Update: Assoziation von Autoimmunthyreoiditis mit weiteren Autoimmunerkrankungen

Schreibe eine Antwort

Vor fünf Jahren habe ich hier eine Übersichtsarbeit von A. P. Weetman zusammengefasst, „Diseases associated with thyroid autoimmunity: explanations for the expanding spectrum“. Da die Zusammenfassung immer noch recht häufig gelesen wird, hier ein kurzes Update: ein Hinweis auf eine Studie, von der ich wegen der Elsevier-Paywall nur das Abstract lesen konnte.

Die Autoren haben bei gut 3000 Patienten mit Autoimmunthyreoiditis*, gut 1000 Menschen ohne bekannte Schilddrüsenerkrankung und gut 1000 Menschen mit einem Kropf die Prävalenz anderer Autoimmunerkrankungen verglichen. Bei den StudienteilnehmerInnen mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse waren folgende weitere Autoimmunerkrankungen signifikant häufiger als in beiden Kontrollgruppen: chronische Autoimmun-Gastritis, Vitiligo, rheumatoide Arthritis, Polymyalgie, Zöliakie, Diabetes, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Lupus (SLE), Sarkoidose, Alopecia areata, Psoriasisarthritis, systemische Sklerose und Hepatitis-C-bedingte Kryoglobulinämie. Leicht, aber statistisch nicht signifikant erhöht waren auch die Prävalenzen von Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison) und Colitis ulcerosa. Bei etlichen Patienten mit Autoimmunthyreoiditis und chronischer Gastritis wurde eine dritte Erkrankung gefunden, am häufigsten Vitiligo oder Polymyalgie.

* Da ich den Rest des Artikels nicht kenne, weiß ich nicht, ob in ihm zwischen den beiden Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, nämlich Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow, unterschieden wurde. Sinnvoll wäre das.

Poupak Fallahi et al. (2016): The association of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: Review of the literature and report of a large series of patients

Die Milch macht’s – zumindest bei Mäusen

Schreibe eine Antwort

Dass Muttermilch Antikörper enthält, die das Neugeborene in den ersten Monaten vor Infektionen schützen, ist schon länger bekannt. Aber Milch leistet noch mehr für das Immunsystem des Nachwuchses, wie zwei neuere Arbeiten zeigen:

M. K. Ghosh et al. (2016): Maternal Milk T Cells Drive Development of Transgenerational Th1 Immunity in Offspring Thymus (Open Access); dazu auch die Pressemitteilung der Universität: Vaccinating Babies Without Vaccinating Babies

In der Vorläuferstudie hatten die Forscher herausgefunden, dass Mäuse ihrem Nachwuchs beim Säugen nicht nur durch Antikörper, sondern auch durch Immunzellen eine Immunität gegen Pathogene vermitteln, mit denen ihr eigenes Immunsystem kürzlich konfrontiert wurde. Seltsamerweise ist diese Immunität noch beim erwachsenen Nachwuchs nachzuweisen, obwohl dieser keinerlei mütterliche Immunzellen mehr enthält. Die Natur und die Entstehung der Zellen, die diese Immunität vermitteln, sollte hier untersucht werden. Um eine Übertragung im Mutterleib auszuschließen, ließ man die gegen das Bakterium Mycobacterium tuberculosis oder gegen den Pilz Candida albicans immunisierten Mäuseweibchen fremden Nachwuchs aufziehen.

Die Immunität wird offenbar von Gedächtnis-T-Zellen übertragen, die über CD4+-Marker und MHC-Klasse-II-Komplexe verfügen – eine kuriose Kombination, denn normalerweise empfangen CD4+-T-Zellen Signale von antigenpräsentierenden Zellen wie etwa dendritischen Zellen, die Antigene auf MHC-Klasse-II-Komplexen präsentieren. Dendritische Zellen sind aber viel zu kurzlebig, um die hier beobachteten Effekte zu erklären; es waren eindeutig antigenpräsentierende CD4+-T-Zellen, die die Immunität übertrugen – vielleicht, weil nur T-Zellen gezielt in den Thymus wandern können. Wie diese Zellen an die MHC-Klasse-II-Komplexe gelangt sind, ist unklar. Die Autoren vermuten Trogozytose: die Übergabe von Membranflößen einschließlich MHC-Komplex und Kostimulatoren an einer immunologischen Synapse, also einer Bindungsstelle zwischen der (primären) antigenpräsentierenden Zelle und einer T-Zelle, deren T-Zell-Rezeptor spezifisch an den Komplex bindet. Diesen Mechanismus habe ich hier bereits vorgestellt.

Nach der Aufnahme über die Muttermilch wandern diese ungewöhnlichen mütterlichen Gedächtnis-T-Zellen gezielt in den Thymus und die Milz der Mäusebabies. Um an den Grenzen – also am Brustdrüsen-, Darm- und Thymusepithel – nicht von anderen Immunzellen aufgehalten zu werden, „verschlucken“ sie vermutlich ihre MHC-Klasse-II-Komplexe samt Antigenen in Vesikeln und befördern sie erst am Ziel wieder an die Zelloberfläche. Im Thymus werden die MHC-Klasse-II-Komplexe einschließlich der Antigene womöglich durch eine weitere Trogozytose an „ordentliche“ antigenpräsentierende Zellen übergeben, oder die CD4+-T-Zellen werfen die Antigene ab, und antigenpräsentierende Zellen nehmen sie auf.

Jedenfalls werden die Antigene aus den Pathogenen, mit denen die Mütter infiziert waren, nun den unreifen Mäusebaby-Thymozyten präsentiert, die daraufhin zu CD8+-T-Zellen mit einer Spezifität für diese Antigene heranreifen. Diese Immunitätsübertragung nennen die Autoren „maternal educational immunity“, um sie von der passiven Immunität zu unterscheiden, die vor allem durch mütterliche Antikörper in der Milch übertragen wird und sich rasch verliert, da diese Antikörper im Jungtier nicht nachproduziert werden können.

In der Pressemitteilung der Universität finden sich interessante Spekulationen über eine mögliche Nutzung dieses Mechanismus zur „indirekten Impfung“ von Säuglingen (nämlich durch Impfung der Mütter während der Schwangerschaft) und über die hohe historische Überlebensrate von Kleinkindern aus Adelsfamilien, die häufig von Ammen aus der Unterschicht gestillt wurden und so vielleicht eine besonders gute „Immunsystem-Erziehung“ genossen. Dabei sollte aber nicht vergessen werden, dass die Reifung des Immunsystems bei jungen Mäusen anders verläuft als bei Menschenkindern.

M. A. Koch et al. (2016): Maternal IgG and IgA Antibodies Dampen Mucosal T Helper Cell Responses in Early Life (Bezahlschranke, nur Abstract und eine Abbildung); dazu auch Meldung „Breast Milk Primes Gut for Microbes“ in The Scientist

Mütterliche, über die Milch übertragene Antikörper der Typen IgG und IgA dienen vor allem dazu, Pathogene im Darm junger Mäuse zu bekämpfen, solange deren Immunsystem dazu noch nicht imstande ist – so glaubte man bisher. Jetzt zeigt sich, dass insbesondere IgG auch Immunreaktionen hemmt, und zwar solche gegen nützliche Bakterien, die nach der Geburt den Darm von Mäusebabies besiedeln. Fehlen die mütterlichen Antikörper, reagiert das Lymphgewebe am Darm heftig auf die neue Darmflora: Es entstehen viel mehr T-Helferzellen, die wiederum B-Zellen zur Produktion von Antikörpern gegen die gutartigen Darmbakterien anregen.

Allerdings scheinen die Mäuse, denen das mütterliche IgG vorenthalten wurde, keine langfristigen Gesundheitsschäden davonzutragen. Der Begleitartikel in The Scientist stellt dennoch Spekulationen über langfristige Folgen einer gestörten Mikrobiom-Entwicklung an, etwa Morbus Crohn und Colitis ulcerosa – nur um dann abzuwiegeln und auf die Unterschiede zwischen Mensch und Maus hinzuweisen. Zum Beispiel darauf, dass menschliche Muttermilch viel weniger IgG enthält als die von Mäusen. Es ist zum Mäusemelken.

Vom Kaiserschnitt bis zur Erdnussbutter: Einflüsse auf das kindliche Immunsystem

Schreibe eine Antwort

Unter dem Titel Early-Life Microbiome wurden in The Scientist zwei Studien beschrieben, in denen – anders als in der gestern vorgestellten Mäuse-Studie – die Entwicklung des Mikrobioms von Kleinkindern untersucht wurde. (Die Fachartikel selbst stecken hinter Bezahlschranken.) Das erste Team hat Stuhlproben aus den ersten drei Lebensjahren von 39 finnische Kindern analysiert. Während in der Darmflora der meisten vaginal geborenen Kindern Bacteroides vorherrschten, fehlten diese Bakterien bei den per Kaiserschnitt zur Welt gekommenen und auch bei einigen vaginal geborenen Kindern in den ersten 6-18 Monaten. Nach einer frühen Antibiotika-Therapie wegen Atemwegs- oder Ohrinfekten fanden sich im Mikrobiom der Kinder Antibiotikaresistenz-Gene, von denen einige wenige noch lange nach der Behandlung nachzuweisen waren. Das andere Team hat die Entwicklung der Darmflora von 43 US-amerikanischen Kindern über die ersten beiden Lebensjahre verfolgt und festgestellt, dass neben der Geburtsmethode und Antibiotika auch die Muttermilch bzw. Muttermilchersatz die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen. Kausale Zusammenhänge zwischen diesen Faktoren und später auftretenden Störungen des Immunsystems wie Allergien oder Autoimmunerkrankungen lassen sich mit solchen Studien allerdings nicht nachweisen.

Einen Schritt zur Aufklärung des Zusammenhangs zwischen früher Darmflora-Dysbiose und späterem Asthma hat das Team um K. E. Fujimura in seiner Arbeit „Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation“ unternommen, über die ebenfalls The Scientist berichtet: Neonatal Gut Bacteria Might Promote Asthma. Kinder, in deren Darmflora im Alter von einem Monat vier „gute“ Bakteriengruppen (Bifidobacteria, Lactobacillus, Faecalibacterium und Akkermansia) schwächer und zwei Pilze (darunter Candida) stärker vertreten waren als bei den meisten Gleichaltrigen, hatten im Alter von zwei Jahren ein dreimal höheres Allergierisiko und im Alter von vier Jahren ein deutlich erhöhtes Asthmarisiko. Diese Risiken werden offenbar durch Stoffwechselprodukte der Darmflora vermittelt, die die Entwicklung der T-Zellen beeinflussen. Den Allergie- und Asthma-anfälligen Kindern fehlten entzündungshemmende Fettsäuren und Oligosaccharide (Zucker), die die Darmflora aus der Muttermilch produziert. T-Zellen aus gesunden Erwachsenen, die Stoffwechselprodukten der Mikrobiome der Hochrisiko-Kinder ausgesetzt wurden, entwickelten sich bevorzugt zu Th2-Helferzellen, die mit Allergien in Verbindung gebracht werden. Zugleich bildeten sich weniger regulatorische T-Zellen (Tregs), die Allergien dämpfen können. Unter den Darmflora-Produkten fielt vor allem das Lipid 12,13-DiHOME auf, das alleine schon die Entwicklung von T-Zellen zu Tregs verhindern konnte.

Um Allergierisiken geht es auch in einem weiteren The-Scientist-Artikel: Study: Nail-Biters, Thumb-Suckers Have Fewer Allergies. In einer Längsschnittstudie haben Stephanie J. Lynch und ihre Kollegen gut 1000 Neuseeländer untersucht, die 1972 oder 1973 geboren wurden. Unter denjenigen, die als Kinder am Daumen gelutscht oder an ihren Nägeln geknabbert hatten, reagierten 39 Prozent in einem Allergietest positiv auf mindestens ein gängiges Allergen. Wer nichts davon getan hatte, kam auf 49 Prozent. Und nur bei 31 Prozent derer, die früher sowohl am Daumen gelutscht als auch an den Nägeln gekaut hatten, schlug der Allergietest an: eine Bestätigung der Hygiene-Hypothese, denn durch das Lutschen und Knabbern nehmen Kinder Mikroorganismen aus ihrer Umwelt auf. Bei Asthma oder Heuschnupfen zeigten sich dagegen keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Auch zur alten Streitfrage, ob eine frühe Allergen-Exposition spätere Überreaktionen des Immunsystems eher fördert oder hemmt, gibt es Neues. Unter dem Titel Further Support for Early-Life Allergen Exposure berichtet The Scientist über eine Metaanalyse von 146 Studien mit zusammen über 200.000 Kindern. Die Ergebnisse: Kleinkinder, die schon früh Eier oder Erdnüsse zu sich nehmen, haben ein geringeres Risiko, später allergisch auf diese Lebensmittel zu reagieren. Bei Milch, Fisch und Muscheln, Nüssen und Weizen gab es dagegen keine hinreichenden Indizien für eine Schutzwirkung durch frühe Aufnahme in den Speiseplan. Auch für einen Schutz vor Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie durch eine frühe Konfrontation des Immunsystems mit Weizen oder anderen Gluten-Quellen fanden die Forscher keine Hinweise.

Frühe Antibiotika-Gaben verändern Mikrobiom, Gen-Expression im Darm, Immunsystem und Diabetes-Risiko

Schreibe eine Antwort

Bevor ich die vor dem Urlaub begonnene Artikelserie zum Immunsystem, Krebs und Autoimmunerkrankungen zu Ende bringe, möchte ich auf einige neuere Arbeiten über das Immunsystem und das Mikrobiom von Menschen- und Mäusekindern hinweisen. Den Anfang macht eine Studie an jungen NOD-Mäusen:

Antibiotic Therapy During Infancy Increases Type 1 Diabetes Risk in Mice: eine Meldung zu A. E. Livanos et al., „Antibiotic mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice“ (Bezahlschranke, daher nur Abstract gelesen)

Für Typ-1-Diabetes gibt es genetische Risikofaktoren, aber auch Trigger in unserer Lebenweise – anders lässt sich der rasante Anstieg der Prävalenz in den westlichen Ländern im letzten halben Jahrhundert nicht erklären. Schon länger hat man die Veränderung der frühkindlichen Darmflora durch Antibiotika im Verdacht, den Ausbruch der Erkrankung in späteren Jahren zu fördern.

In dieser Studie erkrankten Mäuse des für Typ-1-Diabetes anfälligen NOD-Stamms mit höherer Wahrscheinlichkeit, wenn sie in der ersten Lebensphase mit Antibiotika behandelt wurden. Die Jungmäuse erhielten die erste Tylosin-Gabe, während sie noch gesäugt wurden, und zwei kurz danach. Diese Pulse sollten dem Timing vieler Antibiotika-Behandlungen von Kleinkindern entsprechen.

Mit 32 Wochen war der Anteil der an Diabetes erkrankten männlichen Mäuse im Tylosin-Arm doppelt so hoch wie im Vergleichsarm. Kurz nach den Antibiotika-Gaben veränderte sich zudem die Darmflora der männlichen Tiere; vor allem Bifidobacteria und die Bacteroidales der S247-Familie gingen zurück. Diese Bakterien-Taxa werden beim Menschen mit einer gesunden, ungestörten Darmflora assoziiert: Bifidobacteria helfen Säuglingen, den Zucker aus der Muttermilch abzubauen, und S247-Bacteroidales sind bei isoliert lebenden indigenen Gruppen viel stärker vertreten als bei US-Amerikanern.

Auch das Immunsystem der Mäuse veränderte sich infolge der Antibiotika-Gaben: In der Darmschleimhaut fanden sich weniger Th17-Helferzellen und weniger regulatorische T-Zellen (Tregs), zu deren Aufgaben die Abwehr von Pathogenen gehört. Im Darm der behandelten Mäuse wurde unter anderem das Gen für das Protein Serum-Amyloid A (SAA) schwächer exprimiert. Normalerweise regen Darmbakterien die Darmschleimhautzellen zur Produktion von SAA an, das wiederum Th17-Helferzellen anlockt. Auch der Lipidstoffwechsel der Bakterien und die Expression von Mäusegenen, die an der Cholesterinsynthese beteiligt sind, waren gestört. – Zu prüfen wäre nun, ob Antibiotika bei Menschenkindern ähnlich wirken.

Nothing in Oncology Makes Sense Except in the Light of Evolution

Schreibe eine Antwort

„Nichts in der Biologie ist sinnvoll außer im Lichte der Evolution“, schrieb der Evolutionsbiologe Theodosius Dobzhansky 1973: Ohne dieses Licht bleibe die Biologie ein Haufen unzusammenhängender Fakten, die kein stimmiges Bild ergeben.

Es lohnt sich, Widersprüchen zwischen Tatsachen und etablierten Vorstellungen nachzuspüren und dabei die Evolution als Richtschnur zu nehmen – also das Wechselspiel von Mutation und Selektion, durch das sich Arten in ihrer Umwelt, aber auch bestimmte Zellpopulationen in unserem Körper entwickeln.

Merkwürdigkeiten

Ein solcher Widerspruch ist Peto’s paradox: 1975 wies der Epidemiologe Richard Peto darauf hin, dass große Säugetiere wie Blauwale oder Elefanten trotz ihrer erheblich höheren Zellzahl und ihrer Langlebigkeit nicht wesentlich früher oder häufiger an Krebs erkranken als kleine, kurzlebige Arten wie Mäuse.

Petos Paradox: Obwohl Wale älter werden und sehr viel mehr Zellen enthalten als Mäuse, sterben sie nicht sehr viel öfter an Krebs.

Petos Paradox: Obwohl Wale und Elefanten mehr Zellen haben und älter werden als Mäuse, sterben sie nicht wesentlich öfter an Krebs.

Das passt nicht recht zu dem allgemein akzeptierten Mehrstufenmodell der Krebsentstehung. Nach diesem müsste Krebs nämlich ausbrechen, sobald sich in einer Zell-Linie nacheinander mehrere zufällige Mutationen ereignet haben, die zusammen zu einer unkontrollierten Zellvermehrung führen.

Wenn mehrere Mutationen zusammenkommen müssen, bevor Krebs ausbricht, steigt die Chance dafür in Zellen, die sich nach der ersten Mutation schneller teilen (oberer Zweig, Hase).

Wenn Krebs ausbricht, sobald bestimmte Mutationen zusammenkommen, müssten Zellen, die sich schneller teilen (oberer Zweig), krebsanfälliger sein. Aber das ist nicht immer der Fall.

Eine zweite Merkwürdigkeit ist der oftmals späte Ausbruch von Krebs beim Menschen, typischerweise nach dem Ende der Reproduktionsphase, und zwar über die meisten Krebsarten und betroffenen Organe hinweg – ob es dort nun viele oder wenige Stammzellen gibt, aus denen die ersten Krebszellen hervorgehen, und ob sich diese Stammzellen nun häufig oder selten teilen. Denn nach dem Mehrstufenmodell müsste Krebs in Organen mit großem Stammzellpool und hohen Zellteilungsraten früher ausbrechen, da sich die tumorbildenden Mutationen dort früher anhäufen sollten – genau wie in größeren Tieren.

Was ist Krebs überhaupt?

Zum besseren Verständnis des Mehrstufenmodells und seiner Unzulänglichkeit blenden wir die beträchtlichen Unterschiede zwischen all den Krebsformen und individuellen Verläufen einmal aus und betrachten das große Ganze: Was ist Krebs?

Wenn im Erbgut einer Zelle etwas schief gelaufen, etwa bei der letzten Zellteilung ein Kopierfehler aufgetreten ist, gibt es mehrere Möglichkeiten. Die DNA kann von Enzymkomplexen im Zellkern repariert werden. Oder die Zelle kann unschädlich gemacht werden – entweder durch einen Ruhestandsmodus namens Seneszenz, in dem sie sich insbesondere nicht weiter teilt, oder durch ein Selbstmordprogramm namens Apoptose, das auch die Beseitigung der Überreste durch Zellen des Immunsystems einschließt.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder - wenn diese Schutzmechanismen versagen - zur Krebszelle werden.

Eine Zelle, in deren Erbgut etwas schief gelaufen ist (Alarm, Mitte), kann entweder repariert werden oder in Seneszenz verfallen oder Selbstmord begehen oder – wenn diese Schutzmechanismen versagen – zur Krebszelle werden.

Versagen diese Mechanismen, teilt sich die defekte Zelle unter Umständen unkontrolliert weiter. So entstehen im Gewebe Tumoren, also bösartige Geschwulste, oder im Fall von Blutzellen Blutkrebs. (Im Folgenden geht es überwiegend um Tumoren.)

Weiterlesen →

Der Einfluss der Darmflora auf Krebs

Schreibe eine Antwort

Neulich beschrieb ich das Autoimmunbuchprojekt als „Türme von Hanoi“ mit 500.000 Scheibchen und 200 pulsierenden Stapeln. Das Bild ist natürlich schief, denn „Türme von Hanoi“ ist ein deterministisches Spiel, ein einfacher rekursiver Algorithmus. Mein Projekt verhält sich weniger vorhersagbar: Ständig sortiere ich die Literatur um, spalte ein Unterthema auf, fusioniere welche, werfe andere über Bord, nehme neue hinein … Zu Beginn hatte ich mir etwa vorgenommen, Krebs komplett auszuklammern, um nicht noch ein großes Fass aufzumachen. Aber manchmal werfen neue Erkenntnisse unsere Pläne über den Haufen: Tumoren haben so viel mit dem Immunsystem und wohl auch mit Autoimmunreaktionen zu tun, dass ich sie nicht ignorieren kann.

Zu allem Unglück werden nicht nur Autoimmunerkrankungen, sondern auch Krebserkrankungen und Krebstherapien vom Mikrobiom beeinflusst – und wirken umgekehrt auf dieses ein. Die boomende Mikrobiomforschung treibt mich ohnehin in den Wahnsinn, weil all die Einflüsse, Abhängigkeiten, Synergien und Hemmnisse zwischen unseren zahlreichen mikrobiellen Mitbewohnern, unserem Immunsystem, unserem Erbgut, dem Rest unseres Körpers und unserer Umwelt unglaublich schlecht in der linearen Erzählstruktur eines Sachbuchs abzubilden sind.

Bevor aber die drei Arbeiten, die ich gerade gelesen habe, vor lauter Zögern und Hadern Staub ansetzen, zerschlage ich den gordischen Knoten und versuche die wichtigsten Erkenntnisse aus der aktuellen Forschung festzuhalten – ganz gleich, wo im Buch sie letzten Endes landen.

Mit Magenkrebs fing es an

Seit J. Robin Warren und Barry J. Marshall Ende der 1970er entdeckten, dass Gastritis, Magengeschwüre und im worst case auch Magenkrebs oft auf das Magenbakterium Helicobacter pylori zurückgehen, ist klar, dass Pathogene in ihrer Umgebung Krebs auslösen oder fördern können. Das gilt auch für andere Teile des Verdauungstrakts: Mäuse entwickeln eher Darmkrebs, wenn man in ihrer Darmflora die Bakterien Citrobacter rodentium oder Helicobacter hepaticus ansiedelt. Und Menschen mit Darmkrebs haben eine anderes zusammengesetzte Darmflora als Gesunde, etwa einen Überschuss der normalerweise in der Mundhöhle anzutreffenden Gattungen Fusobacterium und Porphyromonas. Ein Forscherteam konnte 2014 aus der relativen Häufigkeit von 22 Bakterienarten im Stuhl von Versuchsteilnehmern sogar ablesen, ob sie Darmkrebs hatten oder nicht.

Henne oder Ei?

Aber was kommt zuerst, der Krebs oder die Veränderung der Darmflora? Im Tierversuch ließ sich das klären: Man behandelte Mäuse zunächst mit Antibiotika, um die Mikrobiom-Zusammensetzung zu verändern, und verabreichte ihnen dann ein Karzinogen sowie eine entzündungsfördernde Substanz. Im Vergleich zu Mäusen, die keine Antibiotika erhalten hatten, entwickelten sie weniger und zudem kleinere Tumoren. Die meisten Tumoren bildeten keimfrei aufgezogene Mäuse aus, denen man die Darmflora bereits krebskranker Mäuse verabreichte.

Eine solche lokal krebsfördernde Wirkung bestimmter Komponenten der Darmflora kann beispielsweise durch eine von den Bakterien ausgelöste Entzündung der Darmschleimhaut vermittelt werden, die zu einer Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Wachstumsfaktoren aus den angeschlagenen Schleimhautzellen führt. Die ROS können das Erbgut anderer Zellen in der Nähe mutieren lassen, sodass sie zu „Tumorkeimen“ werden, und die Wachstumsfaktoren können eine übermäßige Zellteilung und die Bildung neuer Blutgefäße fördern, die die entstehenden Tumoren mit Nährstoffen versorgen.

Fernwirkungen

Dass Veränderungen im Darm (etwa eine Dysbiose) weitere Veränderungen im Darm (etwa die Bildung von Tumoren) nach sich ziehen können, ist nicht unbedingt überraschend. Seit einigen Jahren zeichnet sich aber ab, dass es auch Fernwirkungen gibt: Die Darmflora beeinflusst das Krebsrisiko in weit entfernten Organen. Teils verringert, teils erhöht sie die Gefahr, dass sich dort Tumoren bilden.

So entwickelten Mäuse nach der Infektion mit Helicobacter hepaticus nicht nur Darmkrebs, sondern auch Brustkrebs oder Prostatakrebs. Und die Melanome, die man Mäusen des Zuchtstamms „Black 6“ in die Haut implantierte, entwickelten sich je nach dem Zuchtlabor, aus dem die Tiere stammten, ganz unterschiedlich – weil sich ihre Mikrobiome unterschieden. Sobald man sie eine Weile im selben Käfig hielt, verschwanden die Unterschiede in der Fähigkeit des Immunsystems, die Melanome in Schach zu halten.

Die krebshemmende Wirkung ging von Bakterien der Gattung Bifidobacterium aus, die offenbar dendritische Zellen aktivieren. Diese wiederum präsentierten T-Zellen Antigene aus den Bakterien oder aus den Krebszellen und befähigten sie so, die Krebszellen aufzusuchen und zu töten. Diese Aktivierung ist nötig, weil viele Krebszellen an ihrer Oberfläche molekulare „Self“-Signale präsentieren, um das Immunsystem von Attacken abzuhalten.

Bakterien beeinflussen den Therapieerfolg 

Doch nicht nur die natürliche Fähigkeit des Immunsystems, Krebsvorstufen und Tumoren zu bekämpfen, wird durch die Darmflora gefördert oder behindert: Chemotherapien und andere Krebstherapien verlaufen je nach Zusammensetzung des Mikrobioms mehr oder weniger erfolgreich. Auch dies wurde zunächst an Mäusen entdeckt, und zwar etwa zeitgleich von den Arbeitsgruppen um Romina Goldszmid und Giorgio Trinchieri am amerikanischen National Cancer Institute und um Laurence Zitvogel am französischen INSERM: Keimfrei aufgezogene oder mit Antibiotika behandelte Tiere, die entweder eine angeborene Neigung zu Lungenkrebs hatten oder verschiedenartige Tumoren implantiert bekamen, sprachen auf Chemotherapien schlechter an als Artgenossen mit intakter Darmflora.

Die Mechanismen setzen offenbar teils an der angeborenen, unspezifischen und teils an der erworbenen, antigenspezifischen Abwehr an:

  • Platin-Chemotherapien und Immuntherapien mit CpG-Oligonukleotiden bekämpfen Krebs, indem sie Entzündungen fördern. Ein Übermaß entzündungshemmender Bakterien kann dem in die Quere kommen.
  • In anderen Fällen will man eine Entzündung gerade vermeiden. Ein Probiotikum (also eine Bakterienmischung) namens Prohep brachte etwa Lebertumoren in Mäusen zum Schrumpfen, wohl weil es Entzündungen im Darm hemmt.
  • Monoklonale Antikörper binden als sogenannte Checkpoint-Inhibitoren an bestimmte Proteine auf der Oberfläche von Krebszellen, etwa PD-L1 oder CTLA-4, die sonst an passende Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen andocken und die T-Zellen durch Vortäuschung eines gutartigen Charakters friedlich stimmen. Bestimmte Bakterien (bei Mäusen etwa Bifidobacteria oder Bacteroides) verstärken diese Form der Krebsbekämpfung – zum Teil indirekt durch ihre Wirkung auf die angeborene Abwehr und zum Teil direkt, indem sie dieselben T-Zell-Rezeptoren stimulieren.
  • Eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid macht die Darmschleimhaut durchlässig, sodass Bakterien die Barriere überwinden und sich im Lymphgewebe des Darms ansammeln. Dies gelingt nur Arten, die nicht im Darmlumen, sondern in der zähen Schleimschicht direkt über der Schleimhaut angesiedelt sind, etwa Lactobacillus johnsonii, nicht aber Escherichia coli. In den Lymphknoten und der Milz fördern sie die Bildung von T-Helferzellen des Typs 1 (Th1) und des Typs 17 (Th17), die dann zum Tumor wandern und dort Krebszellen abtöten.

Nützliche Autoimmunität – gefährliche Hygiene?

Nach Ansicht von Laurence Zitvogel und anderen Forschern kann man solche vom Mikrobiom beeinflussten Anti-Tumor-Aktivitäten unseres Immunsystems als nützliche Form der Autoimmunität auffassen. Unsere Abwehrzellen greifen schließlich die gefährlichen, aber körpereigenen Wucherungen an, weil sie ihre Toleranz gegen die sich harmlos gebenden Krebszellen abgelegt haben – und zwar aufgrund der teils antigenspezifischen, teils unspezifischen Stimulation durch Bestandteile von Bakterien. Was bei Autoimmunerkrankungen zu ernsten, teils lebensbedrohlichen Angriffen auf normales Gewebe führt, wäre bei der Bekämpfung von Krebs und Krebsvorstufen demnach lebensnotwendig: die Kreuzreaktivität von Immunzellen, die sowohl auf Bakterienbestandteile als auch auf ähnlich aufgebaute Marker an der Oberfläche körpereigener Zellen anspringen.

Und so, wie man sich die Zunahme von Autoimmunerkrankungen und Allergien zum Teil durch eine Verarmung unseres Mikrobioms und die daraus folgende Unterstimulation unseres Immunsystems erklären kann, so lässt sich auch eine „Krebs-Hygiene-Hypothese“ formulieren: Zumindest einige Krebsarten wie chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder das Hodgkin-Lymphom treten häufiger bei Menschen auf, die als Kinder selten Infektionen hatten oder in sogenannten guten Verhältnissen aufwuchsen, die im Allgemeinen mit einer besseren Hygiene korrelieren.

Und dann noch die Gene …

Wie eingangs erwähnt, wird die Sache durch weitere Wechselwirkungen unübersichtlich. So wird der Einfluss des Mikrobioms auf Krebs und Krebstherapien seinerseits durch unser Erbgut beeinflusst. Bestimmte Mutationen im Gen für einen Rezeptor der angeborenen Abwehr, TLR5, verhindern eine starke Reaktion der Immunzellen auf das weit verbreitete Bakterienprotein Flagellin. Brustkrebs-Patientinnen, die außer einer Mutation im Estrogenrezeptor auch diese TLR5-Genvariante aufweisen, haben besonders schlechte Prognosen. Bei Eierstock-Krebs hingegen haben Trägerinnen derselben Mutation eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Frauen ohne die Mutation.

An Mäusen fand man heraus, dass diese Mutation Zytokinkonzentrationen verändert: Mit ihr produzieren unsere Zellen weniger Interleukin 6, aber mehr Interleukin 17 als mit der Standard-Genvariante – allerdings nur, wenn sie mit einem Mikrobiom konfrontiert werden: In keimfrei aufgezogenen Mäuse mit oder ohne die Mutation schreitet der Krebs gleich schnell voran.

Zurück auf Los: Was ist überhaupt Krebs?

Auch die nächsten Blogbeiträge werden sich um Krebs drehen. Im nächsten Artikel stelle ich die vermeintlich banale Frage, was Krebs überhaupt ist, und beantworte sie anhand des unverwüstlichen Leitspruchs von Theodosius Dobzhansky: „Nichts in der Biologie hat einen Sinn außer im Lichte der Evolution.“ Und im übernächsten Artikel dringe ich zur eigentlichen Schnittmenge mit dem Thema meines Buches vor: Lassen sich Autoimmunerkrankungen als aus dem Ruder gelaufene Krebsabwehr verstehen – und was wäre damit gewonnen?

Literatur

Kate Yandell: Microbes Meet Cancer. The Scientist Magazine, 1. April 2016 – wissenschaftsjournalistische Zusammenfassung mit guter Grafik

Laurence Zitvogel et al.: Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell 165, 7. April 2016 – gute Übersichtsarbeit, ebenfalls gut illustriert

S. Viaud et al.: Gut microbiome and anticancer immune response: really hot Sh*t! Cell Death and Differentiation 22, 2015 – mit Details überfrachtete, nicht sehr sorgfältig durchgearbeitete und anstrengend zu lesende Übersichtsarbeit mit wirrer Grafik

 

Phase-2-Studie zur Stammzelltransplantation bei MS-Patienten: Der Lourdes-Effekt

Schreibe eine Antwort

Viel kann ich gar nicht schreiben zu der Studie, über die seit einigen Tagen allerorten berichtet wird, etwa bei der BBC oder im Guardian. Denn das Lancet-Paper von Harold L. Atkins et al. steckt hinter einer Bezahlschranke. Die Ergebnisse sind in der Tat vielversprechend, die Zustandsverbesserungen zum Teil atemberaubend – und sehr medienwirksam: Vom Rollstuhl auf die Skipiste, das hat was von Lourdes.

Aber man bedenke, dass die Studie sehr klein ist und die Therapieform hochriskant: Einer der 24 Teilnehmer ist an der Kombination aus aggressiver Chemotherapie und Antikörperbehandlung, mit der das Immunsystem komplett ausgeschaltet wurde, und der anschließenden Wiederbesiedlung durch die eigenen blutbildenden Zellen gestorben. Solche Therapien führt man aus guten Gründen bisher nur an praktisch austherapierten Patienten durch, sei es bei Krebserkrankungen oder nun eben bei weit fortgeschrittener schubförmig-remittierender Multipler Sklerose: Bis sich das Immunsystem erholt hat, ist die Gefahr groß, an Infektionen zu sterben.

Die Studienautoren vermeiden es, von einer echten Heilung der überlebenden Patienten zu sprechen. Aber die dramatischen Verbesserungen der Lebensqualität, das Ausbleiben von Rückfällen bis zu 13 Jahre nach der Behandlung und die Abwesenheit neuer Läsionen in den Gehirnen der Teilnehmer stimmen optimistisch, dass ein solcher Reset des Immunsystems zumindest ein Fortschreiten der Erkrankung dauerhaft stoppen kann – vielleicht weil die Behandlung die autoreaktiven Gedächtnis-T-Zellen in ihren Überlebensnischen im Knochenmark abtötet und so den fatalen Dauerbefehl an das Immunsystem auslöscht, die eigenen Nerven anzugreifen.

Nachtrag: Diese Form der Therapie ist übrigens so ziemlich das Gegenteil der zielgerichteten Ansätze, die ich hier kürzlich skizziert habe. Es wäre gute, wenn man die langlebigen autoreaktiven Gedächtnis-T-Zellen irgendwann treffsicher erledigen könnte, statt das ganze Immunsystem zu vernichten.

Magenkeim Helicobacter pylori scheint zu Hashimoto-Thyreoiditis beizutragen

Schreibe eine Antwort

Auf ihrem im Mai 2016 vorgestellten Konferenz-Poster beleuchten Iryna Voloshyna et al. einen der mittlerweile zahlreichen Zusammenhänge zwischen unserem Mikrobiom und Autoimmunerkrankungen: Während in einer Vergleichsgruppe von Gesunden 53 Prozent Anzeichen für eine Infektion* mit dem Magenbakterium Helicobacter pylori aufwiesen, waren es unter 146 Menschen mit Hashimoto-Thyreoiditis 70 Prozent: ein statistisch signifikanter, aber an sich noch nicht sensationeller Unterschied. Zudem steht er im Widerspruch zu älteren Studien, darunter der hier bereits besprochenen Arbeit von V. Bassi et al., der zufolge Morbus-Basedow-Patienten wohl, Hashimoto-Patienten aber nicht überdurchschnittlich mit H. pylori infiziert sind.

Aber jetzt kommt’s: Die Forscher haben die Helicobacter-Infektion bei den Versuchsteilnehmern mit Hashimoto-Thyreoiditis mit der Gabe von drei Antibiotika über 14 Tage bekämpft. Bei 86 Prozent der Betroffenen war das erfolgreich. In dieser Gruppe ging die Konzentration der für die Autoimmunerkrankung typischen und mutmaßlich auch an ihrem Fortschreiten beteiligten Anti-TPO-Autoantikörper signifikant zurück, und zwar nach 30 Tagen auf etwa 38 Prozent der Ausgangskonzentration. Ihr Schilddrüsengewebe war im Ultraschall zudem deutlich weniger entzündet als das derjenigen Teilnehmer, bei denen die antibiotische Eliminierung der Keime misslungen war. Bei diesen „Non-respondern“ blieb auch die Autoantikörper-Konzentration unverändert hoch.

Auf die TSH-, T3- und T4-Werte hatte die Eliminierung des Magenkeims keinen Einfluss – was auch kein Wunder ist, da alle Hashimoto-Patientinnen und -Patienten mit L-Thyroxin auf normale Hormonwerte eingestellt waren.

Dies ist, wie gesagt, nur eine von vielen Arbeiten aus den letzten Jahren, die enge und zum Teil komplexe Zusammenhänge zwischen Autoimmunerkrankungen und einzelnen Angehörigen, der Zusammensetzung oder dem Artenreichtum unseres Mikrobioms aufzeigen. Ähnliche Erkenntnisse gibt es auch bei Krebserkrankungen. Darauf gehe ich in einigen der folgenden Blogbeiträge näher ein.

* Die pauschale Einstufung von H. pylori als Pathogen ist allerdings umstritten: Vielen Menschen bereitet dieses Bakterium keine Gesundheitsprobleme, und einige Stämme des Bakteriums scheinen sogar vor bestimmten Erkrankungen zu schützen, während andere Stämme wirklich aggressiv sind.

Ansätze zu zielgerichteten Therapien von Autoimmunerkrankungen

1 Antwort

Im Magazin „The Scientist“ hat Lawrence Steinman vor einigen Tagen neue, im Tierversuch vielversprechende Therapieansätze vorgestellt, mit denen das Immunsystem dazu gebracht werden soll, auf bestimmte Autoantigene nicht mehr zu reagieren. Das wäre ein großer Fortschritt gegenüber den heutigen Immunsuppressionstherapien, die Entzündungen und Immunreaktionen unspezifisch dämpfen, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zahlreichen Nebenwirkungen führt.

Steinman ist nicht nur Pädiater und Neurologe an der Stanford University, sondern auch Gründer eines Unternehmens mit dem treffenden Namen Tolerion, das sich auf die Entwicklung von Plasmiden und anderen biologischen Wirkstoffen spezialisiert hat, die nach ihrer Injektion oder Inhalation eine solche Toleranz des Immunsystems für ein Autoantigen induzieren sollen.

Leider ist bei vielen Autoimmunerkrankungen das maßgebliche Autoantigen noch gar nicht bekannt – oder es gibt mehrere Autoantigene, die gleichzeitig oder nacheinander die Krankheit vorantreiben. So verlief eine klinische Phase-2-Studie an MS-Patienten, in der ein Plasmid Toleranz gegen Myelin-Basische Protein (MBP) induzieren sollte, enttäuschend – vermutlich weil etliche andere Autoantigene ebenfalls zu Multipler Sklerose beitragen.

Bisher nur im Tierversuch erprobt wurde ein Plasmid, das ein Myasthenia-gravis-Autoantigen codiert: den Acetylcholin-Rezeptor (AChR). Antigepräsentierende Zellen, die diese Plasmide aufnehmen, exprimieren AChR anschließend ohne die sonst üblichen Kostimulatoren auf ihrer Oberfläche, sodass die passenden T-Zellen durch diese Präsentation nicht zu einer Autoimmunreaktion ermuntert, sondern tolerant gestimmt werden.

Wohl wegen einiger Fehlschläge bei prinzipiell ähnlichen Therapieansätzen gegen Krebs und wegen der vergleichsweise wenigen Betroffenen hält sich pharmazeutische Industrie bei der Weiterentwicklung und klinischen Erprobung solcher spezifischer Therapien gegen Autoimmunerkrankungen bisher ziemlich zurück. Immerhin: Für Typ-1-Diabetes laufen bereits einige frühe klinische Studien.

Steinmans Team hat ein Plasmid entwickelt, auf dem das Gen für Proinsulin – das normalerweise von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse hergestellte Vorprodukt für Insulin – mit einer Sechs-Basen-Sequenz namens GpC kombiniert ist, die Immunreaktionen dämpft. Im Tierversuch wiesen besonders diabetesanfällige Mäuse (sogenannte NOD-Mäuse) nach der Injektion dieses Plasmids einen normaleren Zuckerstoffwechsel, weniger entzündetes Bauchspeicheldrüsengewebe und weniger gegen Proinsulin gerichtete Antikörper auf. Das Wirkprinzip ist dasselbe wie beim Myasthenia-gravis-Therapieansatz: Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen oder auch Muskelzellen präsentieren den T-Zellen das Proinsulin ohne die sonst üblichen Kostimulatoren wie CD80 der CD86; daraufhin werden die T-Zellen, deren Rezeptoren Proinsulin erkennen, tolerant.

In einer kleinen placebokontrollierten Studie an 80 Typ-1-Diabetikern, die 2012 endete, wurde als primärer Endpunkt die Konzentration von C-Peptid erfasst, einem 31 Aminosäuren langen Fragment von Proinsulin. Seine Konzentration soll anzeigen, wie gut die Bauchspeicheldrüse noch arbeitet. In Patienten, denen das Plasmid injiziert wurde, stieg die Konzentration, während sie in der Kontrollgruppe sank. Vermutlich hatten sich bereits geschädigte, aber noch lebensfähige Betazellen in den Bauchspeicheldrüsen erholt, sodass sie wieder mehr Proinsulin herstellen konnten. T-Zellen, die auf andere Antigene reagieren, wurden durch die Therapie nicht inaktiv; sie war also – wie erhofft – autoantigenspezifisch.

Ein anderer vielversprechender Ansatz ist die Entnahme und Kultivierung von regulatorischen T-Zellen oder Tregs aus den Bauchspeicheldrüsen von Typ-1-Diabetikern: In einer (allerdings sehr kleinen) Studie von Jeffrey Bluestone und seinem Team war die C-Peptid-Konzentration noch zwei Jahre nach der Behandlung besser als in der Kontrollgruppe – wohl weil das Interleukin-10, das die vermehrten Tregs ausschütteten, die Entzündung der Bauchspeicheldrüse dämpfte.

Die Gruppe von Pere Santamaria an der University of Calgary schließlich hat in Tierversuchen Erfolge mit Nanopartikeln erzielt, die mit Peptiden aus Autoantigenen und Bruchstücken des MHC-Komplexes beschichtet sind und im Körper die Rolle von antigenpräsentierenden Zellen einnehmen. Da wiederum die Kostimulatoren fehlen, stimmen sie autoreaktive T-Zellen zu Tregs um. Bei Mäusen funktioniert das mit verschiedenen Autoimmunerkrankungsmodellen, darunter Diabetes. Am Menschen wurde das Verfahren noch nicht erprobt.

E. Hilf/M. Schwarz-Eywill: Leben über Untiefen. Erfahrungen mit einer seltenen Erkrankung

Schreibe eine Antwort

P1000361_Hilf_Leben_über_UntiefenSeltene Erkrankungen heißen auf Englisch ganz treffend orphan diseases. Ihre Randständigkeit beschränkt sich nicht auf ihre Erforschung und die Entwicklung von Therapien, sondern erstreckt sich auch auf die mediale Aufmerksamkeit und damit auf das Wissen der Bevölkerung über diese vielen, gemeinsam dann doch nicht so seltenen Krankheiten.

Eberhard Hilf, der am Churg-Strauss-Syndrom erkrankt ist, hat gemeinsam mit seinem Arzt ein kleines Buch über seine Erfahrungen mit dieser seltenen Autoimmunerkrankung geschrieben, bei der sich die kleinen Blutgefäße entzünden und bestimmte Immunzellen – die eosinophilen Granulozyten, kurz Eosinophilen oder Eos – in das entzündete Gewebe eindringen.

Der leidenschaftliche Segler arbeitet dabei mit Metaphern aus seinem Hobby und hat zahlreiche Fotos einer Mitseglerin in das Buch aufgenommen. Schilderungen seines Leidenswegs bis zur und seit der Diagnose wechseln sich ab mit Erläuterungen der medizinischen Hintergründe und Einschüben aus der Perspektive des behandelnden Arztes. Zu diesen intensiven Austausch zwischen Arzt und Patient kann man beiden nur gratulieren; viele Menschen mit chronischen Autoimmunerkrankungen haben keinen Arzt ihres Vertrauens und sehen sich immer wieder mit Unverständnis, Gleichgültigkeit oder gar einer spürbaren Ablehnung ihres „Expertentums in eigener Sache“ konfrontiert.

Beim Churg-Strauss-Syndrom sammeln sich wegen falsch interpretierter Autoantigen-Signale Eosinophile in den Aderwänden an, die normalerweise Parasiten bekämpfen sollen. Sie schädigen die Zellen der Aderwände und setzen dadurch einen Teufelskreis der Entzündung in Gang. Der Auslöser ist unbekannt. Die Erkrankung kann jahre- oder jahrzehntelang unerkannt bleiben, weil sie sich ganz unterschiedlich äußert, beispielsweise als wiederholte Wucherung von Nasenpolypen oder als Asthma-Symptomatik. Eberhard Hilf war im Jahr vor seiner Diagnose bei elf Fachärzten: eine zermürbende Odyssee.

Die Lektüre hat mir verdeutlicht, welches Glück ich mit meiner artigen kleinen Hashimoto-Thyreoiditis habe: Sätze wie „Gut, dass Sie gekommen sind; Sie haben einen frischen Herzinfarkt“ oder „Gut, dass Sie gekommen sind; sie haben eine ganz frische Lungenembolie“ sind mir bisher erspart geblieben. Das Buch ermutigt Betroffene, sich möglichst viel Wissen über ihre Erkrankung anzueignen, zu lernen, mit dem schubförmigen Verlauf zurechtzukommen, beim Erproben und Einstellen von Therapien einen langen Atem zu haben und aus den bleibenden Jahren das Maximum an Lebensqualität herauszuholen – sei es nun der nächste Segeltörn oder gelebte Normalität wie das Ausräumen der Spülmaschine, mit dem Hilf seinen Bericht beendet.