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Das Immunsystem in der Embryonalentwicklung: zwei Überraschungen

Nach langer Pause zwei schnörkel- und skizzenlose Anmerkungen zur Entwicklung des Immunsystems während der Embryogenese, die ich in Teil 4 des Buches behandle:

1. Aliens aus dem Dottersack

Bis vor wenigen Jahren dachte man, all unsere Immunzellen seien Nachfahren der Stammzellen im Knochenmark – und somit „Blätter“ am hämatopoetischen Stammbaum, den ich hier vor einer Weile in zwei Artikeln vorgestellt habe. Dann entdeckte man, dass das auf die Mikrogliazellen (makrophagenähnliche Zellen in unserem Gehirn) nicht zutrifft: Diese gehen vielmehr auf Vorläuferzellen zurück, die während der frühen Embryonalentwicklung noch vor der Schließung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Dottersack (!) ins spätere Gehirn einwandern. Diese Ur-Mikrogliazellen sind also extraembryonale Aliens; sie gehören zu keinem der drei Keimblätter, aus denen ansonsten all unsere Gewebe und Organe entstehen: Endoderm, Mesoderm und Exoderm. Dass wir bis an unser Lebensende auf Zellen angewiesen sind, die nicht aus einem Keimblatt hervorgegangen sind, hätte man vor wenigen Jahren noch für völlig unmöglich erklärt.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass das auch auf viele andere Gewebsmakrophagen zutrifft – zum Beispiel die Makrophagen, die im Herzmuskelgewebe Patrouille laufen und die Homöostase aufrecht erhalten. Diese Zellen, die teils direkt auf Vorläufer im Dottersack, teils auf Dottersackzellen-Nachfahren aus der fetalen Leber zurückgehen, sind offenbar ebenfalls imstande, sich ein Leben lang durch Teilung selbst zu erhalten. Erst bei einer Entzündung wandern zusätzlich aus Knochenmark-Stammzellen entstandene Monozyten in das Gewebe ein, die dort zu Makrophagen heranreifen.

Diese „Notfall-Makrophagen“ siedeln sich aber in vielen Geweben nicht dauerhaft an, sondern werden nach erfolgreicher Bekämpfung der Entzündung von den örtlichen Gewebsmakrophagen abgetötet und beseitigt. In einjährigen Mäusen etwa stammen die meisten Makrophagen in der Leber, im Gehirn und in der Haut (also Kupffer-, Mikroglia- und Langerhans-Zellen) größtenteils noch von den Dottersack- und Leber-Vorfahren ab, während sich das Verhältnis in den Lungen mit zunehmendem Alter zugunsten der Monozyten-Makrophagen verschiebt.

Lit.: A. Dey, J. Allen, P. A. Hankey-Giblin (2015): Ontogeny and polarization of macrophages in inflammation: blood monocytes versus tissue macrophagesE. Gomez Perdiguero et al. (2015): Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors

2. Neonatales Immunsystem voll entwickelt und aktiv unterdrückt

Lange glaubte man, Neugeborene seien so anfällig für Infektionen, weil ihr Immunsystem noch sehr unreif sei. Wie sich Ende 2013 herausstellte, ist es tatsächlich bereits voll entwickelt: Das Knochenmark, aus dem die Zellen der angeborenen Abwehr und die B-Zellen hervorgehen, ist schon lange vor der Geburt aktiv, und auch der Thymus, in dem die positive und negative Selektion der T-Zellen stattfindet, hat seine Arbeit schon aufgenommen.

Das Immunsystem wird aber in den ersten Lebenswochen aktiv unterdrückt, um eine Besiedlung des Darms mit lebensnotwendigen Bakterien und anderen Mikroorganismen zu ermöglichen. Dafür sind spezielle rote Blutkörperchen oder Erythrozyten zuständig, die den Oberflächenmarker CD71 tragen und vor allem in wenigen Wochen vor und nach der Geburt hergestellt werden. Sie produzieren das Enzym Arginase-2, das zu einem Mangel an der Aminosäure Arginin führt. Dieser Mangel wiederum hemmt die Herstellung von Zytokinen in den Zellen der angeborenen Abwehr.

Zwar können sich Neugeborene wegen dieses Mangels an Abwehrstoffen leicht mit Erregern wie Escherichia coli oder Listeria monocytogenes anstecken. Aber dafür reagieren sie auf die Besiedlung mit unserem Mikrobiom-Starterkit nicht mit einer heftigen Immunreaktion, die noch weitaus gefährlicher wäre.

Lit.: S. Elahi et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 2

Weitere Meldungen der letzten Monate, zunächst wieder zum Mikrobiom:

Manipuliert uns unsere Darmflora? Artikel über eine im August veröffentlichte Studie, der zufolge Darmbakterien die Stimmung ihrer Wirte so beeinflussen, dass diese Nahrung zu sich nehmen, die den Bakterien zugute kommt. Keimfrei aufgezogene Mäuse haben z. B. veränderte Geschmacksrezeptoren, und Darmbakterien wie Escherichia coli produzieren Dopamin. Die Anwesenheit bestimmter Bakterien beeinflusst über solche Signalstoffe die Nerven des Verdauungstrakts, dessen Signale über den Vagusnerv ans Gehirn weitergeleitet werden. Der Vagusnerv beeinflusst unser Essverhalten und Körpergewicht.

Dick durch Jetlag und Schichtarbeit? Eine im Oktober in Cell veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Jetlag und Schichtarbeit uns dick macht, indem sie nicht nur unsere innere Uhr, sondern auch die inneren Uhren unserer Darmflora verstellen. Mäuse, die unregelmäßigen Hell-Dunkel- sowie Fütterungsrhythmen ausgesetzt sind und kalorienreiche Kost erhalten, haben eine anders zusammengesetzte Darmflora und werden dicker als solche, die einen normalen Rhythmus beibehalten können. Auch bei zwei Menschen mit Jetlag nach einer Fernreise veränderte sich die Zusammensetzung der Darmflora: Begünstigt wurden Bakterien, die mit Übergewicht und Diabetes in Zusammenhang gebracht werden.

The Rise of Celiac Disease Still Stumps Scientists: Bericht über zwei im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien zu Zöliakie, deren Ergebnisse zwei beliebten Hypothesen widersprechen. Erstens scheint die Wahrscheinlichkeit, an Zöliakie zu erkranken, nicht zu sinken, wenn man bei Kleinkindern die Einführung von glutenhaltiger Nahrung hinauszögert. Bestenfalls bricht die Zöliakie etwas später aus. Zweitens lässt sich die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition auch durch „Desensibilisierung“, also durch kleine Glutenbeimischungen zur Muttermilch, nicht senken.    Weiterlesen

Über- und Unterrepräsentation bakterieller Proteine bei Morbus Crohn

Juste C et al. Bacterial protein signals are associated with Crohn’s disease. Gut Online first, doi:10.1136/gutjnl-2012-303786 (2104)

(Zusammenfassung nur bzgl. der Funktionen der bei M. Crohn über-/unterrepräsentierten Bakterienproteine; deren Verwendbarkeit als qualitative oder gar quantitative diagnostische Marker interessiert mich nicht.)

Abstract: Analyse der bakteriellen Proteine aus dem Darm von Morbus-Crohn-Patienten zeigt: Viele Proteine aus Bacteroides überrepräsentiert (auch im Vergleich zur Zahl der Bacteroides, also echte Überexpression); Funktion: ermöglichen opportunistischen Bakterien Besiedlung der Schleimschichten, Überwindung der Barriere und Schleimhaut-Invasion. Mit der Überexpression der z. T. stark immunogenen Proteine geht eine stärkere IgA-Bedeckung der Bakterienzellen bei Morbus Crohn einher. Unterrepräsentiert (schwach exprimiert) sind v. a. Proteine von Firmicutes und einigen Prevotella-Arten sowie aus unserem eigenen Proteom das Pankreas-Zymogen-Granulamembran-Glykoprotein 2 (oder wie auch immer das auf Deutsch heißen mag), kurz GP2, das normalerweise an Bakterien bindet und so wohl deren Adhäsion am Schleim und damit eine Entzündungsreaktion verhindert.*  Weiterlesen

Zu viel Sauerstoff: Mikrobiom-Dysbiose bei Morbus Crohn

Weitere schnelle Notizen, wie immer noch nicht allgemein verständlich aufbereitet:

Gevers D et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host & Microbe 15, 382-392, March 12, 2014 

Zusammenfassung

Nach bisher widersprüchlichen Angaben über Art der Dysbiose bei Morbus Crohn hier Analyse des Mikrobioms in bislang größter pädiatrischer Morbus-Crohn-Kohorte. Zunahme von Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae sowie Fusobacteriaceae und Abnahme von Erysipelotrichales, Bacteroidales sowie
Clostridiales korreliert stark mit Krankheitsstatus. Antibiotika-Gaben verstärken die Abnahme der letztgenannten Bakterienordnungen und damit die Dysbiose – keine gute Idee. Für eine frühe und einfache Diagnose sind Analysen der rektalen schleimhautnahen Darmflora am besten geeignet; Krummdarm- und Fäkal-Mikrobiom sind anders zusammengesetzt und weniger aussagekräftig.

Einleitung + Ergebnisse

Studie an 668 Patienten (447 mit M. Crohn, 221 Kontrollen mit nicht-entzündlichen Darmproblemen) im Alter von 3-17 Jahren; Next-Generation-Sequencing und multivariate Analyse mit Berücksichtigung zahlreicher demografischer und klinischer Kovariaten wie Alter, Geschlecht, Ethnie, Krankheitsschwere, Verhalten und Ort; Mikrobiom-Proben wurden vor Behandlungsbeginn entnommen.

Entzündungen sind stark mit Rückgang des Artenreichtums und mit veränderter Häufigkeit einiger Taxa assoziiert. Neben den bereits etablierten Taxa-Assoziationen (Enterobacteriaceae, Bacteroidales, Clostridiales) wurden positive Korrelationen zwischen M. Crohn und Häufigkeit von Pasteurellaceae (Haemophilus sp.), Veillonellaceae, Neisseriaceae und Fusobacteriaceae gefunden. Ein paar dieser Taxa (darunter Pasteurellaceae und Neisseriaceae) korrelieren negativ mit dem Alter der Patienten, sind also bei den jüngsten am häufigsten.

Bacteroides und Clostridiales waren in der Kontrollgruppe häufiger. Spezifische negative Assoziationen mit M. Crohn: Gattungen Bacteroides, Faecalibacterium, Roseburia, Blautia, Ruminococcus und Coprococcus sowie eine Reihe von Taxa aus den Familien Ruminococcaceae und Lachnospiraceae. Vor allem der Rückgang des entzündungshemmenden Faecalibacterium prausnitzii im Ileum (Krummdarm) ist ein frühes Warnzeichen für Entzündungen.  Weiterlesen

Gleich und gleich gesellt sich gern: Proteobacteria bei Dickdarm-Entzündungen

Winter SE, Bäumler AJ. Why related bacterial species bloom simultaneously in the gut: principles underlying the ‚Like will to like‘ concept. Cellular Microbiology 2014, 16(2). 179-184

Im gesunden Dickdarm dominieren obligate anaerobe Bakterien aus den Stämmen Bacteroidetes (Klasse Bacteroidia) und Firmicutes (Klasse Clostridia); Arten aus den Stämmen Proteobacteria und Actinobacteria sind meist selten. Homöostase -> idealer Nährstoffaufschluss und Infektionsresistenz. Dysbiose: Clostridien gehen zurück, fakultative anaerobe Proteobacteria breiten sich aus.

Aber wie wird das Gleichgewicht aufrecht erhalten, bzw. wie kommt es zur Dysbiose? Und wieso werden dabei ganze Stämme regelrecht ausgetauscht, statt dass nur einzelne arten häufiger bzw. seltener werden? Lozupone et al. (2012) haben das mit Rasenpflege verglichen: Bei schweren Zwischenfällen wird die nackte Erde freigelegt, und statt Gras können sich Unkräuter ausbreiten. Aber diese Metapher sagt noch nichts über die Mechanismen.

Beobachtung bei Mäusen: Tiere, die viele Kommensalen der Art Escherichia coli beherbergen, sind besonders anfällig für Infektionen mit Salmonella enterica und Campylobacter jejeuni, die zum selben Stamm (Proteobacteria) gehören. -> Similis-simili-gaudet-Hypothese. Vielleicht lokale Umweltbedingung, die alle Arten eines Stammes fördert?

Normale Labormäuse gehören zu einem von zwei Enterotypen: entweder hohe Diversität der Darmflora und Dominanz von Clostridien und Bacteroidia – oder geringere Diversität, weniger Clostridien und (relativ) mehr Proteobacteria, oft verbunden mit schwacher Entzündung. Bei Menschen ist die Existenz bzw. Omnipräsenz und Bedeutung von Enterotypen allerdings noch umstritten.

Mausmodelle für Colitis: Entzündungsreaktion auf chemischen Trigger oder genetische Disposition erhöht Häufigkeit fakultativer Anaerobier, v. a. aus der Familie Enterobaceriaceae (Stamm Proteobacteria). Auch bei Infektion mit dem Einzeller Toxoplasma gondii breiten sich Enterobaceriaceae in der Darmflora unkontrolliert aus. Einige pathogene Enterobacteriae lösen mit Virulenzfaktoren ihrerseits Entzündung aus, um sich gegenüber anderen Bakterien einen Wachstumsvorteil zu verschaffen.

Menschen: Bei Morbus Crohn, Antibiotika-Behandlung, HIV-Enteropathie (chronische Diarrhö) und anderen Erkrankungen des Dickdarms ebenfalls Proteobacteria-Blüte im Verbund mit Clostridien-Rückgang. Aber sind es dieselben Selektionskräfte, die die Proteobacteria fördern und den Clostridien zu schaffen machen? Wahrscheinlich nicht.

Proteobacteria profitieren von einem Mechanismus, bei dem reaktive Sauerstoff- und Stickstoff-Species entstehen. Diese antimikrobiellen Substanzen diffundieren vom Epithel weg ins Lumen und wandeln sich dabei in Elektronenakzeptoren wie Tetrathionat oder Nitrat um. Pathogene S. enterica und kommensale E. coli können diese Elektronenakzeptoren für ihre anaerobe Respiration und damit für ein starkes Wachstum im Dickdarm nutzen.

Fitnessvorteil für Proteobacteria: Die fakulativen Anaerobier können durch die anaerobe Respiration nichtfermentierbare Substrate oder Fermentationsendprodukte als Kohlenstoffquellen nutzen und vermeiden so die Konkurrenz um fermentierbare Nährstoffe, auf die die obligaten Anaeroben (Bacteroidias und Clostridia) angewiesen sind.

Rückgang der Clostridien: wahrscheinlich durch eine andere, noch unbekannte Selektionskraft, denn Clostridien haben keine terminalen Oxidoreduktasen und können daher auf die Elektronenakzeptoren, die bei der Entzündung entstehen, nichts reagieren. Es muss ein Faktor sein, der nicht auf alle Clostridien nachteilig wirkt: Clostridium difficile und einige andere Arten aus der Familie der Lachnospiraceae vermehren sich nämlich bei Darmentzündungen, statt zu verschwinden.

Clostridien produzieren bei der Fermentation kurzkettige Fettsäuren, die entzündungshemmend auf das Immunsystem einwirken, indem sie die Rezeptoren regulatorischer T-Zellen (Tregs) stimulieren. Daher kann es sein, dass ein Rückgang der Clostridien (zum Beispiel durch Antibiotika) der erste Schritt zur Dysbiose ist: Wenn sie fehlen, wird eine einmal gestartete Entzündung nicht rechtzeitig gestoppt, und die Entzündungsprodukte fördern dann die Proteobacteria.

Westliche Kost löst in neuem Tiermodell für Morbus Crohn Dysbiose und E.-coli-Invasion aus

Martinez-Medina M et al. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014;63:116-124

Hold GL. Western lifestyle: a ‚master‘ manipulator of the intestinal microbiota? Gut 2014;63-1 (Kommentar zu Martinez-Medina M et al. 2014)

Gegenstand der Studie an einem neuen Maus-Modell für Morbus Crohn: Auswirkungen fett- und zuckerreicher „westlicher Kost“ auf die Zusammensetzung der Darmflora, den Zustand der Darmschleimhaut und die Anfälligkeit für AIEC-Infektionen in CEABAC10-Mäusen, die bestimmte humane Zelladhäsionsmoleküle (CEACAMs) exprimieren. AIEC = adhärent-invasive Escherichia coli.

Westliche Kost ist mit reduzierter Darmflora bei gleichzeitiger Zunahme von schleimabbauenden Bakterien aus dem Stamm Bacteroidetes (Gruppe Bacteroides/Prevotella) sowie Ruminococcus torques (Familie Lachnospiraceae, Stamm Firmicutes) assoziiert, wobei die genetischen Anlagen des Wirts sein Mikrobiom ebenfalls beeinflussen.

Zunahme der AIEC in den Mäusen entspricht der Situation in Morbus-Crohn-Patienten, vor allem, wenn deren Ileum (Krummdarm) betroffen ist: AIEC haben Typ-I-Pili und Geißeln, die an CEACAM6 binden – ein typisches Oberflächenprotein, das durch das Bakterium und auch durch proinflammatorische Zytokine des Wirts hochreguliert wird. Hochregulierung -> noch mehr von diesen Bakterien in der Lamina propria (Bindegewebsschicht unter dem Epithel der Schleimhaut) und in Makrophagen; Bakterien überleben in deren Phagolysosomen.

Verschiebung der Mikrobiom-Zusammensetzung -> Darmschleimhaut wird durchlässiger, Barrierefunktion (Zahl der Becherzellen, Mucin-Expression, Dicke der Schleimschicht) beeinträchtigt, Expression von Genen der angeborenen Abwehr verstärkt, Entzündungskaskaden hochgeregelt: mehr Nod2 (intrazellulärer Rezeptor, der Bakterienzellwandbestandteile erkennt) und TLR5 (Rezeptor, der Flagellin erkennt) -> MAP-Kinase-Weg und NF-κB-Signalweg -> Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie TNFα.

AIEC profitiert als opportunistisches Pathogen (Pathobiont) von den lokalen Bedingungen, die bei entsprechender genetischer Disposition durch westliche Kost geschaffen werden.

Zusammenfassung des Morbus-Crohn-Modells in Abb. 6: Westliche Kost (Ursache 1) -> Dysbiose -> leichte Entzündung (TNFα hochreguliert); bei genetischer Disposition des Wirts (CEACAM-Überexpression, Ursache 2) -> stärkere Dysbiose; bei Gegenwart von AIEC-Keimen (Ursache 3) -> Besiedlung des Darms durch den Pathobionten -> Entzündung verstärkt (TNFα noch weiter hochreguliert). Barrierefunktion wird immer schwächer, Immunreaktion immer stärker.

Offene Frage: Übertragbarkeit der Tierversuchsergebnisse auf Menschen; anderes Mikrobiom, andere Immunreaktionen …

Neue Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 2

Weiter geht’s mit der Ausbeute der aufgelaufenen Wissenschafts-Newsletter. T1-T5 sind die Buchteile, für die der Artikel jeweils relevant sein könnte (T1 Einführung, T2 Grundlagen Immunsystem, T3 Ablauf [Auto]Immunrekation, T4 Entwicklung Immunsystem von der Zeugung bis ins Alter, T5 Evolution Immunsystem).

How HIV Destroys Immune Cells T3

Dogs, Dust Microbes, and Allergies T4, T5 (Koevolution Immunsystem – Mikrobiom)

Nishikawa H et al. (2013): Sex differences in the protection of host immune systems by a polyembryonic parasitoid (Abstract) T3, T5

Kallio ER et al. (2013): Maternal antibodies contribute to sex-based difference in hantavirus transmission dynamics (Abstact) T4

Bolte S et al. (2913): Specific immune priming in the invasive ctenophore Mnemiopsis leidyi (Abstract) T5

Rosengaus RB et al. (2013): Immune-priming in ant larvae: social immunity does not undermine individual immunity (Abstract) T3, T5

McFall-Ngai M et al. (2913): Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences (Open Access) T4, T5 (Mikrobiom)

Zuk M, Borrello ME (2103): Parasites and altruism: converging roads (Open Access) T5

Potlukova, Eliska, et al. (2013): Association between Low Levels of Mannan-Binding Lectin and Markers of Autoimmune Thyroid Disease in Pregnancy (Open Access) T3, T4

Choi YM et al. (2013): Low Levels of Serum Vitamin D3 are Associated with Autoimmune Thyroid Disease in Pre-Menopausal Women (Abstract) T3, T4

Miskinyte M et al. (2013): The Genetic Basis of Escherichia coli Pathoadaptation to Macrophages (Open Access) T3, T5
Dazu auch How Bacteria Evade the Immune System

David LA et al. (2013): Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome (Abstract) T4, T5
Dazu auch Gut Bacteria Vary with Diet

Probst AJ et al. (2013): Archaea on Human Skin (Open Access) T4, T5
Dazu auch Neue Mitbewohner auf der menschlichen Haut entdeckt

Ristori G et al. (2103): Effects of Bacille Calmette-Guérin after the first demyelinating event in the CNS (Abstract)  T3
Dazu auch TB Vaccine Protects Against MS

Hsiao EY et al. (2013): Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders (Open Access) T4
Dazu auch Gut Microbes and Autism

Joseph CG et al. (2013): Association of the Autoimmune Disease Scleroderma with an Immunologic Response to Cancer (Abstract) T3
Dazu auch A Cancer Culprit in Autoimmunity

Dickdarmbakterien regulieren über kurzkettige Fettsäuren unser Immunsystem

J. K. Nicholson etl al: Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 336, 08.06.2012, 1262-1267: Firmicutes wie Eubacterium, Roseburia, Faecalibacterium und Coprococcus zerlegen für den menschlichen Organismus unverdauliche Ballaststoffe wie Hemizellulosen im Dickdarm in kurzkettige Fettsäuren wie Buttersäure, Essigsäure oder Proprionsäure. Diese senken den pH-Wert im Dickdarm, hemmen durch die Ansäuerung das Wachstum von Pathogenen wie Salmonellen, stimulieren die Wasser- und Natriumabsorption, beteiligen sich an der Cholesterinsynthese, versorgen die Darmepithelzellen und einige Darmbakterien mit Energie und stimulieren die Leptinproduktion in Adipozyten (zumindest in Zellkulturen und Mäusen).   Weiterlesen