Neue Skizzen fürs Buch; Erläuterungen folgen dort:
DNA-Schleifen und Steuerungssequenzen mit Fernwirkung
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Immunschwäche durch Autoimmunreaktion
Gamma-Interferon, Grafik von Nevit Dilmen, GNU Free Documentation License, Wikimedia
In der vergangenen Woche wurde unter anderem bei Spiegel Online über eine neue Aids-ähnliche Immunschwäche berichtet, die vor allem bei älteren Erwachsenen aus Thailand und Taiwan auftritt und nicht durch HIV-Viren ausgelöst wird, sondern durch Autoantikörper gegen das Zytokin Gamma-Interferon (IFN-γ).
Der Fachartikel ist nicht frei zugänglich, würde mir für mein Buch aber auch nicht weiterhelfen, da die Mechanismen, die zu der Autoimmunreaktion führern, noch völlig unklar sind. Aus dem Abstract geht hervor, dass 88 Prozent der Betroffenen, bei denen – ähnlich wie bei unbehandelten Aids-Patienten – zahlreiche opportunistische Infektionen auftreten, Autoantikörper im Serum haben, die das körpereigene Gamma-Interferon attackieren und ausschalten. Dieser wichtige Botenstoff wird bei bakteriellen Infektionen von Th1-Zellen ausgeschüttet, sobald sie Kontakt mit einer antigenpräsentierenden Zelle hatten (einem Makrophagen, der Bakterien oder Bakterienteile verschlungen hat). Er aktiviert weitere Makrophagen und löst die Herstellung antibakterieller Peptide aus. Durch seinen Ausfall können die Infektionen nicht richtig bekämpft werden.
Aufgrund der ähnlichen Symptome kann die Erkrankung leicht mit Aids oder mit Tuberkulose verwechselt werden. Da sie nicht familiär gehäuft auftritt, ist sie wohl nicht im engeren Sinne erblich. Warum sie aber bisher nur bei Asiaten nachgewiesen wurde, ist unklar. Wenn ich raten sollte: Vielleicht betreibt irgendein ansonsten harmloser Erreger, der vor allem in Asien auftritt, molekulare Mimikry mit Gamma-Interferon als „Vorlage“, sodass unsere gegen den Erreger gerichteten Antikörper bei entsprechender genetischer Prädisposition (z. B. bei bestimmten MHC-Varianten, die vielleicht auf Asiaten beschränkt sind) übers Ziel hinausschießen und auch das ähnlich strukturierte Gamma-Interferon angreifen.
Der Fall zeigt, dass Immunschwäche und Autoimmunerkrankungen, obwohl sie gewissermaßen entgegengesetzte Störungen (Unter- und Überreaktionen) des Immunsystems sind, einander nicht ausschließen: Eine Autoimmunreaktion kann, wenn sie sich ausgerechnet gegen eine andere Komponente des Immunsystems richtet, auch zu einer Immunschwäche führen.
Würmer im Darm regen IL-10-Ausschüttung an und verhindern so bei Mäusen Typ-1-Diabetes
P. K. Mishra et al.: Prevention of type 1 diabetes through infection with an intestinal nematode parasite requires IL-10 in the absence of a Th2-type response. Mucosal Immunology, 18. Juli 2012, doi: 10.1038/mi.2012.7
Notizen noch nicht allgemeinverständlich zusammengefasst
Abstract: Wurminfektionen können Typ-1-Diabetes verhindert; Mechanismen noch unklar. Hier wurden NOD-Mäuse (Tiermodell für Typ-1-Diabetes), die kein Interleukin 4 produzieren können (IL-4-/-), im Alter von 5-7 Wochen mit dem Darmparasiten Heligmosomoides polygyrus infiziert und anschließend entwurmt. Im Unterschied zu den nicht infizierten Tieren entwickelten die meisten von ihnen bis zur 40. Lebenswoche keinerlei Anzeichen für Typ-1-Diabetes oder eine Schädigung der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse. Die CD4+-STAT6-Phosphorylierung (also der IL-4/IL-13-Signalweg) war unterbunden, die CD4+-STAT1-Phosphorylierung (also die IFN-γ-Produktion) nicht. In FoxP3–-CD4+-T-Zellen war die IL-10-Produktion stark erhöht.
Blockierte man die IL-10-Signalgebung in den NOD-IL-4-/--Mäusen, so wurden die Betazellen zerstört, und die Tiere bekamen Typ-1-Diabetes. NOD-Mäuse, die IL-4 herstellen konnten, blieben dagegen auch bei einer IL-10-Signalblockade gesund. Ein Transfer jener CD4+-T-Zellen aus infizierten NOD-IL-4-/--Mäusen, die offenbar primär für die erhöhte IL-10-Produktion verantwortlich sind, in nicht infizierte NOD-IL-4-/--Mäuse verhinderte deren Erkrankung. Diese Zellen sind keine klassischen regulatorischen T-Zellen oder Tregs (kaum FoxP3). Weiterlesen
Mikrobiom und Autoimmunerkrankungen, V
Lora V. Hooper et al.: Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science 336(6086), 1268-1273, DOI: 10.1126/science.1223490
(Notizen nur zu den Teilen, in denen es um AIE geht)
In Tiermodellen, in denen Tregs fehlen, fördern Th1- und Th17-Zellen sowie IL-23-abhängige lymphoide Zellen der angeborenen Immunabwehr (innate lymphoid cells = ILCs) Colitis. Vermutlich werden auch beim Menschen CEDs durch ein Ungleichgewicht zwischen den verschiedenen Immunzelltypen ausgelöst, das wiederum von den Kommensalen beeinflusst wird. Dafür sprechen z. B. die starke Kopplung von Morbus Crohn an IL23R-Polymorphismen und von schwerer Enterocolitis an IL10– und IL10R-Mutationen.
Bei keimfrei aufgezogenen Mäusen ist der Verlauf von Arthritis, EAE (MS-Modell) oder Colitis i. A. schwerer als bei Mäusen mit normalem Mikrobiom. Bei Tiermodellen für Th17-abhängige Arthritis und EAE reicht eine Assoziation mit segmentierten filamentösen Bakterien (SFB) aus, um die Krankheit auszulösen. In all diesen Modellen hat die Vermehrung der Th17-Zellen im Darmschleimhaut-Immunsystem systemische Auswirkungen. Die Antigenspezifität dieser Zellen muss noch geklärt werden. Weiterlesen
Mikrobiom und Autoimmunerkrankungen, II
Jose U. Scher und Steven B. Abramson: The microbiome and rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology 7, 2011, 569-578, doi: 10.1038/nrrheum.2011.121 (Open Access)
(Notizen nicht allgemeinverständlich aufbereitet; Abstract bereits im Artikel über Zusammenhänge zwischen Parodontitis und AIE zusammengefasst)
Die Bakterien in unserem Darm wiegen etwa 3 Pfund. Rheumatoide Arthritis (RA) ist chronische, unheilbare Erkrankung mit komplexem genetischen Hintergrund. Genetische Risikoallele (per GWAS ermittelt) erklären bislang nur 16% der Krankheitsvarianz; davon entfallen 12% auf die MHC-Klasse-II-Region. Konkordanz bei eineiigen Zwillingen maximal 15%; das ist nicht viel mehr als in der Allgemeinbevölkerung.
Hypothese, das RA in Amerika entstand: Verbreitung in der Welt könnte der Ausbreitung eines Umweltfaktors wie eines Pathogens oder einer bestimmten mirkobiomverändernden Kost gefolgt sein. Indizien: Rubens (frühes 17. Jh., also nach der Entdeckung Amerikas) litte selbst unter schwerer RA und malte die ersten Gemälde, auf denen recht eindeutig Leute mit RA zu sehen sind. 6 Skelette aus Nordwest-Alabama, die aus der Zeit von 6000 bis 3000 v. Chr. stammen, zeigen Symptome, die auf RA zurückzuführen sein könnten (symmetrische, erosive, periphere Polyarthritis ohne Einbeziehung der Wirbelsäule oder der äußersten Fingergelenke). In alten Skeletten aus der alten Welt gibt es keinerlei Hinweise auf RA. Höchste RA-Prävalenz bei Indianern wie den Chippewa, Pima und Tiglit. In Populationen aus dem Subsahara-Afrika und Asien, die erst spät mit Europäern in Kontakt kamen, ist RA viel seltener. Insgesamt scheinen die RA-Inzidenzen proportional zum steigenden Einsatz von Antibiotika in der 1. Hälfte des 20. Jh. gesunken zu sein; neuerdings Stabilisierung. [Es gibt aber auch Arbeiten, in denen von steigenden Inzidenzen die Rede ist – AK] Weiterlesen
Th1 vs. Th2: zelluläre und humorale Immunantwort
Die adaptive oder erworbene Immunabwehr besteht im Wesentlichen aus zwei Armen, der zellulären (links) und der humoralen (rechts) Immunantwort. Weiterlesen
Schwerter zu Pflugscharen
Das Darmepithel, der Schleim mit seinen antibakteriellen Substanzen und die darmnahen Lymphozyten sollen unser Gewebe nicht nur vor Pathogenen (oben rechts) schützen, sondern auch vor Angehörigen der normalen Darmflora, die aus dem Darmlumen (links) ausgebüxt sind und im Gewebe Unheil anrichten (Mitte). Solche Symbionten werden aus dem Verkehr gezogen, ohne einen Großalarm auszulösen: Entzündungshemmende Zytokine und regulatorische T-Zellen (Tregs) begrenzen den Schaden, den eine Entzündung stets für den eigenen Organismus mit sich bringt. Gefährliche Keime lösen dagegen eine Entzündungsreaktion aus, die bei extrazellulären Pathogenen Th2- und Th17-dominiert und bei intrazellulären Pathogenen Th1-dominiert ist. Weiterlesen
Morbus-Basedow-Patienten sehr häufig mit Magenbakterium Helicobacter pylori infiziert
Vincenzi Bassi et al.: Autoimmune thyroid diseases and Helicobacter pylori: The correlation is present only in Graves’s [sic!] disease. World J Gastroenterol 18/10, 2012, 1093-1097, doi: 10.3748/wjg.v18.i10.1093 (Open Access)
[Bewertung vorweg: gute Arbeit zu Unterschieden zwischen den beiden wichtigsten Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis), zur Möglichkeit von Kreuzreaktionen/molekularer Mimikry und zu Th1 vs. Th2. Ob H.-pylori-Infektionen Morbus Basedow wirklich fördern oder eher ein Epiphänomen der Autoimmunerkrankung sind, bleibt letztlich offen.]
Abstract: 112 PatientInnen (48 Frauen und 4 Männer mit M. Basedow, 54 Frauen und 6 Männer mit Hashimoto-Th.) unmittelbar nach der Diagnose; Test auf H. pylori in frischen Stuhlproben und bei Hinweisen auf eine laufende Infektion ELISA-Analyse des Serums auf Gegenwart der besonders aggressiven Cag-A-Stämme des Magenbakteriums. Signifikante Korrelation zwischen Gegenwart von H. pylori bei M. Basedow, nicht aber Hashimoto-Thyreoiditis. Weiterlesen
Immunität, Schilddrüsenfunktion und Schwangerschaft: molekulare Mechanismen
Zusammenfassung eines Reviews, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet und z. T. nur stichwortartig – keine „schöne Prosa“ 🙂
Anthony P. Weetman: Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nature Reviews Endocrinology 6, 2010, 311-318, doi: 10.1038/nrendo.2010.46
[Das Fazit vorab: eine sehr gute Übersicht über die Balance zwischen Th1- und Th2-Arm der erworbenen Immunabwehr, die Funktion von Tregs, die Anforderung einer Schwangerschaft an das Immunsystem (Embryo = Semi-Allograft darf nicht abgestoßen werden, zugleich darf die Abwehr wegen Infektionsgefahr in kritischen Entwicklungsphasen nicht unterdrückt werden). Tabellen und Grafiken erleichtern das Verständnis.]
Abstract: Eine Schwangerschaft und die Zeit nach der Entbindung wirken sich stark auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse aus. Morbus Basedow: währenddessen Verbesserung, danach Verschlimmerung. Postpartum-Thyreoiditis: Zerstörung von Schilddrüsengewebe in den ertsen Monaten nach Entbindung. Mutter muss Toleranz gegenüber fetalem Semi-Allograft erhalten und zugleich sich und das Kind vor Infektionen schützen. Im Trophoblast Expression immunmodulatorischer Moleküle. Umschalten auf Th2-Zytokin-Muster. Tregs sammeln sich in der Gebärmutterschleimhaut, zirkulieren aber auch im mütterlichen Blutkreislauf und können so zufällig gleichzeitig auftretende Autoimmunreaktionen unterdrücken (linked suppression). Nach der Entbindung nimmt Zahl der Tregs rapide ab -> erneutes Ungleichgewicht -> Verschärfung einiger Autoimmunerkrankungen. Weiterlesen
Schließen Autoimmunerkrankungen und Allergien einander aus? Teil 3
Nachdem die Autoren der beiden bereits vorgestellten Studien zu diesem Thema zu dem Schluss gelangten, dass zumindest einige Allergien einen gewissen Schutz vor Autoimmunerkrankungen darstellen, wird es Zeit für einen Dämpfer: Wie in beiden Studien erwähnt, fanden andere Forscher keine belastbaren negativen Korrelationen zwischen diesen beiden Erkrankungstypen. Im Jahr 2011 erschien ein Review-Artikel, in dem die Frage durch eine Metaanalyse (eine systematische Zusammenführung der Ergebnisse mehrerer Einzelstudien) beantwortet werden sollte. Hier die Zusammenfassung – wie immer: noch nicht allgemein verständlich aufbereitet. Dazu werde ich demnächst einen kleinen Zeichentrickfilm drehen.
L. Monteiro et al., Association between allergies and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Acta Neurol Scand 2011, 123/1: 1–7. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01355.x
Abstract: Multiple Sklerose (MS) ist eine Th1-dominierte Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems. Die vorliegende systematische Übersicht und Metaanalyse soll die umstrittene Beziehung zwischen MS und Allergien klären. Alle entsprechenden klinischen und epidemiologischen Studien, die bis zum Juli 2009 veröffentlicht wurden, sollten auf ihre Tauglichkeit für eine Einbeziehung in die Metaanalyse untersucht werden. Von 1010 gefundenen Artikeln wurden schließlich 10 Studien in der Analyse zusammengefasst. Das Ergebnis: Es gibt keine signifikante Assoziation zwischen MS und Allergien (odds ratio: 0,91; Konfidenzintervall 95%: 0,98-1,23), Asthma (OR: 0,83, KI: 0,48-1,44), allergischer Rhinitis (Heuschnupfen, OR: 0,81, KI: 0,59-1,12) oder Ekzemen (OR: 0,93, KI: 0,71-1,23). Weiterlesen