Archiv der Kategorie: Neues vom Buch

Reformierter Immunzellstammbaum, Teil 1

Eigentlich wollte ich nahtlos an die Lektüre und die Schreiberei vor dem Urlaub anschließen und „eben schnell“ den sogenannten hämatopoetischen Stammbaum skizzieren, also die Entwicklungwege der verschiedenen Blutzellen, die alle aus demselben Typ von Stammzellen hervorgehen (HSZ = hämatopoietische Stammzelle) . Doch alle Abbildungsvorlagen in meinen Lehrbüchern und in der Wikipedia erweisen sich als veraltet oder grob unvollständig.

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Nach umfangreichen Recherchen hier schon mal Teil 1 – noch ohne die Lymphozyten und ihre Verwandten, die aus dem mit einem Sternchen gekennzeichneten multilineage progenitor (MLP) hervorgehen.

Relativ neu ist die Erkenntnis, dass die neutrophilen Granulozyten (NG) nicht näher mit den eosinophilen Granulozyten (EoG) und den basophilen Granulozyten (BG) verwandt sind, also nicht auf dem rechten, erythro-myeloiden Ast, sondern auf dem linken, dem lympho-myeloiden Ast des Baums angesiedelt sind.

Interessant auch, dass die basophilen Granulozyten den Mastzellen (MZ) näherstehen als den eosinophilen Granulozyten. Die alte Klassifikation anhand des mikroskopischen Erscheinungsbilds (alle drei Granulozyten enthalten zahlreiche kleine Vesikel oder „Körnchen“, die granula) führt also etwas in die Irre.

Fortsetzung folgt – und dann wird es richtig kompliziert, denn einige der neu entdeckten lymphoiden Zelltypen haben noch nicht einmal eingedeutschte Namen, von klaren Familienverhältnissen ganz zu schweigen!

(v. l. n. r., außer den 4 oben genannten Zelltypen: DZ = dendritische Zellen, Mo = Monozyten, MΦ = Makrophagen, E = Erythrozyten, M = Megakaryozyten; P steht jeweils für Progenitor = Vorläuferzelle)

Statusbericht und Urlaubspause

Bis Ende August wird hier nichts Neues zu lesen sein. Ich schreibe aber bis zum Aufbruch in den Urlaub weiter am Buch. In den letzten Wochen habe ich viel spannende Fachliteratur gelesen, die mir wieder eine Menge Aha-Erlebnisse verschafft hat. Nur ein kleiner Teil davon wird im Buch landen – schon aus Platzgründen. Aber inzwischen habe ich mich damit abgefunden, dass ich manchmal fünf, sechs, sieben Artikel lesen muss, um eine Frage zu klären, die mich umtreibt – auch wenn hinterher niemand dem einen Satz oder Absatz im Buch, der daraus resultiert, diesen Aufwand ansieht.

Besonders interessant fand ich einige Artikel zu Bakteriophagen in unserer Darmschleimhaut, die sich als Symbiosepartner erweisen: Sie leben von pathogenen Bakterien, die sich ebenfalls in dieser Schleimschicht aufhalten müssen, um in die Schleimhaut eindringen zu können. So schützen die Viren uns als körperfremder Vorposten des Immunsystems vor Pathogenen.

Auch über die Veränderung des Immunsystems beim Altern (Teil II des Buches) und die Evolution des Immunsystems (Teil III) habe ich viel gelesen und dabei Wissenslücken geschlossen. Beim Schreiben steht mir jetzt die Charakterisierung der Zellen des Immunsystems bevor. Das sind nicht eben wenige – vor zehn Jahren wäre dieses Kapitel deutlich kürzer ausgefallen. Aber zum Beispiel die Zusammenhänge zwischen der Gestalt und der Funktion der jeweiligen Zellen zu schildern, wird sicher interessant.

Das Zeichnen habe ich momentan zurückgestellt. Nach dem Urlaub ist erst mal eine Reihe „langweiliger“ Skizzen (wichtige Makromoleküle, Aufbau der lymphatischen Organe, Stammbaum der Immunzellen usw.) an der Reihe. Jedenfalls geht es kontinuierlich voran, wenn auch langsamer als erhofft.

Autoreaktive Plasmazellen als Hausbesetzer

Neue Skizzen fürs Buch:
P1120556_Plasmazellennischen_Seniorenresidenz_700Die Zahl der Nischen, in denen reife Plasmazellen (antikörperproduzierende B-Zellen) langfristig überleben können, ist im gesunden Körper begrenzt. Plasmazellen, die keine solche Nische im Knochenmark oder in der Milz ergattern können, sterben ab. So wird das Immunsystem nach einer Infektion wieder auf ein Normalmaß heruntergeregelt.
P1120558_Plasmazellennischen_Hausbesetzer_700Bei einer Autoimmunattacke wird der Organismus von zahlreichen Plasmazellen überschwemmt, die autoreaktive Antikörper produzieren. Durch ihre schiere Überzahl können sie einer Hypothese zufolge alte Plasmazellen aus ihren Überlebensnischen verdrängen, so dem Zelltod entkommen und weiterhin Autoantikörper produzieren. Da sie sich in diesem Stadium nicht mehr vermehren, ist ihnen mit den üblichen Immunsuppressiva schwer beizukommen, denn diese Wirkstoffe setzen überwiegend an der Zellteilung an (Zytostastika).

Blinde Passagiere auf der Santa Maria

Kolumbus brachte aus der Neuen Welt reiche Beute mit – neben Treponema pallidum (dem Syphilis-Erreger) vermutlich auch irgendein Bakterium oder Virus oder Allergen, das bei Menschen mit entsprechender Veranlagung rheumatoide Arthritis auslöst.

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Vor der „Entdeckung“ Amerikas war diese Autoimmunerkrankung in Europa unbekannt. Bei alten amerikanischen Skeletten lassen sich dagegen die typischen Gelenkdeformationen nachweisen. Im Gegenzug brachten die Europäer Masern-, Pocken- und Grippe-Erreger nach Amerika.

Die Sache mit dem Salz – und noch einmal Karelien

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Vor einigen Monaten gingen die Ergebnisse zweier Studien durch die Presse, die die hohe Aufnahme von Speisesalz durch „westliche Kost“ – insbesondere Fast Food – mit der Zunahme von Autoimmunerkrankungen in Verbindung brachten. Markus Kleinewietfeld et al. und Chuan Wu et al. hatten sowohl Zellkulturen als auch Wildtyp- sowie EAE-Mäuse (Tiermodelle für Multiple Sklerose) Natriumchlorid ausgesetzt, festgestellt, dass dies die Entstehung pathologischer Th17-Zellen fördert, und die molekularen Mechanismen untersucht. Als Schlüsselelement machten sie das Enzym SGK1 aus, das unter anderem den Natriumpegel in Zellen reguliert. Eine erhöhte Salzaufnahme mit der Nahrung scheint eine starke SGK1-Expression zu induzieren und damit auch die Expression des IL-23-Rezeptors, was die Th17-Zelldifferenzierung steigert.

Auf den ersten Blick scheint das gut zum hohen Salzgehalt der modernen industriell gefertigten Kost in den westlichen Industrieländern zu passen. Im steinzeitlichen Afrika, in dem unser Immunsystem einen großen Teil seiner evolutionären Entwicklung durchlaufen hat, haben unsere Vorfahren sicherlich viel weniger Natriumchlorid aufgenommen, und die Zunahme vieler Autoimmunerkrankungen in den letzten 50 Jahren im Westen deckt sich zeitlich in etwa mit dem Siegeszug von McDonald’s & Co. Aber richten wir den Blick doch noch einmal nach Karelien, vor allem in den finnischen Teil: Wie im vorigen Beitrag festgestellt, sind viele Autoimmunerkrankungen dort viel häufiger als in der russischen Republik Karelien, direkt nebenan, und die Prävalenzen und Inzidenzen sind in den letzten Jahrzehnten zum Teil dramatisch angestiegen.

Aber: Seit den 1970er-Jahren gab es in Finnland massive Bemühungen, die Ernährung der Bevölkerung gesünder zu gestalten, um die unglaublich hohen Sterberaten durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern – mit großem Erfolg. Zwischen 1979 und 2002 sank die Natrium-Ausscheidung im Harn (ein gutes Maß für die Salzaufnahme) bei finnischen Männern von über 220 auf unter 170 mmol/Tag und bei finnischen Frauen von fast 180 auf unter 130 mmol/Tag. Eines der Gebiete, in denen Laatikainen et al. diese Messungen vornahmen, war Nordkarelien. Übrigens werden in Finnland heute auch Getreideprodukte, die ebenfalls oft mit der Zunahme der Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden, wesentlich weniger verzehrt als noch in den 1950er-Jahren.

Karelien

Eine Skizze fürs Buch:

Karelien_650Was darin noch fehlt, sind die Zahlen: Untersucht wurden Schulkinder in der finnischen Region Karelien (linkes Wappen) und in der russischen Republik Karelien (rechtes Wappen), Durchschnittsalter 11 Jahre.

Sie gehören überwiegend zur selben ethnischen Gruppe, sodass Risiko-Genorte für die Erkrankungen ungefähr gleich stark vertreten sind. Die Vitamin-D-Konzentrationen in ihrem Blut und im Blut ihrer Mütter sind nahezu gleich, und sie nehmen etwa gleich viele glutenhaltige Getreideprodukte zu sich – in Russland sogar etwas mehr und evtl. auch früher. Die finnischen Kinder werden im Durchschnitt erheblich länger gestillt als die russischen.

Im finnischen Teil Kareliens ist bei ihnen

  • die Prävalenz von Typ-1-Diabetes 6-mal so groß wie im russischen Teil,
  • die Prävalenz von Zöliakie 4,6-mal so groß wie im russischen Teil,
  • der Anteil mit Antikörpern gegen Schilddrüsen-Autoantigene 5,5- bis 6,5-mal so groß wie im russischen Teil,
  • die Prävalenz von Allergien deutlich höher als im russischen Teil.

Im russischen Teil Kareliens sind

  • Wurminfektionen, z. B. Spulwurminfektionen, erheblich häufiger als im finnischen Teil,
  • 73% der Kinder mit Helicobacter pylori infiziert, während es im finnischen Teil 5% sind,
  • Infektionen mit Hepatitis A, Toxoplasma gondii und Enteroviren erheblich häufiger als im finnischen Teil, und
  • prozentual erheblich mehr Kinder ohne Diabetes oder Allergien Hepatitis-A-seropositiv als Kinder, die an Diabetes und/oder Allergien leiden.

Das Bruttosozialprodukt beträgt in Finnland gut 40.000 US-$, in der russischen Republik Karelien 5780 US-$ pro Kopf. Alles in allem stützen diese Zahlen die Hygiene- oder Alte-Freunde-Hypothese.

Die Prävalenz von Typ-1-Diabetes ist in Finnland höher als in jedem anderen Land der Welt; 2006 hat sie 63 pro 100.000 erreicht.

Geoepidemiologie der Autoimmunerkrankungen

Eine schnelle Skizze für das Epidemiologie-Kapitel des Buches. Jetzt hätte ich gerne zwei Wochen frei, um in einem Rutsch weiterzuschreiben …

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Prävalenzen und Inzidenzen

Eine Skizze für das epidemiologische Kapitel des Autoimmunbuchs:

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In der epidemiologischen Fachliteratur ist von Prävalenzen und Inzidenzen die Rede. Die Prävalenz einer Krankheit ist ihre Häufigkeit, zum Beispiel in der Bevölkerung eines Landes, bei den Frauen einer Region oder bei den bis zu 6 Jahre alten Kindern auf einer Insel. Sie wird meist pro 100.000 Personen angegeben. Im Bild wäre die Prävalenz 4000 – oder 4 Prozent (4000/100.000). Die Bezeichnung leitet sich vom lateinischen praevalere = vorherrschen ab.

Die Inzidenz (vom lateinischen incidere = anfallen) gibt dagegen an, wie viele neue Fälle in einem Jahr auftreten. Im Bild betrüge die aktuelle Inzidenz der Beispielkrankheit 1000 pro 100.000 oder 1 Prozent. Prävalenzen und Inzidenzen sind ohne weitere Angaben kaum miteinander zu vergleichen. Klar ist, dass die Inzidenz bei chronischen Erkrankungen praktisch immer deutlich kleiner ist als die Prävalenz, da Letztere auch die in den vorangegangenen Jahren aufgetretenen Fälle umfasst, sofern die Betroffenen noch leben.

Wenn die Inzidenz im letzten Jahrzehnt größer ist als im Jahrzehnt zuvor oder die Inzidenz unter Kleinkindern größer als die unter Jugendlichen, deutet das darauf hin, dass die Krankheit häufiger wird. Das ist z. B. bei Typ-1-Diabetes in der westlichen Welt der Fall – und neuerdings auch in China. Auch beim Vergleich von Prävalenzen, beispielsweise zwischen mehreren Ländern oder Breitengrad-Gürteln der Erde, muss man aufpassen: Wurden sie ungefähr zur selben Zeit erhoben? Und sind sie wirklich unterschiedlich – oder wird die Krankheit in einem Land womöglich nur weniger sorgfältig oder nach anderen Kriterien diagnostiziert?

Hokuspokus im Thymus

Endlich eine neue Skizze fürs Buch: Medulläre Thymus-Epithelzellen (mTEC) exprimieren das Gen AIRE, das einen universellen Transkriptionsfaktor codiert. Dieser dockt an beliebige Gene in den Zellkernen an und sorgt für die ektopische (d. h. nicht am üblichen Ort erfolgende) Herstellung aller möglicher eigentlich gewebe- und organspezifischer Proteine im Thymus. Auf diese Weise präsentieren die Thymus-Epithelzellen (hier als Illusionskünstler dargestellt) den jungen T-Zellen nahezu alle körpereigenen Proteine.P1110584_Thymus_AIRE_zentrale_Toleranz_Zauberer_650

Immunzellen, die stark auf eines dieser Proteine ansprechen (Sprechblasen), würden später zu Autoimmunreaktionen neigen und müssen daher ausgeschaltet werden. Das Ergebnis dieses Selektionsvorgangs nennt man „zentrale Toleranz“, da fast nur solche Immunzellen übrig bleiben, die körpereigene Antigene in Ruhe lassen. Ergänzt wird er später im Körper durch weitere Selektions- und Umpolungsvorgänge, die peripheren Toleranzmechanismen. Mutationen im Gen AIRE oder andere Störungen der Selektion im Thymus führen bereits im Kindesalter zu schweren, oft gegen eine Vielzahl körpereigener Antigene gerichteten Autoimmunreaktionen.