Schlagwort-Archive: MHC

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 2

Weitere Meldungen der letzten Monate, zunächst wieder zum Mikrobiom:

Manipuliert uns unsere Darmflora? Artikel über eine im August veröffentlichte Studie, der zufolge Darmbakterien die Stimmung ihrer Wirte so beeinflussen, dass diese Nahrung zu sich nehmen, die den Bakterien zugute kommt. Keimfrei aufgezogene Mäuse haben z. B. veränderte Geschmacksrezeptoren, und Darmbakterien wie Escherichia coli produzieren Dopamin. Die Anwesenheit bestimmter Bakterien beeinflusst über solche Signalstoffe die Nerven des Verdauungstrakts, dessen Signale über den Vagusnerv ans Gehirn weitergeleitet werden. Der Vagusnerv beeinflusst unser Essverhalten und Körpergewicht.

Dick durch Jetlag und Schichtarbeit? Eine im Oktober in Cell veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Jetlag und Schichtarbeit uns dick macht, indem sie nicht nur unsere innere Uhr, sondern auch die inneren Uhren unserer Darmflora verstellen. Mäuse, die unregelmäßigen Hell-Dunkel- sowie Fütterungsrhythmen ausgesetzt sind und kalorienreiche Kost erhalten, haben eine anders zusammengesetzte Darmflora und werden dicker als solche, die einen normalen Rhythmus beibehalten können. Auch bei zwei Menschen mit Jetlag nach einer Fernreise veränderte sich die Zusammensetzung der Darmflora: Begünstigt wurden Bakterien, die mit Übergewicht und Diabetes in Zusammenhang gebracht werden.

The Rise of Celiac Disease Still Stumps Scientists: Bericht über zwei im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien zu Zöliakie, deren Ergebnisse zwei beliebten Hypothesen widersprechen. Erstens scheint die Wahrscheinlichkeit, an Zöliakie zu erkranken, nicht zu sinken, wenn man bei Kleinkindern die Einführung von glutenhaltiger Nahrung hinauszögert. Bestenfalls bricht die Zöliakie etwas später aus. Zweitens lässt sich die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition auch durch „Desensibilisierung“, also durch kleine Glutenbeimischungen zur Muttermilch, nicht senken.    Weiterlesen

Positive und negative T-Zell-Selektion im Thymus

Noch eine Skizze zu den Vorgängen im Thymus, weil dabei auftretende Fehler wohl an vielen Autoimmunerkrankungen beteiligt sind:

P1170236_Thymus_negative_positive_Selektion_650Unreife T-Zellen wandern über die Blutbahn aus dem Knochenmark in die Thymus-Rinde ein, bewegen sich dann in Richtung Mark und durchlaufen dabei eine doppelte Selektion.

Im ersten Schritt prüfen die kortikalen Thymus-Epithelzellen, welche der T-Zellen in der Lage sind, an MHC-Moleküle zu binden. Das müssen sie können, um später Komplexe aus MHC-Molekülen und Antigenen auf antigenpräsentierenden Zellen zu erkennen und sich dadurch zu aktivieren. T-Zellen, die keine MHC-Moleküle erkennen, sind hier als große Kugeln dargestellt. Sie werden in der Thymus-Rinde ausgesiebt und beseitigt.

Im zweiten Schritt, den ich schon mal im Comic-Stil dargestellt hatte, prüfen die medullären Thymus-Epithelzellen, welche der übrig gebliebenen T-Zellen stark auf körpereigene Antigene (Autoantigene) ansprechen und damit später Autoimmunreaktionen auslösen würden. Solche T-Zellen – die dunklen Kügelchen, die von einem Magneten angezogen werden – müssen ebenfalls aussortiert werden.

Übrig bleiben nach dieser Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz nur solche T-Zellen, die MHC-Komplexe binden können, aber bestenfalls schwach auf Autoantigene ansprechen. Sie vermehren sich bei ihrer Wanderung durch den Thymus und verlassen das Organ, indem sie in ein Blutgefäß übertreten.

Lage der Autoimmun-Risikogenorte im Humangenom

Skizze fürs Buch, nach Janeway’s (7th edition), S. 561; dort nach Cookson W Nat Rev Immunol 2004, 4: 978-988.

Humangenom_AIE_und_Asthma-Genorte_Janeways561_große_Augen_650Schwarze Punkte hinter den Chromosomen: gut etablierte Risikogenorte für Autoimmunerkrankungen. Kreise vor den Chromosomen: gute etablierte Risikogenorte für Asthma. Auf den Chromosomen 1, 6, 7, 11 und 16 gibt es deutliche Überschneidungen. Auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 liegen die Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC). Weitere wichtige Autoimmun-Risikogenorte auf den Chromosomen 1 (langer Arm), 10, 12, 14, 17, 18 und 20.

Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow: neue Risikogenorte identifiziert

(Public domain, Wikimedia Commons)

Jason D. Cooper et al.: Seven newly identified loci for autoimmune thyroid disease.  Hum. Mol. Genet. 2012, doi: 10.1093/hmg/dds357 (Accepted manuscript, Open Access)

Zusammenfassung noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Abstract: Der ImmunoChip ist ein von zwölf Autoimmunforschergruppen und dem Wellcome Trust entwickelter Chip für die schnelle Durchmusterung von DNA-Proben auf 186 mit zwölf Autoimmunerkrankungen assoziierte SNPs (Einzelnukleotidpolymorphismen) und weitere von den Forschergruppen benannte „Kandidaten“ für Genorte, die mit den Erkrankungen assoziiert sein könnten. Hier wurden mit dem Chip 103.875 relativ häufige SNPs (Allelfrequenz mindestens 5 Prozent) aus 2285 Morbus-Basedow-Patienten, 462 Hashimoto-Patienten und 9364 Kontrollpersonen durchgetestet. Dabei wurden sieben neue Risiko-Genorte aufgespürt, von denen fünf auch mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sind.   Weiterlesen

Immunität, Schilddrüsenfunktion und Schwangerschaft: molekulare Mechanismen

Zusammenfassung eines Reviews, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet und z. T. nur stichwortartig – keine „schöne Prosa“ 🙂

Anthony P. Weetman: Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nature Reviews Endocrinology 6, 2010, 311-318, doi: 10.1038/nrendo.2010.46

[Das Fazit vorab: eine sehr gute Übersicht über die Balance zwischen Th1- und Th2-Arm der erworbenen Immunabwehr, die Funktion von Tregs, die Anforderung einer Schwangerschaft an das Immunsystem (Embryo = Semi-Allograft darf nicht abgestoßen werden, zugleich darf die Abwehr wegen Infektionsgefahr in kritischen Entwicklungsphasen nicht unterdrückt werden). Tabellen und Grafiken erleichtern das Verständnis.]

Abstract: Eine Schwangerschaft und die Zeit nach der Entbindung wirken sich stark auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse aus. Morbus Basedow: währenddessen Verbesserung, danach Verschlimmerung. Postpartum-Thyreoiditis: Zerstörung von Schilddrüsengewebe in den ertsen Monaten nach Entbindung. Mutter muss Toleranz gegenüber fetalem Semi-Allograft erhalten und zugleich sich und das Kind vor Infektionen schützen. Im Trophoblast Expression immunmodulatorischer Moleküle. Umschalten auf Th2-Zytokin-Muster. Tregs sammeln sich in der Gebärmutterschleimhaut, zirkulieren aber auch im mütterlichen Blutkreislauf und können so zufällig gleichzeitig auftretende Autoimmunreaktionen unterdrücken (linked suppression). Nach der Entbindung nimmt Zahl der Tregs rapide ab -> erneutes Ungleichgewicht -> Verschärfung einiger Autoimmunerkrankungen.   Weiterlesen

Immunologische Meldungen des VBIO, Juli/August 2011

Auch aus den älteren VBIO-News will ich noch ein paar Meldungen zusammenfassen und verlinken:

Zentraler Schalter für das Immunsystem
Ein Team um Joachim Schultze, Direktor Genomforschung und Immunregulation am Institut Life and Medical Sciences (LIMES) der Universität Bonn, hat herausgefunden, dass das Protein SATB1 ein zentraler Schalter des Immunsystems ist. In den T-Zellen, die im Zuge einer Immunantwort Krankheitserreger bekämpfen sollen, wird es hochgefahren; in den regulatorischen T-Zellen (Tregs), die ein Überschießen der Abwehr (und damit z. B. Autoimmunerkrankungen) verhindern sollen, ist SATB1 hingegen abgeschaltet.

Immunsystem entscheidend für Multiple Sklerose verantwortlich
Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Allgemeine Innere Medizin am Universitätsklinikums Schleswig-Holstein und Sprecher des Exzellenzclusters Entzündungsforschung, konnte einen Durchbruch in der Erforschung der MS vermelden. In Nature wurde die bislang größte MS-Genomstudie der Welt veröffentlicht, bei der 23 bekannte Risikogenvarianten bestätigt und 29 neue genetische Varianten entschlüsselt wurden, die zur Auslösung der MS beitragen. Ein Drittel der identifizierten Gene steht auch mit der Entstehung anderer Autoimmunkrankheiten wie Morbus Crohn oder Diabetes Typ 1 in Verbindung. Auch der bereits bekannte Zusammenhang von MS und Vitamin-D-Mangel wurde weiter aufgeklärt: Zwei der gefundenen Gene sind am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligt.   Weiterlesen

Zusammenhänge zwischen Schilddrüsen- und weiteren Autoimmunerkrankungen

Lymphozyt; Quelle: National Cancer Institute

A. P. Weetman, Diseases associated with thyroid autoimmunity: explanations for the expanding spectrum.
Clinical Endocrinology, 74, 2011, S. 411-418,
DOI: 10.1111/j.1365-2265.2010.03855.x

Notizen noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Zusammenfassung

Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (autoimmune thyroid diseases, AITD) sind häufig mit weiteren Autoimmunerkrankungen sowie Krankheiten mit bislang unbekannten Ursachen assoziiert. In diesem Review werden neue Erkenntnisse über diese Assoziationen vorgestellt, hinter denen sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse stecken können.

Autoimmunerkrankungen, die mit AITD einhergehen

Hashimoto-Thyreoiditis (Hypothyreose, Schilddrüsenunterfunktion) und Morbus Basedow (Hyperthyreose, Schilddrüsenüberfunktion) treten oft familiär gehäuft auf, und etliche symptomfreie Angehörige haben die entsprechenden Autoantikörper im Blut. Zudem bilden die AITD in den betroffenen Individuen oder Familien Cluster mit weiteren Autoimmunerkrankungen. Die Aufklärung gemeinsamer Mechanismen bei der Pathogenese (Krankheitsentstehung) ist wichtig für unser grundlegendes Verständnis der Autoimmunerkrankungen und für die Verbesserung der Diagnose (Screening). Da AITD viel häufiger sind als die meisten mit ihnen assoziierten Krankheiten, ist es einfacher und aufschlussreicher, Betroffene mit den selteneren Erkrankungen auf AITD zu testen, als umgekehrt.   Weiterlesen

X-Chromosomen-Defekte bei Autoimmunerkrankungen

Bei der X-Chromosom-Inaktivierung treten manchmal Fehler auf.

Pietro Invernizzi et al.: Female predominance and X chromosome defects in autoimmune diseases. Journal of Autoimmunity 33/1, 2009, S. 12-16, doi:10.1016/j.jaut.2009.03.005

Notizen, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet

Abstract

Der Empfänglichkeit für alle möglichen Autoimmunerkrankungen könnten Veränderungen der Geschlechtschromosomen zugrunde liegen.

1. Epidemiologie der Autoimmunerkrankungen

Schätzungsweise 5% der US-Bevölkerung haben mindestens eine Autoimmunerkrankung. Meist trifft es Frauen.

Frauenanteil > 90%: Hashimoto-Thyroiditis/Hypothyreose, Sjögren-Syndrom; > 80%: Systemischer Lupus erythematodes, primär biliäre Zirrhose, Morbus Basedow/Hyperthyreose, Sklerodermie/systemische Sklerose, Nebennierenrindeninsuffizienz/Morbus Addison; > 70%: rheumatoide Arthritis; > 60%: Myasthenia gravis, Multiple Sklerose, perniziöse Anämie.   Weiterlesen

Fahrplan für die nächsten Wochen

Lieber Apfelschorle: Kraftstoff für die Lesereise

Nachdem es gesundheitlich bergauf zu gehen scheint, habe ich einen Recherche- und Schreib-Fahrplan für die nächsten Wochen zusammengestellt. Seit gestern widme ich mich dem umfangreichen Themenkomplex Immunsystem und Geschlechterunterschiede, mit dem allein man ein halbes Buch füllen kann:

  • Das X-Chromosom und Immunfunktionen
  • Estrogen, Testosteron und Immunfunktionen
  • Geschlechtsabhängige Unterschiede bei Autoimmunerkrankungen
  • Rolle von Testosteron im männlichen Lebensverlauf
  • Fortpflanzungsmaximierung und starke Immunabwehr als antagonistische Selektionskriterien
  • Estrogenrezeptoren als Transkriptionsfaktoren
  • Xenoestrogene als mögliche Ursache für die Zunahme von Autoimmunerkrankungen
  • Sekundäre Geschlechtsmerkmale als Anzeiger für gute Pathogenabwehr
  • MHC-Diversitäts-Optimierung bei der Partnerwahl – auch beim Menschen?
  • Veränderung der Partnerwahlkriterien je nach Pathogen-Belastung der Umwelt
  • Stress-linked immunocompetence handicap hypothesis (eine griffige deutsche Übersetzung muss ich mir noch einfallen lassen)

Als nächstes großes Thema habe ich die humanen endogenen Retroviren ins Auge gefasst – aber das dauert noch eine Weile.