Jeder T-Helferzellen-Typ hat einen Doppelgänger unter den ILCs, der ihn bei der Bekämpfung unterschiedlicher Pathogene unterstützt.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Bevor ich die vor dem Urlaub begonnene Artikelserie zum Immunsystem, Krebs und Autoimmunerkrankungen zu Ende bringe, möchte ich auf einige neuere Arbeiten über das Immunsystem und das Mikrobiom von Menschen- und Mäusekindern hinweisen. Den Anfang macht eine Studie an jungen NOD-Mäusen:
Antibiotic Therapy During Infancy Increases Type 1 Diabetes Risk in Mice: eine Meldung zu A. E. Livanos et al., „Antibiotic mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice“ (Bezahlschranke, daher nur Abstract gelesen)
Für Typ-1-Diabetes gibt es genetische Risikofaktoren, aber auch Trigger in unserer Lebenweise – anders lässt sich der rasante Anstieg der Prävalenz in den westlichen Ländern im letzten halben Jahrhundert nicht erklären. Schon länger hat man die Veränderung der frühkindlichen Darmflora durch Antibiotika im Verdacht, den Ausbruch der Erkrankung in späteren Jahren zu fördern.
In dieser Studie erkrankten Mäuse des für Typ-1-Diabetes anfälligen NOD-Stamms mit höherer Wahrscheinlichkeit, wenn sie in der ersten Lebensphase mit Antibiotika behandelt wurden. Die Jungmäuse erhielten die erste Tylosin-Gabe, während sie noch gesäugt wurden, und zwei kurz danach. Diese Pulse sollten dem Timing vieler Antibiotika-Behandlungen von Kleinkindern entsprechen.
Mit 32 Wochen war der Anteil der an Diabetes erkrankten männlichen Mäuse im Tylosin-Arm doppelt so hoch wie im Vergleichsarm. Kurz nach den Antibiotika-Gaben veränderte sich zudem die Darmflora der männlichen Tiere; vor allem Bifidobacteria und die Bacteroidales der S247-Familie gingen zurück. Diese Bakterien-Taxa werden beim Menschen mit einer gesunden, ungestörten Darmflora assoziiert: Bifidobacteria helfen Säuglingen, den Zucker aus der Muttermilch abzubauen, und S247-Bacteroidales sind bei isoliert lebenden indigenen Gruppen viel stärker vertreten als bei US-Amerikanern.
Auch das Immunsystem der Mäuse veränderte sich infolge der Antibiotika-Gaben: In der Darmschleimhaut fanden sich weniger Th17-Helferzellen und weniger regulatorische T-Zellen (Tregs), zu deren Aufgaben die Abwehr von Pathogenen gehört. Im Darm der behandelten Mäuse wurde unter anderem das Gen für das Protein Serum-Amyloid A (SAA) schwächer exprimiert. Normalerweise regen Darmbakterien die Darmschleimhautzellen zur Produktion von SAA an, das wiederum Th17-Helferzellen anlockt. Auch der Lipidstoffwechsel der Bakterien und die Expression von Mäusegenen, die an der Cholesterinsynthese beteiligt sind, waren gestört. – Zu prüfen wäre nun, ob Antibiotika bei Menschenkindern ähnlich wirken.
Skizze fürs Buch; Erläuterung folgt dort:
So, puh: der lymphoide Ast des hämatopoetischen Stammbaums, wie er sich nach Lektüre zahlreicher frischer Artikel darstellt. Erläuterungen folgen im Buch – obwohl das alles zum Zeitpunkt der Drucklegung wahrscheinlich schon wieder überholt ist.
Lora V. Hooper et al.: Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science 336(6086), 1268-1273, DOI: 10.1126/science.1223490
(Notizen nur zu den Teilen, in denen es um AIE geht)
In Tiermodellen, in denen Tregs fehlen, fördern Th1- und Th17-Zellen sowie IL-23-abhängige lymphoide Zellen der angeborenen Immunabwehr (innate lymphoid cells = ILCs) Colitis. Vermutlich werden auch beim Menschen CEDs durch ein Ungleichgewicht zwischen den verschiedenen Immunzelltypen ausgelöst, das wiederum von den Kommensalen beeinflusst wird. Dafür sprechen z. B. die starke Kopplung von Morbus Crohn an IL23R-Polymorphismen und von schwerer Enterocolitis an IL10– und IL10R-Mutationen.
Bei keimfrei aufgezogenen Mäusen ist der Verlauf von Arthritis, EAE (MS-Modell) oder Colitis i. A. schwerer als bei Mäusen mit normalem Mikrobiom. Bei Tiermodellen für Th17-abhängige Arthritis und EAE reicht eine Assoziation mit segmentierten filamentösen Bakterien (SFB) aus, um die Krankheit auszulösen. In all diesen Modellen hat die Vermehrung der Th17-Zellen im Darmschleimhaut-Immunsystem systemische Auswirkungen. Die Antigenspezifität dieser Zellen muss noch geklärt werden. Weiterlesen
Skizzen fürs Buch: Bei ungünstiger genetischer Prädisposition (z. B. AIE-fördernde MHC-Klasse-II-Genvarianten auf beiden Exemplaren des Chromosoms 6) kann ein stabiles, gesundes Mikrobiom das Immunsystem im Gleichgewicht halten; die regulatorischen T-Zellen hindern die entzündungsfördernden Th17-Zellen daran, eine chronische Entzündung zu entfachen:
Aber wenn die entzündungshemmenden Bakterien in der Darmflora ( z. B. ernährungsbedingt) geschwächt werden oder entzündungsfördernde Bakterien überhand nehmen (Dysbiose), …
… regen entzündungsfördernde Zytokine eher die Th17-Zellen als die Tregs zur Vermehrung und Aktivität an, sodass es den Tregs u. U. nicht gelingt, die Entzündung rechtzeitig herunterzufahren. Dann schlägt die genetische Veranlagung durch -> Autoimmunerkrankung oder chronische Entzündung:
(Das ist – zugegeben – eine grobe Vereinfachung.)
Jose U. Scher und Steven B. Abramson: The microbiome and rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology 7, 2011, 569-578, doi: 10.1038/nrrheum.2011.121 (Open Access)
(Notizen nicht allgemeinverständlich aufbereitet; Abstract bereits im Artikel über Zusammenhänge zwischen Parodontitis und AIE zusammengefasst)
Die Bakterien in unserem Darm wiegen etwa 3 Pfund. Rheumatoide Arthritis (RA) ist chronische, unheilbare Erkrankung mit komplexem genetischen Hintergrund. Genetische Risikoallele (per GWAS ermittelt) erklären bislang nur 16% der Krankheitsvarianz; davon entfallen 12% auf die MHC-Klasse-II-Region. Konkordanz bei eineiigen Zwillingen maximal 15%; das ist nicht viel mehr als in der Allgemeinbevölkerung.
Hypothese, das RA in Amerika entstand: Verbreitung in der Welt könnte der Ausbreitung eines Umweltfaktors wie eines Pathogens oder einer bestimmten mirkobiomverändernden Kost gefolgt sein. Indizien: Rubens (frühes 17. Jh., also nach der Entdeckung Amerikas) litte selbst unter schwerer RA und malte die ersten Gemälde, auf denen recht eindeutig Leute mit RA zu sehen sind. 6 Skelette aus Nordwest-Alabama, die aus der Zeit von 6000 bis 3000 v. Chr. stammen, zeigen Symptome, die auf RA zurückzuführen sein könnten (symmetrische, erosive, periphere Polyarthritis ohne Einbeziehung der Wirbelsäule oder der äußersten Fingergelenke). In alten Skeletten aus der alten Welt gibt es keinerlei Hinweise auf RA. Höchste RA-Prävalenz bei Indianern wie den Chippewa, Pima und Tiglit. In Populationen aus dem Subsahara-Afrika und Asien, die erst spät mit Europäern in Kontakt kamen, ist RA viel seltener. Insgesamt scheinen die RA-Inzidenzen proportional zum steigenden Einsatz von Antibiotika in der 1. Hälfte des 20. Jh. gesunken zu sein; neuerdings Stabilisierung. [Es gibt aber auch Arbeiten, in denen von steigenden Inzidenzen die Rede ist – AK] Weiterlesen
Das Darmepithel, der Schleim mit seinen antibakteriellen Substanzen und die darmnahen Lymphozyten sollen unser Gewebe nicht nur vor Pathogenen (oben rechts) schützen, sondern auch vor Angehörigen der normalen Darmflora, die aus dem Darmlumen (links) ausgebüxt sind und im Gewebe Unheil anrichten (Mitte). Solche Symbionten werden aus dem Verkehr gezogen, ohne einen Großalarm auszulösen: Entzündungshemmende Zytokine und regulatorische T-Zellen (Tregs) begrenzen den Schaden, den eine Entzündung stets für den eigenen Organismus mit sich bringt. Gefährliche Keime lösen dagegen eine Entzündungsreaktion aus, die bei extrazellulären Pathogenen Th2- und Th17-dominiert und bei intrazellulären Pathogenen Th1-dominiert ist. Weiterlesen
Verlinkte Kurzzusammenfassungen:
Neue Methode in der Immunologie – Grünes Licht für Antigene
Forscher der LMU München haben eine neue Methode entwickelt, mit der mehrere Millionen Antigene in wenigen Stunden analysiert werden können. So können körpereigene Antigene identifiziert werden, die bei Autoimmunstörungen wie Multipler Sklerose oder Schuppenflechte (Psoriasis) in T-Zellen fälschlich Immunreaktionen auslösen.
Mit den Waffen des Immunsystems
Ein Team and er Charité in Berlin hat die teils entzündungsfördernde, teils entzündungshemmende Rolle der Darmflora bei Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte, Morbus Crohn und Multipler Sklerose untersucht. Bestimmte Pilze fördern, bestimmte Bakterien hemmen diese Erkrankungen. Entscheidend ist der körpereigene Immun-Botenstoff Interleukin 1b: Seine Anwesenheit hält Th17-Zellen dazu an, entzündliche Botenstoffe auszuscheiden und so Gewebe zu zerstören. Fehlt er, so reifen die Immunzellen zu antientzündlichen Zellen heran.
Wissenschaftler entwickeln neuen Ansatz zur Erforschung von Infektionen
Wissenschaftler der FAU Nürnberg-Erlangen haben Teile von Salmonellen, die normalerweise nur Tiere und keine Pflanzen infizieren, in Pflanzenzellen eingebracht. Das löste in den Pflanzenzellen einen sog. hypersensitiven Zelltod aus – ein Zeichen für evolutionär sehr alte, Pflanzen und Tieren gemeinsame Erkennungs- und Abwehrmechanismen.
Mechanismus für Entstehung von Autoimmunerkrankungen entdeckt
Ebenfalls an der FAU hat ein anderes Team die Entsorgung toter Körperzellen und Erreger durch bestimmte Immunzellen, die Gewebsmakrophagen, untersucht. Deren Enzym 12/15-Lipoxygenase spielt eine Schlüsselrolle bei der „Mülltrennung“: Noch gefährliche Erreger oder infizierte Zellen müssen anders entsorgt werden als harmlose tote Körperzellen. Fehlt das Enzym, funktioniert diese Trennung bei der Apoptose nicht mehr, und es kommt zu Autoimmunstörungen wie Lupus erythematosus.
Gestern habe ich von einer großen Studie aus dem Jahr 2006 berichtet, der zufolge Asthma bzw. die dahinter stehende Th2-Dominanz der Immunabwehr die Wahrscheinlichkeit des späteren Auftretens etlicher Autoimmunerkrankungen senkt. Einer ähnlichen Fragestellung gingen drei Jahre später italienische Forscher mit einer anderen Methodik nach:
Roberto Bergamaschi et al: Inverse relationship between multiple sclerosis and allergic respiratory diseases. Neurol Sci 2009, 30/2: 115-118, DOI: 10.1007/s10072-009-0036-8
Abstract: Die Entdeckung der Th17-Zellen, die sowohl Autoimmunerkrankungen als auch Allergien zu fördern scheinen, hat das alte Th1-/Th2-Paradigma in Frage gestellt. Die Autoren haben 200 Patienten mit der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) und eine gleichgroße Kontrollgruppe auf die Prävalenz allergischer Atemwegserkrankungen untersucht. Die MS-Patienten litten erheblich seltener unter allergischen Atemwegserkrankungen (odds ratio 0,30) und unter allergischer Rhinitis (Heuschnupfen, odds ratio 0,25) als die Kontrollgruppe. Außerdem war die MS bei Patienten, die zusätzlich Allergien hatten, im Durchschnitt schwächer als bei den Patienten ohne Allergien. Weiterlesen