Lipopolysaccharide (LPS) haben einen wasserabstoßenden Lipid- und einen wasseranziehenden Polysaccharid-Anteil. Die Sechsecke stehen hier für Zucker, die sich in einer charakteristischen Abfolge wiederholen. Die Zickzacklinien stellen wie in Abb. 66 Fettsäureketten dar. Für das angeborene Immunsystem sind Lipopolysaccharide Anzeichen einer Bakterieninfektion.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Im vorigen Beitrag habe ich einen Überblick über die Todesarten von Zellen gegeben. Eine Methode des zellulären Selbstmords, die Pyroptose, stelle ich hier ausführlicher vor.
Der 2001 geprägte Name bedeutet so viel wie „Feuertod“. Die Pyroptose ist ein stark entzündliches Todesprogramm, das vor allem mit Bakterien infizierte Zellen aktivieren, um eine Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Der Zelltod wird durch einen Proteinkomplex namens Inflammasom vermittelt. Das klassische Beispiel sind Makrophagen, also professionelle Fresszellen aus der angeboren Abwehr, die von Salmonella typhimuroum, Shigella flexneri, Listerien, Legionellen oder anderen Bakterien befallen sind, die in ihrem Zytoplasma leben. Aber auch Zellen der Darmschleimhaut, die mit Salmonellen infiziert sind, sterben durch Pyroptose und entlassen dabei die Bakterien wieder in den Darm, aus dem sie gekommen sind. So verhindern sie, dass die Salmonellen durch die Darmschleimhaut-Barriere tiefer ins Gewebe eindringen.
Evolutionäres Wettrüsten
Zwischen innerzellulären Pathogenen und ihren Wirtszellen herrscht ein Wettrüsten: Die Keime versuchen mit immer neuen Gift- und Signalstoffen, die Selbstmordprogramme der Zellen entweder zu forcieren und zu ihrer eigenen Verbreitung zu nutzen oder zu unterbinden, um im Verborgenen überdauern zu können. Und die Zellen versuchen die Keime entweder zu verdauen oder auszuhungern – oder sich selbst stillzulegen, um die Vermehrung der Keime und damit die Ausbreitung der Infektion zu verhindern. Da Pathogene diese Strategie zu unterwandern versuchen, verfügen Zellen über mehrere Selbstmordprogramme: Im Fall einer Blockade können sie auf eine andere Todesart umschalten.
An der Pyroptose sind wie an der bekannteren intrinsischen Apoptose Enzyme aus der Caspase-Familie beteiligt. Die Ähnlichkeit der Wirkmechanismen könnte auf die Verwandtschaft von Bakterien und Mitochondrien zurückzuführen sein: Diese Zellkraftwerke, deren Durchlöcherung ein zentraler Schritt der intrinsischen Apoptose ist, sind evolutionär wohl aus innerzellulären Bakterien hervorgegangen. Pathogen-Bestandteile oder PAMPs (bei der Pyroptose) bzw. das Protein Cytochrom C aus den Mitochondrien (bei der Apoptose) lösen den Zusammenbau von Proteinkomplexen namens Inflammasom bzw. Apoptosom aus, die die späteren Schritte der Todesprogramme ausführen.
Ein Ende mit Knalleffekt
Ein Inflammasom besteht typischerweise aus Sensoren oder Rezeptoren für bakterielle Moleküle und andere Zellstress-Signale, dem Enzym Caspase-1 und Adapterproteinen. Die Zusammenlagerung dieser Komponenten im Inflammasom aktiviert die Caspase-1. Das Enyzm zerschneidet dann wohl einige Proteine, die an der Glykolyse – dem Zuckerabbau – beteiligt sind. So wird die Herstellung des Energieträgers ATP unterbunden: Sowohl den Pathogenen als auch der Wirtszelle geht gewissermaßen der Sprit aus.
Außerdem zerschneidet Caspase-1 die Vorformen der Zytokine IL-1β und IL-18, sodass sie aktiviert und ausgeschieden werden, in der Nachbarschaft Entzündungsalarm geben und Immunzellen anlocken können – vor allem Neutrophile, die dann Bakterien bekämpfen, die aus den infizierten Zellen ausgestoßen wurden oder entkommen sind. (Die Neutrophilen selbst können keine Pyroptose durchlaufen; sind gegen diese Form des infektionsinduzierten Selbstmords immun und daher ideale Bakterienbekämpfer.) Die gleichzeitige Freisetzung von Zytokinen, Bakterien, antimikrobiellen Substanzen und Alarmsignalen oder DAMPs – etwa dem kürzlich hier vorgestellten Molekül HMGB1 – sorgt für eine besonders energische Immunreaktion.
Anders als bei der weitgehend still verlaufenden Apoptose entstehen bei der Pyroptose außerdem Poren in der äußeren Membran der Zellen, die daraufhin wegen des osmotischen Drucks anschwellen und schließlich platzen (Lyse). In dieser Hinsicht ähnelt die Pyroptose der Nekrose.
Der Auslöser entscheidet über Tod oder Rettung
Der bloße Zusammenbau eines Inflammasoms und selbst die Aktivierung von Caspase-1 sind aber nicht immer ein Todesurteil für die Zelle: Ein Inflammasom, das in einer frisch infizierten Zelle zusammengesetzt wird, ist etwas anders aufgebaut als eines, dessen Zusammenbau durch Gefahrensignale aus der Umgebung der Zelle initiiert wird, etwa aus infizierten Nachbarzellen. Im ersten Fall wird die infizierte Zelle eliminiert und die Nachbarschaft mit starken Entzündungssignalen geflutet. Im zweiten Fall wird stattdessen ein Reparaturprogramm ausgeführt, bei dem die Zelle nicht stirbt, sondern sich selbst heilt, indem sie durch Autophagie defekte Komponenten und Mikroben abbaut und ggf. undichte Membranen flickt.
Wenn die Strategie der verbrannten Erde fehlschlägt
Normalerweise hilft die Pyroptose dem Organismus, infizierte Zellen und mit ihnen die Keime zu beseitigen. Ein exzessives pyroptotisches Makrophagensterben kann allerdings das Immunsystem schwächen, da es dann zu wenig professionelle Fresszellen und antigenpräsentierende Zellen für weitere Immunreaktionen gibt. Etwas ähnliches geschieht bei einer HIV-Infektion: Die Retroviren nisten sich in ruhenden T-Zellen ein, die daraufhin durch Pyroptose sterben. Die Viren werden dadurch aber nicht ganz eliminiert, sondern weichen in andere T-Zellen aus, die dann durch Apoptose sterben. Der Mangel an T-Helferzellen führt schließlich zu AIDS.
Auch droht eine Sepsis, wenn aus zahlreichen pyroptotischen Zellen große Mengen an Alarmsignalen oder DAMPs austreten. Dann bricht ein sogenannter Zytokinsturm los, bei dem eine Massenausschüttung von Zytokinen zahlreiche Immunzellen anlockt, die ihrerseits massenhaft Zytokine ausschütten. Dieser Entzündungsteufelskreis lässt sich oft nicht rechtzeitig stoppen.
Und spätestens bei „Teufelskreis“ ahnt man es: Auch bei einigen Autoimmunerkrankungen könnte Pyroptose eine unglückliche Rolle spielen, weil bei der Lyse der Zellen Autoantigene freigesetzt werden, was Attacken autoreaktiver Immunzellen auslösen oder verstärken kann. Allerdings konnte man bisher nur in wenigen Fällen Bakterien oder andere Pathogene nachweisen, die sich langfristig in unseren Zellen einnisten, so ständig die Pyroptose anheizen und damit schließlich Autoimmunreaktionen auslösen. Wahrscheinlicher ist es, dass in den Zellen von Menschen mit entsprechender genetischer Disposition auch ohne Infektion als Auslöserreiz gelegentlich Inflammasomen zusammengebaut werden, sodass Caspase-1 in Aktion tritt und zur Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine führt: sozusagen ein falscher Feueralarm, der dann wirklich zu einem Brand führt.
Literatur:
Dave Boucher, Kaiwen W. Chen, Kate Schroder (2015): Burn the house, save the day: pyroptosis in pathogen restriction (PDF)
Katherine Labbé, Maya Saleh (2011): Pyroptosis: A Caspase-1-Dependent Programmed Cell Death and a Barrier to Infection (PDF)
Christopher N. LaRock, Brad T. Cookson (2013): Burning Down the House: Cellular Actions during Pyroptosis
Letzte Woche wurde ich auf einem Kongress, bei dem es um ganz andere Themen ging, von zwei Menschen auf dieses Blog, auf die offenbar ansprechenden Zeichnungen und auf das Werden bzw. Stagnieren des Autoimmunbuch angesprochen. Das hat mich gefreut und motiviert – und daraufhin bin ich erst mal wieder krank geworden. Auch wenn ich geistig heute zu nichts Großem imstande bin, will ich wenigstens drei Literaturfunde der letzten Woche notieren.
Kerry Grens: Giant Virus Has CRISPR-like Immune Defense (02.03.2016)
Die damals frisch entdeckte, inzwischen routinemäßig zur gezielten genetischen Veränderung von Organismen eingesetzte erworbene Immunabwehr der Bakterien, CRISPR/CAS, habe ich bereits im August 2012 skizziert. Wie sich jetzt zeigt, schützt sich ein Stamm des Riesenvirus namens Mimivirus mit einem ganz ähnlichen System vor Infektionen mit dem Virophagen (also dem Viren befallenden Virus) Zamilon: Der Stamm hat mehrere Wiederholungen eines 15 Basen langen Abschnitts aus dem Zamilon-Erbgut in sein eigenes Genom integriert, die ihn – im Unterschied zu den übrigen beiden Mimivirus-Stämmen – gegen einen Befall mit Zamilon immunisieren. Die Details des Mechanismus müssen noch aufgeklärt werden.
Interessant fände ich auch, ob dieses als MIMIVIRE bezeichnete Abwehrsystem ebenso nach hinten losgehen, also zu Autoimmunreaktionen führen kann wie CRISPR/CAS bei den Bakterien. Evolutionsbiologisch und konzeptionell verschwimmt die einst scharfe Grenze zwischen den Viren und den übrigen Domänen des Lebens jedenfalls zusehends. Es steht zu vermuten, dass sich genetische Parasiten – und Abwehrmechanismen gegen solche Schwarzfahrer, also Proto-Immunsysteme – herausgebildet haben, sobald es selbstreplizierende Einheiten gab, mithin lange vor der Entstehung vollständiger Zellen.
Jef Akst: Amoebae Have Human-Like Immunity (02.03.2016)
Sogenannte soziale Amöben wie Dictyostelium discoideum – gelegentlich irreführend als Schleimpilze bezeichnet – leben meist als Einzeller. Werden die Ressourcen knapp, schließen sie sich zu Abertausenden zu einem nacktschneckenartigen, kriechenden Gebilde zusammen, das sich schließlich aufrichtet und Sporen bildet, die vom Wind davongetragen werden – an Orte, an denen es für die Zellen hoffentlich mehr zu fressen gibt. Etwa ein Prozent des Gebildes besteht aus Wächterzellen, die die Aufgabe haben, eindringende Bakterien auszuschalten, die das Überleben der Kolonie gefährden könnten.
Die Mittel, mit denen diese sentinel cells arbeiten, erinnern stark an die angeborene Abwehr des Menschen: Phagozytose, also das Vertilgen der Eindringlinge, und Netze aus der eigenen DNA, die ruckartig ausgeworfen werden und die Bakterien festkleben lassen – ähnlich den NETs unserer neutrophilen Granuzlozyten. Bisher hatte man geglaubt, solche Netze kämen nur im Immunsystem mehrzelliger Tieren vor. Offenbar ist auch diese Entwicklung erheblich älter als gedacht.
Jyoti Madhusoodanan: Viral Remnants Help Regulate Human Immunity (03.03.2016)
Dass humane endogene Retroviren oder HERVs zu wichtigen Neuerungen in der Evolution der Säugetiere geführt haben, etwa zur Ausbildung des Synzytiotrophoblasten in der Plazenta, ist schon länger bekannt. Überreste eines humanen endogenen Retrovirus, das vor etwa 45-60 Millionen Jahren in unser Genom integriert wurde, regulieren offenbar auch die Reaktion unserer angeborenen Abwehr auf eine Interferon-Ausschüttung. Rings um die Gene, deren Ablesung durch Interferon induziert wird, gibt es mindestens 27 sogenannte Transposons, die wahrscheinlich von den langen Wiederholungen oder LTRs an den Enden retroviraler Sequenzen stammen.
Eines dieser Elemente, MER41, enthält Interferon-induzierbare Bindungsstellen. Es findet sich unter anderem 220 Basenpaare oberhalb des Interferon-gesteuerten Gens AIM2, das in den Zellen eine Entzündungsreaktion in Gang setzt. Wird MER41 und damit die Induktion von AIM2 durch Interferon ausgeschaltet, sind die Zellen anfälliger für Viren-Infektionen. Ob dieser Steuerungsmechanismus ursprünglich den Retroviren dazu diente, die Immunreaktionen des Wirts zu manipulieren, oder unmittelbar nach der Integration der viralen Sequenzen vom Wirt für seine Zwecke requiriert wurde, lässt sich allerdings nicht sagen. Bei einigen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen können stillgelegte retrovirale Sequenzen noch heute reaktiviert werden. Aber ob dies die Erkrankungen verstärkt oder gar mit verursacht, ihrer Bekämpfung dient oder eine unbedeutende Nebenwirkung ist, bleibt nach wie vor offen.
Die Durchsicht der seit Mitte September aufgelaufenen Wissenschafts-Newsletter hat ergeben: ausnahmsweise keine grundstürzenden Neuigkeiten auf dem Gebiet der Immunologie, insbesondere der Autoimmunerkrankungen. Zwei Arbeiten zum Asthma-Risiko haben Aufmerksamkeit erregt, obwohl sie nur bestätigen, was sich schon in den letzten Jahren abgezeichnet hat.
Bereits 2012 hatte ich hier kurz von einer finnischen Untersuchung berichtet, der zufolge Hundehaltung im ländlichen Raum für ein gesünderes erstes Lebensjahr von Kleinkindern sorgt: weniger Ohrentzündungen und Schnupfen, weniger Antibiotikabehandlungen. Wichtig war, dass die Haustiere genug Zeit an der frischen Luft verbrachten, um mit den nötigen Keimen in Berührung zu kommen.
Vermittelt wird die Schutzwirkung vermutlich – zumindest teilweise – über das Enzym A20 in unseren Schleimhäuten, dessen Aktivität durch Endotoxine (Lipopolysaccharide aus Bakterienzellwänden) angeregt wird.
Nun hat ein schwedisches Forscherteam in einer landesweiten Kohortenstudie über 600.000 zwischen 2001 und 2010 in Schweden geborene Kinder auf Zusammenhänge zwischen Asthma und Kontakt zu Hunden oder Vieh untersucht. Dabei zeigte sich: Kinder, die im ersten Lebensjahr Kontakt zu einem Hund hatten, hatten im Kindergarten- und Grundschulalter ein verringertes Asthma-Risiko. Kontakt zu Bauernhoftieren verringerte das Risiko, später an Asthma zu erkranken, noch stärker als Hundekontakt.
Doch nicht nur Bakterien aus der Tierhaltung, sondern auch solche aus unsere eigenen Darmflora können vor Asthma schützen. Kanadische Wissenschaftler haben die Bakterien im Kot von drei Monate alten Kindern analysiert und in den nächsten drei Jahren verfolgt, ob die Kinder Ekzeme oder Atemgeräusche entwickelten, die als erste Anzeichen von Asthma gelten. In der Darmflora von Säuglingen, die später diese Anzeichen zeigten, waren die Bakteriengattungen Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella und Rothia signifikant schwächer vertreten als bei den anderen Säuglingen, und ihr Kot enthielt weniger Acetat als normal – eine der kurzkettigen Fettsäuren (SCFA), von denen hier schon öfter die Rede war: Stoffwechselprodukte, mit denen bestimmte Darmbakterien unser Immunsystem beeinflussen. Diese Dysbiose war transient; später normalisierte sich die Zusammensetzung der Darmflora.
Im Tierversuch ließ sich das Asthma-Risiko durch Animpfen keimfrei geborener Mäuse mit Darmbakterien aus asthmatischen Artgenossen erhöhen, durch Übertragung der vier genannten Bakteriengattungen dagegen verringern. Ob das auch bei Menschen funktioniert, muss sich noch erweisen. Weiter untersucht werden sollte auch, ob neben dem Asthma-Risiko auch das Risiko von Autoimmunerkrankungen durch eine vorübergehende Dysbiose kurz nach der Geburt erhöht wird.
Literatur:
T. Fall et al.: Early Exposure to Dogs and Farm Animals and the Risk of Childhood Asthma. JAMA Pediatr. 2015;169(11):e153219. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3219 (nur Abstract frei);
dazu auch: Hunde senken Asthmarisiko. Früher Kontakt mit Hunden schützt Kinder gegen die Überreaktion des Immunsystems
M.-C. Arrieta et al.: Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Science Translational Medicine 30 Sep 2015: Vol. 7, Issue 307, pp. 307ra152, DOI: 10.1126/scitranslmed.aab2271 (nur Abstract frei);
dazu auch: Jef Akst: Gut Bacteria Linked to Asthma Risk. Four types of gut bacteria found in babies’ stool may help researchers predict the future development of asthma und Mit vier Bakterien gegen Asthma. Darmflora bei Säuglingen liefert vielversprechenden Ansatz für eine vorbeugende Therapie
Knut hat es postum noch ein vermutlich letztes Mal geschafft, das Sommerloch zu füllen: Während meines Urlaubs ging die Nachricht um, dass der Eisbär an einer Autoimmunerkrankung zugrunde gegangen ist, nämlich an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis. Hier der entsprechende Forschungsartikel von H. Prüss et al.: Anti-NMDA Receptor Encephalitis in the Polar Bear (Ursus maritimus) Knut.
Weitere Immunsystem-Meldungen und -Fachartikel der letzten Wochen; über einige davon werde ich demnächst noch bloggen:
Antibiotics and the Gut Microbiome
Antibiotics given to infant mice may have long-term effects on the animals’ metabolism and gut microbiota.
The Sum of Our Parts
Putting the microbiome front and center in health care, in preventive strategies, and in health-risk assessments could stem the epidemic of noncommunicable diseases.
How Fats Influence the Microbiome
Mice fed a diet high in saturated fat show shifts in their gut microbes and develop obesity-related inflammation.
Skin Microbes Help Clear Infection
In a small study, researchers find a link between an individual’s skin microbiome and the ability to clear a bacterial infection.
Die Studie (Open Access): The Human Skin Microbiome Associates with the Outcome of and Is Influenced by Bacterial Infection
Genetics, Immunity, and the Microbiome
The makeup of an individual’s microbiome correlates with genetic variation in immunity-related pathways, a study shows.
Die Studie (Open Access): Host genetic variation impacts microbiome composition across human body sites
Nur 160 Plätze für T-Vorläuferzellen im Thymus frei
Abstract (Rest hinter Paywall): Multicongenic fate mapping quantification of dynamics of thymus colonization.
Rethinking Lymphatic Development
Four studies identify alternative origins for cells of the developing lymphatic system, challenging the long-standing view that they all come from veins.
Brain Drain
The brain contains lymphatic vessels similar to those found elsewhere in the body, a mouse study shows.
Body, Heal Thyself
Reviving a decades-old hypothesis of autoimmunity
Review (Open Access): Cancer-Induced Autoimmunity in the Rheumatic Diseases
Bacteria to Blame?
T cells activated in the microbe-dense gut can spark an autoimmune eye disease, a study shows.
Melatonin for MS?
Improvements in multiple sclerosis symptoms correlate with higher levels of the sleep hormone, a study finds.
Fending Off Infection in Future Generations
Female fruit flies challenged with infection during their lifetimes have offspring with greater genetic diversity.
The Prescient Placenta
The maternal-fetal interface plays important roles in the health of both mother and baby, even after birth.
Wie Bauernhöfe vor Asthma schützen
Spezifisches Protein senkt Überreaktionen des Immunsystems ab
Sickness behaviour associated with non-lethal infections in wild primates (Abstract)
Im letzten Beitrag habe ich eine Studie vorgestellt, der zufolge unreife rote Blutkörperchen unser Immunsystem in den Wochen nach der Geburt so stark zäumen, dass die Erstbesiedlung des Darms mit gutartigen Bakterien nicht zu einer gefährlichen großflächigen Entzündung führt. Hier nun die passenden Skizzen – zunächst ein erwachsener, kernloser Erythrozyt, der bekanntlich die Aufgabe hat, Sauerstoff aus den Lungen in unser Gewebe zu transportieren, und ein junger, unreifer Erythrozyt, der wegen seines Zellkerns noch nicht die typische Scheibenform der roten Blutkörperchen angenommen hat. Seine Aufgabe ist es, Immunreaktionen aufzuhalten:
Dass die kernhaltigen rote Blutkörperchen von Nicht-Säugetieren wie Fischen und Vögeln auch Aufgaben im Immunsystem übernehmen, ist schon lange bekannt. Insofern sollte es uns nicht überraschen, dass dies auch bei Menschen der Fall ist – wenn auch nur in einem schmalen Zeitfenster: Vorläufer späterer roter Blutkörperchen, die den Marker CD71 auf der Oberfläche tragen, hemmen durch Enzyme und womöglich weitere lösliche Substanzen die Aktivität der T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen von Neugeborenen. Eventuell fördern sie zudem durch Freisetzung von Zytokinen die Bildung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2).
Shokrollah Elahi vermutet, dass die massiven Entzündungen, unter denen viele Frühgeborene leiden, auf einen Mangel an CD71+-Zellen zurückzuführen sind. Diese Schutzpolizisten entstehen nämlich vor allem in den letzten Schwangerschaftswochen vor dem normalen Geburtstermin. Bei einer Frühgeburt ist ihre Zahl noch viel zu gering, um das Immunsystem während der Erstbesiedlung des Darms mit unseren Darmbakterien vom Amoklauf abzuhalten.
Wie aber werden unreife Erythrozyten „erwachsen“? Sie versammeln sich im roten Knochenmark um Makrophagen, scheiden ihre Zellkerne ab und nehmen ihre Arbeit als Sauerstofftransporteure auf. Die Kerne, die dabei nur stören würden, werden von den Makrophagen vertilgt:
Wie so oft übernehmen die Makrophagen also die Müllentsorgung – besonders wichtig, wenn es um die Beseitigung von Kernen geht, da diese jede Menge Nukleinsäuren (DNA) enthalten, die andernfalls starke Immunreaktionen auslösen würden. Extrazelluläre Nukleinsäuren deuten nämlich normalerweise auf Infektionen oder ein massives Zellsterben hin.
Lit.: S. Elahi (2014): New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection
Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.
Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.
Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.
Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.
Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:
In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages. Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.
Wie die Darmschleimhaut aufgebaut ist, habe ich hier und hier schon mal gezeigt. Was in den alten Skizzen noch fehlte, ist die Dynamik des Epithels, durch die ständig Schäden in der Barriere repariert und alte, verbrauche Zellen ersetzt werden:
Tief in den Krypten, den engen Schluchten der Darmschleimhaut, liegen Stammzellen (*), aus denen alle Darmepithelzellen durch Teilung hervorgehen. (Den Talgrund nehmen überwiegend die Paneth-Zellen ein, hier mit J gekennzeichnet, die antimikrobielle Substanzen ausschütten.)
Die jungen Epithelzellen wandern zunächst an den Wänden der Krypten und dann an den Darmzotten oder Villi entlang. An den Spitzen der Zotten (Kreuz) schilfern die ältesten Zellen ab und werden vom Darminhalt mitgerissen. Reißt eine Infektion oder eine mechanische Verletzung irgendwo eine Lücke in das Epithel, wird diese durch nachrückende Zellen geschlossen (schwarzer Pfeil), damit keine Bakterien oder Fremdstoffe in die Lamina propria – das Bindegewebe der Darmschleimhaut – eindringen.
Nachgetragen sei auch noch eine Skizze zum Cordon sanitaire vor der Darmschleimhaut. Nähere Erläuterungen folgen im Buch:
Die nächste Skizze fürs Buch:
Eine der seltsamsten Entdeckungen, die in den letzten Jahren in unserem Darm gemacht wurden, ist die „Viehwirtschaft“ in den Peyer-Plaques – jenen Lymphfollikelhaufen unter dem Dünndarmepithel, in denen die lokale Immunabwehr organisiert wird.
Das Epithel, hier als Palisade dargestellt, besteht aus einer einzelnen Schicht von Enterozyten, die seitlich durch tight junctions so eng miteinander verbunden sind, dass sich nichts Gefährliches zwischen ihnen hindurch aus dem Darmlumen (oben) in das darunter liegende Gewebe (unten) quetschen kann. Aber direkt über jedem Peyer-Plaque sitzt eine M-Zelle (die Pforte), die Substanzen aus der Nahrung, Bakterien und Bakterienbruchstücke aus dem Darmlumen aufnimmt und an ihrer Unterseite wieder ausscheidet (sog. Transzytose, von trans = hindurch und Endozytose).
Dort nehmen normalerweise dendritische Zellen, die unterhalb des Epithels Wache schieben, die Antigene auf, um sie zu verarbeiten und dann in den Peyer-Plaques den naiven T- und B-Zellen zu präsentieren. Dort werden die zu den Antigenen passenden Zellen der erworbenen Abwehr aktiviert; sie vermehren sich, wandern durch die Blutbahn und kehren in den Darm zurück, wo sie z. B. Infektionen bekämpfen.
Solange keine akute Infektion vorliegt, sondern den B-Zellen vor allem Antigene aus harmlosen Darmbakterien (Kommensalen) präsentiert werden, produzieren sie sogenanntes sekretorisches Immunglobulin A (sIgA): Dimere aus zwei Y-förmigen IgA-Antikörpern, die an ihren „Stielenden“ zusammengeheftet sind. Dieses sIgA wird durch das Epithel ins Darmlumen ausgeschieden, wo es an Antigene an der Oberfläche von Kommensalen bindet. sIgA löst keine Komplementreaktion und damit keine Entzündung aus, sondern hindert die Kommensalen einfach nur daran, sich an das Epithel anzulagern und damit die Enterozyten und die Immunzellen in der Nähe „nervös zu machen“.
Manchmal aber geschieht Seltsames: Das sIgA bindet an lebende Bakterien der Gattung Alcaligenes, klopft dann gewissermaßen an die M-Zellen-Tür und wird mitsamt der Bakterien durch die M-Zellen in die darunter liegenden Peyer-Plaques eingeschleust. Ich habe das sIgA hier als Cowboys und die Alcaligenes-Zellen als Rinder dargestellt. Im Peyer-Plaque – dem Corral – werden die Bakterien nicht etwa abgetötet, sondern sie leben weiter, werden mit Nährstoffen versorgt und vermehren sich offenbar sogar.
Noch ist nicht ganz auszuschließen, dass es sich um eine perfide Ausbeutung durch die Bakterien handelt. Wahrscheinlicher ist diese Form der „Viehhaltung“ aber eine Symbiose: Alcaligenes lässt sich in geschützter Umgebung versorgen und stimmt dafür das lokale Immunsystem tolerant, indem es ihm ständig kommensalentypische Antigene präsentiert. So werden gefährliche Überreaktionen auf harmlose Kommensalen vermieden.
Wichtig ist, dass die Bakterien nicht aus ihrem Corral ausbrechen. Dafür sorgen offenbar ILCs – die vor wenigen Jahren entdeckten innate lymphoid cells, die an der Grenze zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem stehen. Rings um die Peyer-Plaques machen sie sich als Hirten verdient. Fehlen sie oder haben sie einen Defekt, so brechen die Alcaligenes-Bakterien aus, die örtlichen B-Zellen schalten auf die Produktion von Antikörpern des Typs IgG um, und der Dünndarm entzündet sich.
Quellen:
Zusammenfassung noch nicht allgemein verständlich aufbereitet:
Adler CA et al. (2913): Sequencing ancient calcified dental plaque shows changes in oral microbiota with dietary shifts of the Neolithic and Industrial revolutions. Nature Genetics 45/4, 450-455, doi:10.1038/ng.2536
Abstract: Zwei der größten Ernährungsumstellungen in der Menschheitsgeschichte: Anpassung an kohlenhydratreiche Kost mit der neolithischen Revolution (Ackerbau) vor etwa 10.000 Jahren und Verbreitung industriell verarbeiteten Mehls und Zuckers um 1850 n. Chr. Die Autoren haben Zahnstein (mineralisierte Plaque) von 34 alten europäischen Skeletten und von 10 Australiern der Gegenwart per 16S-rRNA-Sequenzierung untersucht. Zusammensetzung der Mundflora von Steinzeit bis einschließlich Mittelalter überraschend konstant; erst danach wurden die heute allgegenwärtigen Kariesbakterien dominant. Mundflora-Ökosystem heute deutlich weniger divers als früher, was zu den für postindustrielle Gesellschaften typischen chronischen Erkrankungen (im Mund und im restlichen Körper) beitragen könnte.
Zahnstein entsteht, wenn Plaque, ein sehr dichter bakterieller Biofilm, mit Kalziumphosphat mineralisiert wird. Die Bakterien werden sowohl ober- als auch unterhalb des Zahnfleischsaums schichtweise in kristalliner, knochenähnlicher Matrix eingeschlossen und halten sich in Skeletten sehr gut. Weiterlesen