Stuhlproben aus den ersten drei Lebensjahren von 39 finnische Kindern analysiert. Während in der Darmflora der meisten vaginal geborenen Kindern Bacteroides vorherrschten, fehlten diese Bakterien bei den per Kaiserschnitt zur Welt gekommenen und auch bei einigen vaginal geborenen Kindern in den ersten 6-18 Monaten. Nach einer frühen Antibiotika-Therapie wegen Atemwegs- oder Ohrinfekten fanden sich im Mikrobiom der Kinder Antibiotikaresistenz-Gene, von denen einige wenige noch lange nach der Behandlung nachzuweisen waren. Das andere Team hat die Entwicklung der Darmflora von 43 US-amerikanischen Kindern über die ersten beiden Lebensjahre verfolgt und festgestellt, dass neben der Geburtsmethode und Antibiotika auch die Muttermilch bzw. Muttermilchersatz die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen. Kausale Zusammenhänge zwischen diesen Faktoren und später auftretenden Störungen des Immunsystems wie Allergien oder Autoimmunerkrankungen lassen sich mit solchen Studien allerdings nicht nachweisen.

Einen Schritt zur Aufklärung des Zusammenhangs zwischen früher Darmflora-Dysbiose und späterem Asthma hat das Team um K. E. Fujimura in seiner Arbeit „Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation“ unternommen, über die ebenfalls The Scientist berichtet: Neonatal Gut Bacteria Might Promote Asthma. Kinder, in deren Darmflora im Alter von einem Monat vier „gute“ Bakteriengruppen (Bifidobacteria, Lactobacillus, Faecalibacterium und Akkermansia) schwächer und zwei Pilze (darunter Candida) stärker vertreten waren als bei den meisten Gleichaltrigen, hatten im Alter von zwei Jahren ein dreimal höheres Allergierisiko und im Alter von vier Jahren ein deutlich erhöhtes Asthmarisiko. Diese Risiken werden offenbar durch Stoffwechselprodukte der Darmflora vermittelt, die die Entwicklung der T-Zellen beeinflussen. Den Allergie- und Asthma-anfälligen Kindern fehlten entzündungshemmende Fettsäuren und Oligosaccharide (Zucker), die die Darmflora aus der Muttermilch produziert. T-Zellen aus gesunden Erwachsenen, die Stoffwechselprodukten der Mikrobiome der Hochrisiko-Kinder ausgesetzt wurden, entwickelten sich bevorzugt zu Th2-Helferzellen, die mit Allergien in Verbindung gebracht werden. Zugleich bildeten sich weniger regulatorische T-Zellen (Tregs), die Allergien dämpfen können. Unter den Darmflora-Produkten fielt vor allem das Lipid 12,13-DiHOME auf, das alleine schon die Entwicklung von T-Zellen zu Tregs verhindern konnte.

Um Allergierisiken geht es auch in einem weiteren The-Scientist-Artikel: Study: Nail-Biters, Thumb-Suckers Have Fewer Allergies. In einer Längsschnittstudie haben Stephanie J. Lynch und ihre Kollegen gut 1000 Neuseeländer untersucht, die 1972 oder 1973 geboren wurden. Unter denjenigen, die als Kinder am Daumen gelutscht oder an ihren Nägeln geknabbert hatten, reagierten 39 Prozent in einem Allergietest positiv auf mindestens ein gängiges Allergen. Wer nichts davon getan hatte, kam auf 49 Prozent. Und nur bei 31 Prozent derer, die früher sowohl am Daumen gelutscht als auch an den Nägeln gekaut hatten, schlug der Allergietest an: eine Bestätigung der Hygiene-Hypothese, denn durch das Lutschen und Knabbern nehmen Kinder Mikroorganismen aus ihrer Umwelt auf. Bei Asthma oder Heuschnupfen zeigten sich dagegen keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Auch zur alten Streitfrage, ob eine frühe Allergen-Exposition spätere Überreaktionen des Immunsystems eher fördert oder hemmt, gibt es Neues. Unter dem Titel Further Support for Early-Life Allergen Exposure berichtet The Scientist über eine Metaanalyse von 146 Studien mit zusammen über 200.000 Kindern. Die Ergebnisse: Kleinkinder, die schon früh Eier oder Erdnüsse zu sich nehmen, haben ein geringeres Risiko, später allergisch auf diese Lebensmittel zu reagieren. Bei Milch, Fisch und Muscheln, Nüssen und Weizen gab es dagegen keine hinreichenden Indizien für eine Schutzwirkung durch frühe Aufnahme in den Speiseplan. Auch für einen Schutz vor Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie durch eine frühe Konfrontation des Immunsystems mit Weizen oder anderen Gluten-Quellen fanden die Forscher keine Hinweise.