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Live Fast, Love Hard, Die Young

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Im vorigen Beitrag habe ich den Unterschied zwischen den Reproduktionsstrategien von Maus und Mensch erwähnt, der – neben anderen guten Gründen – die Übertragbarkeit von Ergebnissen immunologischer Studien an Labormäusen auf Menschen erschwert. Das will ich hier genauer ausführen.

Theoretische Ökologie, erste Lektion: Malthus’sche Gleichung. Der Mathematiker Thomas Malthus beschrieb 1798 in seinem Essay on the Principle of Population das Wachstum einer Bevölkerung, deren Geburtenrate über der Sterberate liegt. Eine anfangs kleine Gründerpopulation in einem neuen Lebensraum wächst zunächst exponentiell an, und zwar mit der Wachstumsrate r: der Differenz aus Geburten- und Sterberate.

Zweite Lektion: die logistische Gleichung, eingeführt 1837 vom Mathematiker Pierre François Verhulst. Wenn die verfügbaren Ressourcen nicht ebenfalls exponentiell anwachsen, schwächt sich der Zuwachs durch Konkurrenz um diese knappen Ressourcen ab – und zwar umso stärker, je näher die Populationsgröße N der sogenannten Kapazitätsgrenze K kommt, der maximalen Tragfähigkeit der Umwelt. Die Populationsentwicklung nimmt eine S-Kurve; in einer stabilen Umwelt halten sich schließlich Zuwachs und Schwund die Waage.

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Gender-Mäuschen und Badomics

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Was ein „Genom“ ist, lernen wir in der Schule: die Gesamtheit der Träger der Erbinformationen eines Lebewesens. Wer sich ein wenig für Biologie oder Medizin interessiert, ist auch mit dem „Proteom“ vertraut, also der Gesamtheit aller Proteine, die in einem Lebewesen vorkommen – hergestellt mithilfe der Bauanleitungen im Genom. Beim „Mikrobiom“ fangen die Schwierigkeiten an: Genau genommen ist das die Gesamtheit aller Genome aller Mikroorganismen, die auf und in einem Wirt leben. Doch von den meisten dieser Bakterien, Viren usw. kennen wir ohnehin nichts als ihre Gensequenzen, da wir sie – noch – nicht kultivieren können. Daher nennen wir oftmals auch die Gesamtheit dieser Mikroorganismen selbst, nicht nur ihrer Genome, „Mikrobiom“. Wer pingelig ist, darf dafür gerne „Mikrobiota“ sagen; ich mache mir die Mühe nicht.

Zu jedem -om gehört eine -omik: die Lehre, die sich mit dem -om beschäftigt, mit je eigener Methodik. Irgendwann in den letzten Jahren lief die Sache aus dem Ruder: Es gibt jetzt ein Transkriptom (Gesamtheit der transkribierten mRNA) und eine Transkriptomik, ein Metabolom (Gesamtheit der Stoffwechselprodukte) und eine Metabolomik, ja sogar ein Interaktom (Gesamtheit der molekularen Wechselwirkungen in einem Lebewesen) und eine Interaktomik; das heißt: Es müssen nicht einmal mehr Objekte sein, die da zusammengefasst werden.

Bereits 2012 hatte der Biologe Jonathan Eisen die Nase voll und schrieb ein Paper mit dem schönen Titel „Badomics words and the power and peril of the ome-meme“. 2013 legte er bei Twitter nach:

Er bezog sich auf die Science-Ausgabe vom selben Tag, in der die Harvard-GastroenterologInnen Magdalena B. Flak, Joana F. Neves und Richard S. Blumberg unter dem Titel „Welcome to the Microgenderome“ eine im selben Heft erschienene Forschungsarbeit von Janet G. M. Markle et al. vorstellten und kommentierten: „Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity“. Eine zweite Arbeit des Markle-Teams trug 2014 den Titel „Microbiome Manipulation Modifies Sex-specific Risks for Autoimmunity“. Eine andere Forschergruppe (Leonid Yurkovetskiy et al.), die am selben Problem arbeitet, veröffentlichte ihre Ergebnisse 2014 unter der Überschrift „Gender Bias in Autoimmunity Is Influenced by Microbiota“. Damit steht es in der Frage „Sex oder Gender?“ zwei zu zwei.

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Immunologische Schlafforschung: Es ist zum Mäusemelken.

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Bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, aber auch Krebs, Adipositas, Gefäßerkrankungen usw. rücken die circadiane Rhythmik und der Einfluss des Schlafs allmählich stärker in den Fokus. Um eine Behandlung wirksamer zu machen, Nebenwirkungen zu reduzieren oder die Selbstheilungskräfte des Organismus optimal zu nutzen, kommt es oft auf den Zeitpunkt der Verabreichung eines Wirkstoffs an und auf eine ausreichende Schlafdauer. In einem Versuch war beispielsweise ein Impfschutz noch nach einem Jahr signifikant stärker, wenn die Versuchspersonen in der ersten Nacht nach der Impfung ausreichend Schlaf bekommen hatten.

Die Erforschung der genauen Zusammenhänge zwischen innerer Uhr, Schlaf und Immunsystem wird durch die vielen Rückkopplungen und gegenseitigen Abhängigkeiten des Systems erschwert. So wird das Schlafzentrum, das viele Abläufe im Immunsystem regelt, seinerseits durch das Immunsystem beeinflusst. Das merkt man z. B. am erhöhten Schlafbedürfnis bei einer Infektionserkrankung oder auch an der ständigen Abgeschlagenheit (Fatigue) bei vielen Autoimmunerkrankungen.

Um die Rhythmen in der Vermehrung und Aktivierung der einzelnen Immunzelltypen und in der Produktion von Hormonen, Zytokinen und anderen Botenstoffen zu erforschen, zapft man Versuchspersonen über mindestens 24 Stunden hinweg regelmäßig etwas Blut ab, das dann analysiert wird. Dabei sollte der Schlaf der Personen nicht gestört werden, weshalb man einen Dauer- oder Verweilkatheter verwendet, der vom Nebenraum aus bedient werden kann. Aber ist die Konzentration eines Stoffes oder eines Zelltyps im Blut überhaupt repräsentativ für die Verhältnisse in dem Organ, das einen eigentlich interessiert?

Bei manchen Zelltypen definitiv nicht: Wenn man im Blut zu einem Zeitpunkt beispielsweise besonders wenige T-Helferzellen findet, heißt das nicht, dass sie plötzlich „ausgestorben“ sind: Sie sind u. U. nur ins Knochenmark gewandert. Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen halten sich fast rund um die Uhr im Gewebe auf, um Antigene aufzustöbern. Daher werden an ihrer Stelle ihre Vorläufer gezählt, zum Beispiel Monozyten anstelle von Makrophagen. Denn Monozyten müssen nach ihrer Entstehung im Knochenmark über die Blutbahn ins Gewebe wandern.

Um die Auswirkungen der circadianen Rhythmik und des Schlafs auseinanderzuhalten, muss man mit Schlafentzug arbeiten. An Menschen lässt sich das ethisch nur für eine Nacht vertreten, um Dauerschäden zu vermeiden. (Allerdings weiß man aus der Untersuchung von z. B. alkoholismus- oder depressionsbedingten Schlafstörungen, dass ein länger anhaltender Schlafmangel die Zytokinproduktion von einer Th1- zu einer Th2-Antwort verschiebt.)

Versuche an Mäusen und Ratten haben gezeigt, dass ein längerer Schlafentzug das Immunsystem schon bald so schwächt, dass der Organismus von Bakterien überrannt wird und das Tier an einer Sepsis stirbt. Die Ergebnisse solcher und ähnlicher Versuche hängen dabei vom verwendeten Versuchstierstamm ab, denn Schlafmuster haben eine starke erbliche Komponente. Das erschwert den Vergleich von Studien.

Noch schwieriger ist die Übertragung von Erkenntnissen, die an Mäusen oder Ratten gewonnen wurden, auf den Menschen. Abgesehen von vielen anderen Unterschieden sind Menschen tagaktiv und Nagetiere nachtaktiv (s. Abbildung). Bei ihnen laufen die Regelvorgänge, die ich im vorigen Artikel erläutert habe, daher ganz anders ab.

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

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Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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Neue Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 3

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Und weiter. Erläuterungen s. Teil 1 und 2.

Castillo-Morales A et al. (2013): Increased brain size in mammals is associated with size variations in gene families with cell signalling, chemotaxis and immune-related functions (Open Access) T5

Sachs JL et al. (2013): Evolutionary origins and diversification of proteobacterial mutualists (Abstract) T5

Castro LF et al. (2013): Recurrent gene loss correlates with the evolution of stomach phenotypes in gnathostome history (Abstract) T5

Liu B et al. (2013): Maternal hematopoietic TNF, via milk chemokines, programs hippocampal development and memory (Abstract) T4
Dazu auch: Breast Milk Programs Memory Skills

Palmer C (2013): Ye Old Parasites – Evidence of early-13th-century intestinal worms found in a medieval castle latrine yields clues about the lives and deaths of crusaders. T5

Kretschmer A (2013): Wirtskörper mit Vollpension. Endoparasiten genießen sichere Unterkunft und unbegrenzte Nahrung T3, T5

Vence T (2013): Gut Flora Boost Cancer Therapies. Germ-free or antibiotic-treated mice fare worse than those with rich gut microbiomes during cancer treatment, two studies show. T4

Raghavan M et al. (2013): Upper Palaeolithic Siberian genome reveals dual ancestry of Native Americans (Abstract) T5
Dazu auch: Europäer als Urahnen der Indianer? Genanalyse eines 24.000 Jahre alten sibirischen Kindes wirft Amerikas Vorgeschichte durcheinander. T5

Kokolus KM et al. (2013): Baseline tumor growth and immune control in laboratory mice are significantly influenced by subthermoneutral housing temperature (Open Access) T3
Dazu auch: Temperature-Dependent Immunity. Scientists show that mice housed at room temperature are less able to fight tumors.

Entwurmung kann andere Mäuse-Parasiten stärken und die Überlebensrate senken

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In den letzten Tagen habe ich zwei Artikel gelesen, in denen aufgrund von Versuchen an wilden Nagetieren mit vermeintlichen Gewissheiten aufgeräumt wird. Hier eine kurze Zusammenfassung der ersten Arbeit von Pedersen und Antonovics, Anthelmintic treatment alters the parasite community in a wild mouse host (2013):

Die Autoren haben in einem Eichenwaldgebiet in Virginia Weißfuß- und Hirschmäuse gefangen und sie randomisiert zwei Gruppen zugeordnet. Die erste Gruppe erhielt eine einmalige Injektion des Anti-Nematoden-Mittels Ivermectin und die zweite stattdessen eine Wasserinjektion. Außer Nematoden hatten die Mäuse auch Kokzidien (parasitische Protisten) und Bandwürmer. Erwartet wurde eine höhere Überlebensrate und damit Wiederfangquote in der Gruppe, die mit Ivermectin behandelt worden war: Dass Wurmbefall den Organismus belastet und die Eliminierung der Würmer die Tiere stärkt, ist schließlich die Grundannahme hinter allen Wurmbehandlungen. Tatsächlich wurden aber von den nicht behandelten Tieren ein etwas höherer Anteil wieder gefangen; unter ihnen hatten offenbar mehr Tiere überlebt.

Unter den wiedergefangenen Ivermectin-behandelten Mäusen war die Nematoden-Prävalenz um 28% zurückgegangen, in der Kontrollgruppe dagegen nur um 8% (signifikanter Unterschied). Bei den Ivermectin-behandelten Mäusen war die Kokzidien- und Bandwürmer-Prävalenz gegenüber dem Erstfang signifikant angestiegen, während sie in der Kontrollgruppe gesunken bzw. gleich geblieben war. Im Unterschied zur Prävalenz wurde die Intensität des Wurmbefalls durch die Behandlung nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass das Mittel nicht die Vermehrung, sondern die Etablierung der Parasiten im Wirt stört.

Offenbar bilden die unterschiedlichen Darmparasiten der wilden Mäuse ein Ökosystem, in dem die einzelnen Arten miteinander um Raum und Ressourcen konkurrieren und einander womöglich auch durch die Auslösung von Immunreaktionen bekämpfen. Durch die Bekämpfung der Nematoden verbessern sich die Lebensbedingungen für die Kokzidien, die mit Gewichtsabnahme und geringeren Winter-Überlebensraten assoziiert werden. Solche unintendierten Auswirkungen sollten bei Eingriffen stets mit bedacht und überprüft werden.

Für mich in Zusammenhang mit der Hygiene-Hypothese vor allem interessant: ein weiterer Hinweis auf die Beeinflussung des Immunsystems durch Würmer, die anderen Krankheitserregern das Leben schwer machen. So werden die Saumzellen des Dünndarmepithels bei einem Wurmbefall schneller erneuert, wodurch zum Beispiel Kokzidien, die in solchen Zellen leben, Ressourcen entzogen werden.

Die Sache mit dem Salz – und noch einmal Karelien

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Vor einigen Monaten gingen die Ergebnisse zweier Studien durch die Presse, die die hohe Aufnahme von Speisesalz durch „westliche Kost“ – insbesondere Fast Food – mit der Zunahme von Autoimmunerkrankungen in Verbindung brachten. Markus Kleinewietfeld et al. und Chuan Wu et al. hatten sowohl Zellkulturen als auch Wildtyp- sowie EAE-Mäuse (Tiermodelle für Multiple Sklerose) Natriumchlorid ausgesetzt, festgestellt, dass dies die Entstehung pathologischer Th17-Zellen fördert, und die molekularen Mechanismen untersucht. Als Schlüsselelement machten sie das Enzym SGK1 aus, das unter anderem den Natriumpegel in Zellen reguliert. Eine erhöhte Salzaufnahme mit der Nahrung scheint eine starke SGK1-Expression zu induzieren und damit auch die Expression des IL-23-Rezeptors, was die Th17-Zelldifferenzierung steigert.

Auf den ersten Blick scheint das gut zum hohen Salzgehalt der modernen industriell gefertigten Kost in den westlichen Industrieländern zu passen. Im steinzeitlichen Afrika, in dem unser Immunsystem einen großen Teil seiner evolutionären Entwicklung durchlaufen hat, haben unsere Vorfahren sicherlich viel weniger Natriumchlorid aufgenommen, und die Zunahme vieler Autoimmunerkrankungen in den letzten 50 Jahren im Westen deckt sich zeitlich in etwa mit dem Siegeszug von McDonald’s & Co. Aber richten wir den Blick doch noch einmal nach Karelien, vor allem in den finnischen Teil: Wie im vorigen Beitrag festgestellt, sind viele Autoimmunerkrankungen dort viel häufiger als in der russischen Republik Karelien, direkt nebenan, und die Prävalenzen und Inzidenzen sind in den letzten Jahrzehnten zum Teil dramatisch angestiegen.

Aber: Seit den 1970er-Jahren gab es in Finnland massive Bemühungen, die Ernährung der Bevölkerung gesünder zu gestalten, um die unglaublich hohen Sterberaten durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern – mit großem Erfolg. Zwischen 1979 und 2002 sank die Natrium-Ausscheidung im Harn (ein gutes Maß für die Salzaufnahme) bei finnischen Männern von über 220 auf unter 170 mmol/Tag und bei finnischen Frauen von fast 180 auf unter 130 mmol/Tag. Eines der Gebiete, in denen Laatikainen et al. diese Messungen vornahmen, war Nordkarelien. Übrigens werden in Finnland heute auch Getreideprodukte, die ebenfalls oft mit der Zunahme der Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden, wesentlich weniger verzehrt als noch in den 1950er-Jahren.

Bisphenol A: Dickmacher in Dosen und Flaschen?

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Immer Ärger mit den Dosen

Kurz nach ihrer Erfindung forderte die Konservendose erste prominente Opfer: Die Teilnehmer der glücklosen Franklin-Expedition in die Arktis vergifteten sich 1845 an dem Blei in ihren Lebensmittelbehältern. Seither hat man nicht nur das Lötmetall gewechselt; das Doseninnere wird auch mit Epoxidharz beschichtet, damit keine Korrosionsprodukte in die Nahrung gelangen. Ein kleines Forschungsprojekt an der Harvard School of Public Health hat nun Zweifel an der Weisheit dieser Maßnahme geweckt: Der mittlere Gehalt an Bisphenol A (BPA) im Urin von Personen, die fünf Tage lang jeweils eine Dosensuppe zu sich nahmen, lag gegen Ende dieser Periode um gut 1200 % über dem Mittelwert, der nach dem Konsum frisch gekochter Suppen gemessen wurde. [1] Dieselbe Forschungsgruppe hatte bereits 2009 nachgewiesen, dass die tägliche Verwendung von Trinkflaschen aus Polycarbonat die BPA-Aufnahme gegenüber dem Trinken aus Stahlflaschen um etwa zwei Drittel erhöht.

Kann sich eine derart gesteigerte BPA-Aufnahme auf die Gesundheit auswirken? Weiterlesen →