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Mein Eindruck von Clemens G. Arvays „Die Naturgeschichte des Immunsystems“

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Wie die vorigen Beiträge ist auch ist dies keine echte Buchbesprechung. Nach abgeschlossener Lektüre möchte ich nur rasch ein paar Eindrücke festhalten.

Genau wie „Immun“ von Philipp Dettmer ist auch dieses Sachbuch sehr gut verständlich geschrieben; es richtet sich an interessierte Laien und ist deutlich weniger harte Kost als das Autoimmunbuch.

Mir sind die Illustrationen im Innenteil z. T. zu kitschig, aber das ist Geschmacksache. Und in der ersten Hälfte hatte ich lauter Déjà-vu-Erlebnisse, da ich unmittelbar zuvor das Büchlein von Robert Jack und Louis Du Pasquier gelesen hatte: Da kam mir doch einiges sehr, sehr bekannt vor, und das nicht nur an den Stellen, an denen Arvay die beiden tatsächlich zitiert. Es ist schon gut, dass auf diese Weise die wichtigen Überlegungen der beiden englisch schreibenden Fachautoren einem breiteren Publikum auf Deutsch vorgestellt werden – nur für mich war der Mehrwert hier praktisch Null.

Überrascht hat mich, dass Arvay den Rundmäulern, also den Neunaugen und Schleimaalen, an mehreren Stellen eine erworbene Abwehr abspricht. Das ist m. E. ein inhaltlicher Fehler, und kein kleiner. Denn dass die erworbene Abwehr nahe an der Wurzel des Wirbeltier-Stammbaums gleich zwei Mal entstanden ist, ist für die Naturgeschichte des Immunsystems ein Knackpunkt, weil es auf eine Zwangsläufigkeit dieser Neuerung hinweist.

Aber das ist der einzige inhaltliche Fehler, der mir auffiel. In der Summe: eine schöne, sympathisch geschriebene Einführung ins Thema, aus der ich persönlich aber nicht wahnsinnig viel mitgenommen habe.

Jack/Du Pasquier: Evolutionary Concepts in Immunology, Teil 3: erworbene Abwehr

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Biomphalaria glabrata, Quelle: Fred A. Lewis, Yung-san Liang, Nithya Raghavan & Matty Knight, CC BY 2.5

Teil 1 – Teil 2

Aus dem dicken 4. Kapitel des Buchs notiere ich hier nur diejenigen Stellen, die für Band 2 des Autoimmunbuchs relevant werden könnten. Wie in den bisherigen Notizen zum Buch löse ich Abkürzungen nicht auf usw.; daher liest sich das Folgende nicht schön und bleibt für Leute, die sich mit der Biologie des Immunsystems nicht auskennen, kryptisch.

Somatische Evolution von Immunsystemen, die Protein-Sensoren verwenden: Wird die Schnecke Biomphalaria glabrata von parasitären Würmern angegriffen, sammeln die Rezeptorgene aus der FREP-Familie (fibrinogen-related protein) zufällige somatische Mutationen (Genkonversion sowie Punktmutationen) an, was offenbar hilft, die Parasiten abzuwehren, deren Antigene sich rasch ändern. [Adema C.M. 2015, Fibrinogen-Related Proteins (FREPs) in Mollusks: FREPs sind Plasma-Lektine, die auf Antigene reagieren und 1-2 Immunglobulin-Domänen enthalten. Sie sind sehr polymorph, jede Schnecke hat ein anderes, zudem dynamisches Repertoire. Da nichts auf eine Selektion besonders wirksamer Varianten oder ein immunologisches Gedächtnis hinwiest, verleiht die FREP-Diversifizierung der Schnecke wohl eine antizipative, aber nicht adaptive Immunität.] Dieser Mechanismus blieb eine Fußnote in der Geschichte des Immunsystems; echte proteinbasierte adaptive Abwehr kam erst bei den Wirbeltieren auf.

Toleranz bei Kieferlosen: Jedes hinreichend große Antigen-Repertoire, das durch zufällige Mutationen entsteht, geht zwangsläufig mit tödlichen Autoimmunreaktionen einher. Mit jeder adaptiven Abwehr muss also zugleich ein mächtiger Mechanismus entstehen, der Rezeptoren, die auf Elemente des Selbst reagieren, unterdrückt oder eliminiert. Auch bei den Neunaugen und Schleimaalen muss es einen solchen Toleranzmechanismus geben; er ist aber noch völlig unbekannt!

MHC-Polymorphismus: MHC Klasse I wird auf jeder Zelle mit Zellkern exprimiert, MHC Klasse II auf APC und weiteren Zelltypen -> massives Investment von Energie und Metaboliten. Die Zahl der MHC-Varianten in einem Individuum ist ein Trade-off zwischen diesem Ressourceneinsatz und dem Fitnessgewinn durch ein Peptid-erkennendes T-Zell-System. [Buch: siehe Fische, bei denen Weibchen durch die Partnerwahl die MHC-Diversität im Nachwuchs nicht zu maximieren, sondern auf ein optimales = mittleres Niveau zu bringen versuchen!]

Wechselwarme Wirbeltiere, die keine Keimzentren in den Lymphknoten haben, haben entsprechende Schwierigkeiten, ihre Immunantwort „reifen“ zu lassen (somatische Hypermutation usw.).

Vinuesa C. G. et al. 2016: „Immunity operates on the edge of autoimmunity. The more potent an immune response is, the greater the risk of auto-reactivity an self-harm.“

Gute Erklärung für Klassenwechsel in B-Zellen von Kiefermäulern: B-Zellen sammeln und analysieren Informationen über Zytokine u. a. Faktoren in ihrer direkten Umgebung und entscheiden anhand dessen, welches Effektorsystem  mit dem antigenbindenden Teil des BCR verknüpft wird: Aktivierung Komplementsystem, Phagozytose durch Makrophagen, Schleimhaut mit löslichen Rezeptoren = Antikörpern präparieren, AK durch Plazenta schicken … Das lässt sich am besten erreichen, wenn der ganze antigenbindende Teild es BCR als Modul auf eine Reihe verschiedener konstanter Regionen gepfropft wird, die die Effektorfunktion des Moleküls festlegen -> Klassenwechsel-Rekombination.

Diversität der V-, D-, J-Module, durch deren Rekombination BCR, AK und TCR entstehen: Je größer die Genfamilien werden, desto geringer ist der Selektionsdruck auf jede einzelne Variante -> Mutationen sammeln sich an -> Verfall zu Pseudogenen. Kaninchen und Hühner sowie weitere Wirbeltiere haben nur ein einziges intaktes V-Segment. Sie lösen das Problem der zu geringen Vielfalt mit der „Methode Neunauge“: Nachdem RAG-Rekombinase das letzte verbleibende V-Gensegment mit D und J verbunden hat, wird durch AID-vermittelte Genkonversion Information aus den Pseudogenen in das rearrangierte VDJ-Gensegment hineinkopiert.

Selektive Nische, in der mehrfach adaptive Abwehr entstand: Proteinbasiertes antizipatives adaptives IS erfordert sehr große Zahl unterschiedlicher Rezeptoren. Da jeder Lymphozyt nur 1 spezifischen Rezeptor trägt, müssen ständig sehr viele Lymphozyten produziert werden, von denen die meisten gleich wieder einkassiert werden und unter den Überlebenden die meisten nie dem passenden Antigen begegnen. Metabolisch kostspielig, lohnt sich nicht für kleine, kurzlebige Vielzeller mit wenigen Immunzellen wie Würmer oder Taufliegen. Erst zu Beginn der Wirbeltier-Evolution wurde die Generationslücke zwischen sich schnell reproduzierenden Pathogenen und immer größeren und langlebigeren Tieren groß genug, dass sich der Unterhalt eines adaptiven IS lohnte.

Evolutionäre Beziehung zwischen adaptiven Abwehrsystemen der Kieferlosen und der Kiefermäuler: Analogie oder Homologie? Vergleich mit Augen-Evolution als Bsp. für „tiefe“ Homologie: Strukturell sehr verschiedene Systeme bauen alle auf Pax6-Transkriptionsfaktor-Kaskade auf. TF-Netzwerke sind sehr schwer evolutionär zu ändern, wenn erst die passenden Erkennungssequenzen an den Anfang der von ihnen gesteuerten Gene eingebaut sind -> hochgradig konserviert. Zugleich gibt es so viele unterschiedliche TF, dass es schon ein arg unwahrscheinlicher Zufall wäre, wenn in 2 so unterschiedlichen adaptiven Immunsystemen dieselben TF auftauchen. B-Zellen sind die einzigen Blutzellen, in denen TF Pax5 zum Einsatz kommt; in den Neunaugen wird Pax5 nur in den VLRB-Zellen exprimiert, die – wie B-Zellen – nach ihrer Aktivierung eine lösliche Form ihres Rezeptors herstellen. Auf vergleichbare Weise ähneln die TF-Profile der VLRA- und VLRC-Zellen jenen der Alpha-beta- und der Gamma-delta-T-Zellen -> Homologie. Die 2. starke Homologie ist die Existenz von spezialisierten FOXN1- und DLL4-exprimierenden sekundären Lymphorganen, nämlich Thymus und „Thymoid“.

Evolution der AID-artigen Cytidin-Aminase-Funktionen: Zu Beginn der Wirbeltier-Evolution tauchte eine neue Familie von Cytidin-Deaminasen auf, die „aktivierungsinduzierten Deaminasen“ (AID). Im kieferlosen Neunauge spielen diese Enzyme die Schlüsselrolle bei der Genkonverson, die zum adaptiven Rezeptor-Repertoire führt. Bei den Kiefermäulern ist stattdessen die RAG-Rekombination dafür zuständig. Das sind zwei recht unterschiedliche Mechanismen; wie ist der Übergang gelaufen? Große Sprünge macht die Evolution nur selten. Es gibt tatsächlich Übergänge: Im Ammenhai, einem basalen Kiefermäuler, arbeiten RAG und AID offenbar noch zusammen, um das primäre Repertoire zu bilden. Auch später wurde diese Funktion der AID nicht völlig vergessen, wie das Bsp. der AID-vermittelten V-Genkonversion bei Hühnern und Kaninchen (s. o.) zeigt. Als RAG im Laufe der Kiefermäuler-Evolution die Rolle des primären Erzeugers der Rezeptordiversität zunehmend allein übernahm, wurde AID frei für neue Rollen wie die Initiation der Klassenwechsel-Rekombination und der somatischen Hypermutation bei B-Zellen in den Keimzentren, die bei den Kieferlosen kein Pendant haben.

Eigentümlichkeit bei den Knorpelfischen: nicht ein einziger großer Cluster von V, D, J, die dann rekombinieren, sondern mehrere Mini-Cluster, die jeweils wenige V-, D- und J-Segmente enthalten – oftmals schon in der Keimbahn rekombiniert zu D-J-, V-D- oder sogar V-D-J-Segmenten (Lee et al. 2000: Rearrangement of immunoglobuline genes in shark germ cells). Demnach muss RAG in den Vorfahren in der Keimbahn aktiv gewesen sein – evtl. eine Strategie, um neue keimbahncodierte Rezeptoren der angeborenen Abwehr zu erschaffen. Evtl. geht die RAG-basierte adaptive Abwehr in den Kiefermäulern also auf ein Versehen zurück, als RAG nicht in der Keimbahn, sondern in Lymphozyten-Vorläufern exprimiert wurde. Ähnliches kann mit der AID-Expression in den Kieferlosen geschehen sein.

Abb. 253: Systemische Autoimmunerkrankungen

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Angeborene Abwehr (links) und erworbene Abwehr (rechts) können einander bei einer systemischen Autoimmunerkrankung pathologisch verstärken. Die angeborene Abwehr – hier vertreten durch eine dendritische Zelle, eine natürliche Killerzelle, einen eosinophilen Granulozyten, einen Monozyten und einen Makrophagen – aktiviert B- und T-Zellen zum Beispiel über Botenstoffe wie Alpha-Interferon (IFN-α), transforming growth factor beta (TGF-β), den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), die verstärkte Präsentation von Autoantigenen auf einem Übermaß an MHC-Klasse-II-Molekülen und die Freisetzung immer weiterer Autoantigene im Zuge einer Entzündungsreaktion. Die erworbene Abwehr – hier vertreten durch verschiedene T- und B-Zellen sowie Antikörper – produziert ihrerseits Stoffe, die die angeborene Abwehr alarmieren, etwa IL-6, IL-17, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Lymphotoxin alpha (Lt-α), sowie Antikörper und Immunkomplexe.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 89: Warum haben Kiefermäuler eine erworbene Abwehr?

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Zu den Metazoa oder vielzelligen Tieren (a) gehören die Chordatiere (b), die eine starre Körperachse haben – darunter auch die Wirbeltiere (c) mit ihrer knöchernen Wirbelsäule. Ein Teil von ihnen hat einen Kiefer, der gegenüber dem Schädel beweglich ist: die Kiefermäuler (d). Sie können feste Nahrung zerbeißen und brauchen einen langen Verdauungstrakt, in dem die Kost aufgeschlossen wird. In diesem Schutzraum haben sich viele Mikroorganismen angesiedelt. Die Grenzfläche zwischen dem Darminneren und dem Gewebe dient der Aufnahme von Nährstoffen und ist daher groß und durchlässig. Sie muss gut gegen Eindringlinge verteidigt werden (e). Deshalb haben Kiefermäuler eine erworbene Immunabwehr entwickelt.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 12: Angeborene und adaptive Abwehr

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Die beiden Arme unseres Immunsystems: Oben die angeborene Abwehr, die schnell und unspezifisch auf eine Gefahr (hier das Bakterium in der Mitte) reagiert. Unten die adaptive Abwehr, bei der andere Immunzellen aktiviert werden. Deren Erkennungwerkzeuge (Hände) passen genau zum Antigen (Pickelhaube). Dann werden Antikörper produziert, die passenden Immunzellen vermehren sich, und das System merkt sich das Antigen, sodass es im Wiederholungsfall schneller zuschlagen kann. – APC = antigenpräsentierende
Zelle (antigen-presenting cell).

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Vortrag: Die Abwehr steht! Immunzellen als Teamplayer

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Im Lauf der nächsten Monate extrahiere ich aus Band 1 einige Vortragsthemen – das ist wegen der Zeichnungen sinnvoller als reine Lesungen. Den Anfang macht eine etwa 40 Minuten lange, allgemein verständliche und angstfreie Einführung in die Arbeit unserer unterschiedlichen Immunzellen – angstfrei, weil nicht Krankheiten, sondern die normalen Tätigkeiten der Zellen im Fokus stehen.

Der Vortrag hangelt sich an 15 Karikaturen entlang, die ich in kleinerer Runde als A2-Blätter an eine Tafel hängen und in größerer Runde auf eine Leinwand projizieren kann. Vortragsanfragen (etwa von Selbsthilfegruppen) schicken Sie bitte an kontakt@immunbuch.de.

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T-Zellen mit Stoffwechselproblemen

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Es geht, wie so oft, um Ressourcen-Allokation. Wir können jede Kalorie nur einmal ausgeben: zum Nachdenken, für die Vermehrung, im Dienste der Abwehr – am besten dort, wo sie im Moment am dringendsten benötigt wird. Und wenn gerade alles im Lot ist, lagern wir sie ein für kommende Notlagen.

Wohin die Energie fließt, das regelt der Stoffwechsel oder Metabolismus. Er umfasst sowohl biochemische Reaktionswege, auf denen einfachen Rohstoffe unter Energieeinsatz zu komplexeren Strukturen aufgebaut werden, als auch Pfade, auf denen komplexe Biomoleküle zu einfachen Komponenten zerlegt werden, wobei Energie frei wird. Kurz: Metabolismus = Anabolismus + Katabolismus. Damit sich diese Prozesse nicht in die Quere kommen, laufen sie oftmals in getrennten innerzellulären Räumen oder zu unterschiedlichen Zeiten ab.

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Action und Substanz: Teile des Zellstoffwechsels machen aus dem Zucker Glukose Energiewährung wie ATP. Andere Zweige des Stoffwechsels produzieren Protein- und Lipidbausteine wie Amino- oder Fettsäuren.

Energie ist eine knappe Ressource; jede Investition in einen Lebensbereich wird mit einem Mangel in einem anderen Bereich erkauft. Das gilt zum einen für ganze Organismen und ihre Organe, etwa für Guppies. Ein Forscherteam hat einen Stamm dieser Aquarienfische über einige Generationen hinweg auf besonders große und besonders kleine Gehirne hin selektiert und dann die Stärke der Immunreaktionen auf transplantierte Guppy-Schuppen gemessen: Die angeborene Abwehr wird schwächer, wenn mehr Energie in die Ausbildung und den Unterhalt eines großen Gehirns fließt. Die erworbene Abwehr bleibt dagegen gleich stark (A. Kotrschal et al., 2016, PDF).

Das gilt aber auch für einzelne Zelltypen wie Tumorzellen oder die Zellen des Immunsystems, die mit Krebszellen einiges gemeinsam haben – etwa die Fähigkeit zur raschen Vermehrung, für die in kurzer Zeit viel Energie benötigt wird. Die Energiequelle ist Glukose oder Traubenzucker, der aus dem Blut in die Zellen gelangt. Naive, d. h. noch nicht mit einem passenden Antigen konfrontierte T-Zellen haben zunächst einen niedrigen Energieumsatz. Sobald sie aber ein zu ihren Rezeptoren passendes Antigen präsentiert bekommen und dadurch aktiviert werden, geht es los: Sie müssen sich massiv vermehren, u. U. weit und mühsam an ihren Einsatzort wandern und eine Menge Wirkstoffe wie Zytokine herstellen. Anschließend leben einige von ihnen als sogenannte Gedächtniszellen noch Jahre bis Jahrzehnte weiter, um bei einem erneuten Auftreten desselben Antigens, also der Rückkehr derselben Gefahr, sehr schnell wieder aktiv zu werden.

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Wird eine naive T-Zelle durch ein Antigen aktiviert (Blitz), kurbelt sie die Glykolyse (G) an, um als Effektor-T-Zelle schnell schlagkräftig zu werden und sich zu vermehren. Als langlebige Gedächtniszelle (M für memory) setzt sie sie danach stärker auf die oxidative Phosphorylierung (O).

Ihr Stoffwechsel passt sich dem Bedarf in diesen drei Lebensphasen an, wobei jede T-Zell-Subpopulation (etwa CD4+, CD8+ oder Treg) ein etwas anderes Programm verfolgt.

Im Ruhezustand gewinnen die naiven T-Zellen Energie aus allen möglichen Quellen, nämlich Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren, und zwar größtenteils in ihren Mitochondrien, den Kraftwerken unserer Zellen. Die darin ablaufenden Stoffwechselwege heißen Citratzyklus und oxidative Phosphorylierung, kurz OXPHOS. Sie sind sehr effizient, liefern also sehr viel von dem Energieträgermolekül ATP – das aber recht langsam: ideal für ruhende T-Zellen, die gemächlich durch die Blutgefäße und die Lymphknoten patrouillieren und auf die Präsentation eines Antigens warten, das zu ihren Rezeptoren passt.

Bei ihrer Aktivierung schalten die T-Zellen auf einen als Glykolyse bezeichneten Stoffwechselweg um, der stattdessen im Zellplasma abläuft und Glukose abbaut, um daraus möglichst rasch ATP und die einfachen Grundbausteine Pyruvat und Lactat zu gewinnen. Aus diesen Zwischenprodukten wird dann Zellsubstanz aufgebaut (im Wesentlichen Nukleinsäuren, Fette und Proteine) und die Zellteilung sowie die Wirkstoffproduktion angetrieben. Die Glykolyse hat eine schlechtere Energiebilanz als die Stoffwechselwege in den Mitochondrien, aber dafür ist sie schnell – und auf Tempo kommt es an, wenn eine T-Zelle ihr passendes Antigen erkannt hat und sich rasant vermehren muss, um die Gefahrenquelle zu bekämpfen, bevor der Körper großen Schaden nimmt.

Gedächtnis-T-Zellen sind dagegen wieder auf den Citratzyklus und OXPHOS angewiesen, denn sie müssen sehr lange überleben, um als Archiv für ehemalige Infektionen und andere überstandene Gefahren zu dienen. Sie müssen aber, solange sie nicht reaktiviert werden, kaum Immunsystem-Wirkstoffe herstellen oder einlagern, können also Aminosäuren und Fettsäuren aus nicht mehr benötigten Proteinen und Lipiden ruhig abbauen bzw. in Energieträgermoleküle umwandeln.

Ein Forscherteam um Zhen Yang ist 2015 der Frage nachgegangen, ob die autoreaktiven T-Zellen, die bei Autoimmunerkrankungen auftreten, womöglich einen charakteristisch veränderten Zellstoffwechsel aufweisen. Ihre Idee: Eine Stoffwechselstörung, etwa eine ständige Überproduktion von Energie, könnte die Immunzellen chronisch überaktiv machen – und eine chronische Entzündung unter Beteiligung autoreaktiver T-Zellen ist für Autoimmunerkrankungen typisch, etwa für rheumatoide Arthritis (RA) oder systemischen Lupus erythematodes (SLE). Dann könnte man diese Erkrankungen womöglich durch Eingriffe in den Stoffwechsel der T-Zellen bremsen oder gar heilen.

Das wäre natürlich zu schön gewesen. Leider stellt sich die Lage komplexer dar: Sowohl bei RA als auch bei SLE ist der Stoffwechsel der T-Zellen verändert – aber nicht gleichartig.

Bei RA fahren frisch stimulierte CD4+-T-Zellen die Glykolyse nicht so schnell hoch wie bei Gesunden; sie produzieren nicht so viel ATP und Lactat, teilen sich aber trotzdem lebhaft. Die Bremse ist ein Glykolyse-Enzym mit dem furchteinflößenden Namen 6-Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase 3, das wir zum Glück PFKFB3 nennen dürfen. An diesem Enzym herrscht in den T-Zellen von Rheumatikern Mangel, da das entsprechende Gen viel zu schwach abgelesen wird. Die Zwischenprodukte, die sich vor diesem Nadelöhr in der Glykolyse anstauen, weichen auf einen anderen Stoffwechselweg aus: den Pentosephosphatweg. Das führt zu einem Mangel an sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Ein ROS-Mangel wiederum geht mit starken Gelenkentzündungen einher; ROS schützt vor Arthritis.

Warum das Enzym PFKFB3 nicht richtig abgelesen wird, ist unklar. Die T-Zellen von RA-Patienten altern vorzeitig. Aber ob diese zelluläre Frühvergreisung durch Energiedefizite aufgrund des Enzymmangels zustande kommt oder umgekehrt das Enzym nicht richtig abgelesen wird, weil die Zellvergreisung das Erbgut schädigt und die Gen-Expression beeinträchtigt, weiß man nicht. Jedenfalls sterben T-Zellen, die nicht genug ATP produzieren, vorzeitig ab. Der dadurch drohende Lymphozyten-Mangel (Lymphopenie genannt) zwingt den Organismus, die Produktion neuer naiver T-Zellen zu beschleunigen. Das geschieht bei älteren Erwachsenen nicht etwa im Thymus, der sich ja bereits zurückgebildet hat, sondern durch verstärkte Teilung der schon im Körper kreisenden naiven T-Zellen: die sogenannte homöostatische T-Zell-Proliferation. Bei diesem Prozess scheinen sich autoreaktive T-Zellen bevorzugt zu vermehren, was zu einer Autoimmunerkrankung führen kann.

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Homöostatische T-Zell-Proliferation: Das Repertoire der naiven T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren (oberste Reihe: drei Zellklone) bleibt normalerweise bis ins Alter erhalten, weil Verluste durch Teilung der übrigen Zellen kompensiert werden. Bei einer Lymphopenie, also dem massenhaften vorzeitigen Sterben von T-Zellen, wird die homöostatische Proliferation verstärkt. Dabei können Klone verloren gehen (weiß) und autoreaktive T-Zellen (schwarz) sich so stark vermehren, dass eine Autoimmunerkrankung ausbricht.

Auch die T-Zellen von Lupus-Patienten haben einen auffälligen Stoffwechsel. Aber sie produzieren ihr ATP primär auf dem OXPHOS-Weg in den Mitochondrien, nicht durch Glykolyse. Sie produzieren mehr ROS als normale T-Zellen, nicht weniger. Ihre Energiegewinnung ist gestört; sie bauen weder Glukose noch Fettsäuren noch Aminosäuren so effizient ab wie normale T-Zellen. Vor allem freie Fettsäuren häufen sich wegen des gestörten Abbaus an. Der gestörte Fettstoffwechsel wirkt sich auch auf die Fähigkeit der T-Zell-Rezeptoren zur Wahrnehmung von Antigenen aus: Die Zellmembranen von SLE-Patienten enthalten übermäßig viele Glycosphingolipide, also Lipide mit außen anhängenden Zuckermolekülen. Diese speziellen Lipide lagern sich in der ansonsten nahezu flüssigen Zellmembran gerne zu festeren Regionen zusammen, sogenannten Lipid-Flößen, in die wiederum viele T-Zell-Rezeptoren eingebettet sind. Wohl daher nehmen die T-Zellen von Lupus-Patienten besonders leicht Autoantigen-Signale wahr und aktivieren dann ihrerseits B-Zellen, die Autoantikörper herstellen.

Was lehren uns diese gegensätzlichen Stoffwechseldefekte von T-Zellen bei zwei wichtigen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis? Dass die Erkrankungsmechanismen ganz verschieden sein können, auch wenn es sich in beiden Fällen um chronische Entzündungen handelt, bei denen das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Dass es daher vermutlich nicht das eine Heilmittel geben und überhaupt noch lange dauern wird, bis wir Autoimmunerkrankungen heilen können. Aber auch, dass man vor lauter Botenstoffen, Signalkaskaden und Erbinformationsableserei den Energiehaushalt des Immunsystems nicht außer Acht lassen darf: Das ist nicht etwa reine Information, die da zwischen und in den Zellen weitergeleitet wird. Es sind vielmehr Substanzen, deren Herstellung und Beseitigung zur rechten Zeit, am rechten Ort und in der rechten Menge Kraftakte und logistische Meisterleistungen des Zellstoffwechsels sind.

Das Immunsystem von der Wiege bis zur Bahre

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Reaktionsstärke der Hauptkomponenten des Immunsystems (oben) und Grippetote pro 1000 Personen (unten) im Lebensverlauf, nach Simon 2015

Übersichtsarbeiten, die die Entwicklung des Immunsystems von der Wiege bis zur Bahre vorstellen, sind erstaunlich selten; vermutlich ist das Thema „zu groß“. (Was soll ich da erst sagen: In meinem Manuskript ist das einer von fünf Teilen …) Im Folgenden werte ich eine 2015 erschienene Arbeit von A. Katharina Simon et al. aus: Evolution of the immune system in humans from infancy to old age.

1. Schwangerschaft und Geburt

1.1 Angeborene Abwehr

Reife neutrophile Granulozyten (kurz: Neutrophile) treten ab dem Ende des ersten Trimesters auf. Kurz vor der Geburt steigt ihre Zahl stark an, angeregt durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Sie zeigen allerdings nur schwache Reaktionen auf Bakterien und Entzündungssignale, eine geringe Adhäsion an Endothelzellen und eine schwache Chemotaxis – insbesondere bei Frühchen.

Bei Frühchen und normalen Geburten gibt es anfangs nur wenige pulmonale Makrophagen, ihre Zahl steigt aber innerhalb weniger Tage auf Adult-Niveau an.

Neugeborene haben auch nur wenige dendritischen Zellen vom myeloiden Typ (mDCs), und diese weisen weniger HLA-Klasse-II-, CD80- und CD86-Oberflächenmarker auf als bei Erwachsenen. Daher fällt das Priming von Th1- und CD8+-T-Zellen schwächer aus, sodass Neugeborene empfindlicher für Vireninfektionen, Mycobacterium tuberculosis und Salmonellen sind als größere Kinder und Erwachsene.

Bei den plasmacytoiden dendritische Zellen (pDCs) von Neugeborenen ist die Ausschüttung von IFN-α/β nach viraler Stimulation gehemmt, was zu einer schwachen angeborenen Abwehr von respiratorischen Synzytial-Viren, Herpes simplex und Cytomegalovirus führt.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden normalerweise durch inhibitorische Rezeptoren für HLA-A, -B, -C und -E reguliert. In der frühen Schwangerschaft reagieren sie aber kaum, wenn eine Zelle – etwa im Trophoblast – kein klassischen HLA-Klasse-I-Merkmale aufweist; außerdem lassen sie sich sehr leicht durch TGF-β supprimieren. Neonatale NK-Zellen sind weniger leicht durch IL-2 und IL-15 aktivierbar als adulte und stellen weniger IFN-γ her.

Im Serum von Neugeborenen sind fast alle Komponenten des Komplementsystems zu 10-80 % schwächer vertreten als bei Erwachsenen. Da es in Neugeborenen noch wenig Immunglobulin gibt, wird das Komplementsystem eher auf dem alternativem Weg oder auf dem Lektin-Weg aktiviert, getriggert durch Polysaccharide und Endotoxine.

Alles in allem reagiert die angeborene Abwehr bei der Geburt gedämpft. Sie muss wohl schwach ausfallen, um während der Schwangerschaft maternale Antigene und Umbaumaßnahmen zu tolerieren.

1.2 Erworbene Abwehr

Einfach positive CD4+- und CD8+-T-Zellen treten im menschlichen Thymus bereits ab Woche 15 auf und sind auch in der Peripherie schon lange vor Geburt zahlreich vertreten. Die T-Zellen funktionieren allerdings anders als später: Zur Geburt sind etwa 3% der peripheren T-Zellen Tregs (viel mehr als bei Erwachsenen); das Immunsystem hat insgesamt ein entzündungshemmendes Profil. Wird das fetale oder neonatale Immunsysteme durch fremde Antigene aktiviert, kommt es vor allem zu einer Th2-Antwort, verstärkt durch die neonatalen DCs.

Bei der Geburt sind fast alle T-Zellen naiv (d. h. noch ohne Antigen-Kontakt). In Neugeborenen treten viele T-Zellen mit γδ-T-Zell-Rezeptoren (TCRs) sowie „innate-like“ αβ-TCR-T-Zellen auf, die zwischen angeborener und erworbener Abwehr angesiedelt sind – darunter invariant natural killer T cells (iNKT), die schnell IFN produzieren, mucosal-associated invariant T cells (MAIT) und CXCL8-absondernde naive T-Zellen.

MAIT-Zellen entwickeln sich im Thymus; ihre Reifung können sie schon vor der Mikrobiom-Kolonisation in fetalen Schleimhäuten durchlaufen. CXCL-8-produzierende T-Zellen können in Neugeborenen antimikrobielle Neutrophile und γδ-T-Zellen aktivieren; sie sind vor allem in den Schleimhautbarrieren von Frühchen und normalen Neugeborenen aktiv. γδ-T-Zellen können nach schneller polyklonaler Expansion viel IFN-α herstellen und so die Unreife der klassischen Th1-Reaktion bei Neugeborenen ausgleichen.

B-Zellen: B1-Zellen schütten spontan schwach affines IgM aus, das eine eingeschränkte AG-Spezifität (gegen die gängigsten bakteriellen Polysaccharide) hat, außerdem IL-10 und TGF-β. So wird eine Th2-Antwort gefördert. Bei der Geburt sind etwa 40% der peripheren B-Zellen B1-Zellen; der Anteil der B2-Zellen nimmt später zu. [Achtung: B1/B2 sind beim Menschen noch immer nicht eindeutig belegt!]

Die meisten Antikörperreaktionen sind auf T-Zell-Hilfe angewiesen; diese wird aber durch den Mangel an Korezeptoren auf den neonatalen B-Zellen erschwert. Auch für das Komplement-Fragment C3d gibt es nur wenige Rezeptoren, sodass die Reaktion auf Polysaccharid-Komplement-Komplexe schwach ausfällt. Insgesamt ist die humorale Abwehr schwach, es gibt wenig Ig-Klassenwechsel, aber es entstehen schon Gedächtnis-B-Zellen. Bei bis zu zwei Monate alten Babys gibt es wenig somatische Hypermutation und wenig Affinitätsreifung der Antikörper. Das Knochenmark-Stroma ist noch nicht imstande, Plasmablasten lange zu unterstüzen und zu Plasmazellen reifen zu lassen; daher nimmt die Konzentration von IgG nach einer Immunisierung rasch ab. Entsprechend hoch ist die Neugeborenensterblichkeit in Populationen mit hoher Pathogenbelastung.

2. Kinder und Erwachsene

Ein wichtiger frühkindlicher Schutz gegen Infektionen, die die Mutter schon hatte, ist mütterliches IgG. Diese Antikörper werden durch die Plazenta und nach der Geburt mit der Milch übertragen. Auch 20-30 Jahre nach der Infektion der Mutter werden noch genug Antikörper übertragen, um das Kind zu schützen. Sobald das mütterliche IgG zurückgeht, sind die Kinder besonders empfindlich, da ihre eigene Antikörperproduktion noch nicht ausreicht. Heutzutage stimuliert man das kindliche Immunsystem durch Impfungen.

Während der Kindheit geht der Anteil der Tregs zurück; dafür kommen Gedächtnis-, Th1-, Th17- und Th2-Zellen hinzu, bis diese zusammen etwa so zahlreich sind wie die naiven T-Zellen. Viele der Gedächtnis-T-Zellen wurden durch das Mikrobiom geprimed, können aber später auf Pathogen-Antigene (auch aus Viren, z. B. HIV-1) kreuzreagieren, da die Antigen-Erkennungssequenzen für die T-Zell-Rezeptoren sehr kurz sind.

Ein Schutz durch die erworbene Abwehr hält nach einmaliger Infektion meist lebenslang. Gedächtnis-B-Zellen werden im Knochenmark am Leben gehalten. Teils bleiben auch die Antigene jahrelang in den Lymphknoten erhalten und werden von follikulären DCs präsentiert, die so für eine gelegentliche Teilung und Antikörper-Ausschüttung der passenden B-Zellen sorgen.

3. Weibliches Immunsystem in der Schwangerschaft

Mechanismen auf der mütterlichen Seite der Plazenta verhindern die Abstoßung des Fetus, z. B. über nicht klassische, nicht polymorphe HLA-Antigene, die örtliche Suppression durch infiltrierte NK-Zellen, Monozyten und Tregs sowie die Verhinderung der T-Zell-Aktivierung durch Tryptophan-Entzug.

Das mütterliche Immunsystem verschiebt sich während der Schwangerschaft von Th1 zu Th2 (siehe Abb.). Oft geht das mit einer Remission von Autoimmunerkrankungen einher.

4. Krebs und Autoimmunerkrankungen

Das Immunsystem bekämpft nicht nur Pathogene, sondern auch mutierte Zellen, die sich zu einem Tumor auswachsen könnten. Viele Tumoren schalten Tumor-Antigen-spezifische T-Zellen ab, indem sie an Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 oder CTLA4 binden. Therapien, die das verhindern, können Autoimmunerkrankungen auslösen – ebenso wie ein passiver Transfer von Anti-Krebs-T-Zellen. Überreaktionen wie Autoimmunerkrankungen oder Allergien sind der Preis, den wir für die Krebsbekämpfung durch T-Zellen zahlen.

Der Balanceakt zwischen Immunreaktionen, die Tumoren bekämpfen, und Autoimmunerkrankungen misslingt vor allem im Alter: Ein Drittel aller alten Menschen in den westlichen Ländern bekommt Krebs, 5-10% entwickeln Autoimmunerkrankungen.

Mikroorganismen wie EBV, Hepatitis B und C, HPV und Helicobacter pylori verursachen etwa ein Viertel aller Krebserkrankungen. Die chronischen Infektionen werden von spezifischen T-Zellen in Schach gehalten; im Alter kann diese Abwehr versagen kann.

5. Alter

Im hohen Alter steigt das Risiko akuter viraler und bakterieller Infektionen, außerdem ist die Sterblichkeit unter Infizierten im Alter dreimal so hoch wie bei jüngeren Erwachsenen. Bei einer normalen Grippewelle sind etwa 90% der Toten über 65 Jahre alt (s. Abb.).

Das Gleichgewicht zwischen Mikrobiom und Wirt kann durch ein nachlassendes Immunsystem gestört werden. Eine reduzierte mikrobielle Vielfalt im Darm korreliert mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, die oft bei Alten in Krankenhäusern auftritt. Proinflammatorische Pathobionten nehmen im hohen Alter zu, immunmodulierende Arten ab.

Autoimmunerkrankungen werden im Alter häufiger, evtl. durch Lymphopenie, den Rückgang von Tregs und/oder die nachlassender Aufräumtätigkeit der Makrophagen. Der Thymus-Output sinkt, es gibt weniger neue naive T-Zellen. Auch die Fähigkeit, ein Gedächtnis für neue Antigene anzulegen, lässt nach. Das CD4+/CD8+-Verhältnis wird größer: Die Notwendigkeit, latente Viren wie EBV oder CMV zu kontrollieren, lässt weniger Platz für CD8+-Zellen. Naive B-Zellen werden zunehmend durch Gedächtnis-B-Zellen ersetzt, von denen einige “erschöpft” sind. Der Rückgang der naiven Zellen hat aber meist keine dramatischen Folgen, da alte Menschen schon über große „Gedächtnis-Datenbanken“ zu vielen Pathogenen verfügen.

Auch die angeborene Abwehr lässt im Alter nach. Die Hämatopoese verschiebt sich zugunsten myeloider Zellen – evtl. eine evolutionäre Anpassung, da zur Beseitigung der vielen seneszenten Zellen mehr Phagozytose vonnöten ist. Im hohen Alter sind Neutrophile, Makrophagen und DCs weniger leistungsfähig (weniger HLA-Expression, weniger Phagozytose …), sodass die immunologisch stille Beseitigung apoptotischer und seneszenter Zellen nicht mehr gelingt. Dann kommt es zu einer dauerhaften schwachen Entzündung (mehr proinflammatorische Zytokine: IL-1β, IL-6, IL-18 und TNF-α), die zu Atherosklerose, Demenz oder Krebs beitragen könnte.

Die zellulären und molekularen Grundlage der Immunoseneszenz sind noch nicht aufgeklärt. Ältere Zellen zeichnen sich durch drei Eigenheiten aus: (1) Telomere verkürzt -> Die Zellteilungsfähigkeit lässt nach. (2) Mitochondrien-Dysfunktion -> mehr reaktive Sauerstoffspezies. (3) Sekretion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und Proteasen. Die Auswirkungen auf das Immunsystem: Mitotische Zellen wie hämatopoetische Stammzellen, T-Zellen usw. schwinden, postmitotische Immunzellen wie Neutrophile werden dysfunktional.

Hochbetagte sowie Menschen mit Autoimmunerkrankungen oder chronischen Vireninfektionen haben vor allem CD27–CD28–-T-Zellen mit sehr kurzen Telomeren, die sich kaum noch teilen können, aber noch starke Effektorfunktionen ausüben.

Bei oxidativem Stress (etwa durch reaktive Sauerstoffspezies) können DNA-Stränge zerbrechen. Verursacht wird der oxidative Stress evtl. durch ein Nachlassen der Autophagie: Altes zytoplasmatisches Material wird nicht mehr zum sicheren Abbau in Lysosomen ausgelagert.

 

Bildergalerie

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Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Auch Bakterien haben eine erworbene Immunabwehr – und Autoimmunstörungen

1 Antwort

Zwei Skizzen für den dritten Teil des Autoimmunbuchs, in dem ich die Evolution des Immunsystems erläutere. Bis vor wenigen Jahren hielt man die erworbene Immunabwehr für etwas Wirbeltierspezifisches. Inzwischen weiß man, dass auch Bakterien eine erworbene (und darüber hinaus erbliche) Immunabwehr haben: das CRISPR/Cas-System.*

Der entsprechende Abschnitt der Bakterien-DNA beginnt mit einigen Cas-Genen, hier vereinfacht durch zwei Pfeile mit einer Kanone und einer Schere dargestellt. Es folgt eine Erkennungssequenz, die den Anfang des CRISPR-Sektors markiert, hier als Posteingang symbolisiert. Unmittelbar hinter diesem sogenannten CRISPR-Leader werden DNA-Abschnitte aus Bakterienviren (Phagen) oder parasitären Plasmiden eingebaut, die das Bakterium infiziert haben – sogenannte Spacer (1). Sie werden von charakterisitischen, immer gleichen Repeats flankiert, die hier nicht abgebildet sind. Sammelt ein Bakterium zu viele Spacer an, kann es am hinteren Ende (also an der „Mülltonne“) alte Erinnerungen an sehr lang zurückliegende Infektionen entsorgen, damit sein Erbgut nicht zu umfangreich wird (2). Es handelt sich also um einen FIFO-Speicher (first in, first out). Die gesamte Sequenz wird zu einer einzigen Prä-crRNA transkribiert (3), die dann von Cas-Genprodukten in crRNAs zerlegt wird, die jeweils die Erinnerung an ein Infektionsereignis enthalten (4). Befällt derselbe Parasit die Bakterienzelle noch einmal, so lenkt die entsprechende crRNA den Abwehrkomplex (die Kanone) auf ihr spezifisches Ziel, woraufhin die DNA oder RNA des Parasiten auf noch nicht ganz verstandene Weise inaktiviert und abgebaut wird (5). Und was hat das mit Autoimmunerkrankungen zu tun?  Weiterlesen →