Schlagwort-Archive: dendritische Zellen

Abb. 253: Systemische Autoimmunerkrankungen

Angeborene Abwehr (links) und erworbene Abwehr (rechts) können einander bei einer systemischen Autoimmunerkrankung pathologisch verstärken. Die angeborene Abwehr – hier vertreten durch eine dendritische Zelle, eine natürliche Killerzelle, einen eosinophilen Granulozyten, einen Monozyten und einen Makrophagen – aktiviert B- und T-Zellen zum Beispiel über Botenstoffe wie Alpha-Interferon (IFN-α), transforming growth factor beta (TGF-β), den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), die verstärkte Präsentation von Autoantigenen auf einem Übermaß an MHC-Klasse-II-Molekülen und die Freisetzung immer weiterer Autoantigene im Zuge einer Entzündungsreaktion. Die erworbene Abwehr – hier vertreten durch verschiedene
T- und B-Zellen sowie Antikörper – produziert ihrerseits Stoffe, die die angeborene Abwehr alarmieren, etwa IL-6, IL-17, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Lymphotoxin alpha (Lt-α), sowie Antikörper und Immunkomplexe.

Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de

Abb. 198: Homing im Darm und in der Haut

Darmzellen – und nur sie – stellen aus unserer Nahrung Vitamin A her. Dieses Molekül löst in den örtlichen dendritischen Zellen die Herstellung bestimmter Zytokine aus, die wiederum in den aktivierten T-Zellen die Produktion darmspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. Der Darm wird diesen T-Zellen gewissermaßen als Heimatort in den Pass eingetragen, und wenn sie bei ihrer Wanderung durch die Blutgefäße in eine Gegend kommen, die entsprechende Lockstoffe herstellt, beenden sie ihre Reise und nehmen ihre Arbeit auf.

In den Hautzellen – und nur in ihnen – entsteht durch die UV-B-Strahlung Vitamin D3. Dieses Molekül löst in den dendritischen Zellen der Haut die Herstellung von Substanzen aus, die in aktivierten T-Zellen die Produktion hautspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. In den Reisepass wird also die Heimat Haut eingetragen.

Nach diesem Prinzip gelangen auch alle anderen T-Zellen an ihren Einsatzort. Durch die Rezirkulation nach ihrer Aktivierung agieren die T-Zellen nicht nur in der engsten Umgebung ihres Aktivierungsorts, sondern im gesamten Organ oder Gewebe. Die chemische Erkennung ihres Reiseziels verhindert, dass sie am falschen Ort ihr Pulver verschießen oder Schaden anrichten.

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Abb. 181: Dendritische Zellen im Darm

In der Darmschleimhaut halten sich dendritische Zellen (DC) auf. Sie schieben ab und zu Ausläufer durch die äußerste Schleimhautschicht, um den Darminhalt zu überwachen und akterien oder Bakterienbruchstücke aufzunehmen, die sie später anderen Immunzellen präsentieren können. Beim Vorschieben der Ausläufer geben sie den Tight Junctions zwischen den Epithelzellen Auflösesignale und bilden dafür selbst Tight Junctions mit den Epithelzellen aus. So bleibt die Schutzschicht während der Sondierung dicht.

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Abb. 164: Professionelle und unprofessionelle Antigenpräsentation

Neben den professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen können während einer Entzündung oder einer Autoimmunerkrankung auch »unprofessionelle« APCs auftreten: Körperzellen, die ebenfalls MHC-Klasse-II-Moleküle herstellen, aber schlechter reguliert werden können als Immunzellen.

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Abb. 119: Dendritische Zellen präsentieren Antigene

Die dendritischen Zellen gehören zu den antigenpräsentierenden Zellen, in diesem Buch an ihren Präsentiertellern zu erkennen.

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Abb. 105: Der hämatopoetische Stammbaum

Der hämatopoetische Stammbaum zeigt, wie die Blutzellen miteinander verwandt sind. Alle gehen aus hämatopoetischen Stammzellen (HSC) hervor. Hier ist der myeloische Ast dargestellt. Die Entstehung der Lymphozyten und ihrer Verwandten aus dem multilineage progenitor (*) folgt in Abb. 120. Die fertigen Blutzellen sind unten in den Zeilen »Blut« und »Gewebe« aufgereiht. Rechts in der Blut-Reihe stehen die roten Blutkörperchen und die winzigen Blutplättchen, die beide nicht zu den Immunzellen zählen. Dendritische Zellen und Mastzellen findet man im Blut kaum, weil sie nach ihrer Entstehung gleich ins Gewebe einwandern. Makrophagen entstehen ohnehin erst im Gewebe, und zwar aus eingewanderten Monozyten.
Die neutrophilen Granulozyten (NG) sind offenbar nicht näher mit den eosinophilen Granulozyten (EoG) und den basophilen Granulozyten (BG) verwandt. Außerdem stehen die basophilen Granulozyten den Mastzellen (MC) näher als den eosinophilen Granulozyten. Die klassische Einteilung anhand des mikroskopischen Erscheinungsbilds (zahlreiche Vesikel oder »Körnchen« = granula in allen Granulozyten) führt also in die Irre.

V. o. n. u. und v. l. n. r.: HSC = hämatopoetische Stammzelle, MPP = multipotent progenitor, LMPP = lymphoid-primed multipotent progenitor, EMP = erythro-myeloid progenitor, MLP = multilineage progenitor, GMP = granulocyte/monocyte progenitor, EoBP = eosinophil/basophil progenitor, MEP = myeloid-erythroid progenitor, DP = dendritic cell progenitor, MoP = monocyte progenitor, NP = neutrophil progenitor, EoP = eosinophil progenitor, BMCP = basophil/mast cell progenitor, EP = erythrocyte progenitor, MP = megakaryocyte progenitor, BP = basophil progenitor, MCP = mast cell progenitor; DC = dendritische Zelle, Mo = Monozyt, NG = neutrophiler Granulozyt, EoG = eosinophiler Granulozyt, BG = basophiler Granulozyt, MC = Mastzelle, MΦ = Makrophage. Progenitor heißt Vorläufer.

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Der Einfluss der Darmflora auf Krebs

Neulich beschrieb ich das Autoimmunbuchprojekt als „Türme von Hanoi“ mit 500.000 Scheibchen und 200 pulsierenden Stapeln. Das Bild ist natürlich schief, denn „Türme von Hanoi“ ist ein deterministisches Spiel, ein einfacher rekursiver Algorithmus. Mein Projekt verhält sich weniger vorhersagbar: Ständig sortiere ich die Literatur um, spalte ein Unterthema auf, fusioniere welche, werfe andere über Bord, nehme neue hinein … Zu Beginn hatte ich mir etwa vorgenommen, Krebs komplett auszuklammern, um nicht noch ein großes Fass aufzumachen. Aber manchmal werfen neue Erkenntnisse unsere Pläne über den Haufen: Tumoren haben so viel mit dem Immunsystem und wohl auch mit Autoimmunreaktionen zu tun, dass ich sie nicht ignorieren kann.

Zu allem Unglück werden nicht nur Autoimmunerkrankungen, sondern auch Krebserkrankungen und Krebstherapien vom Mikrobiom beeinflusst – und wirken umgekehrt auf dieses ein. Die boomende Mikrobiomforschung treibt mich ohnehin in den Wahnsinn, weil all die Einflüsse, Abhängigkeiten, Synergien und Hemmnisse zwischen unseren zahlreichen mikrobiellen Mitbewohnern, unserem Immunsystem, unserem Erbgut, dem Rest unseres Körpers und unserer Umwelt unglaublich schlecht in der linearen Erzählstruktur eines Sachbuchs abzubilden sind.

Bevor aber die drei Arbeiten, die ich gerade gelesen habe, vor lauter Zögern und Hadern Staub ansetzen, zerschlage ich den gordischen Knoten und versuche die wichtigsten Erkenntnisse aus der aktuellen Forschung festzuhalten – ganz gleich, wo im Buch sie letzten Endes landen.

Mit Magenkrebs fing es an

Seit J. Robin Warren und Barry J. Marshall Ende der 1970er entdeckten, dass Gastritis, Magengeschwüre und im worst case auch Magenkrebs oft auf das Magenbakterium Helicobacter pylori zurückgehen, ist klar, dass Pathogene in ihrer Umgebung Krebs auslösen oder fördern können. Das gilt auch für andere Teile des Verdauungstrakts: Mäuse entwickeln eher Darmkrebs, wenn man in ihrer Darmflora die Bakterien Citrobacter rodentium oder Helicobacter hepaticus ansiedelt. Und Menschen mit Darmkrebs haben eine anderes zusammengesetzte Darmflora als Gesunde, etwa einen Überschuss der normalerweise in der Mundhöhle anzutreffenden Gattungen Fusobacterium und Porphyromonas. Ein Forscherteam konnte 2014 aus der relativen Häufigkeit von 22 Bakterienarten im Stuhl von Versuchsteilnehmern sogar ablesen, ob sie Darmkrebs hatten oder nicht.

Henne oder Ei?

Aber was kommt zuerst, der Krebs oder die Veränderung der Darmflora? Im Tierversuch ließ sich das klären: Man behandelte Mäuse zunächst mit Antibiotika, um die Mikrobiom-Zusammensetzung zu verändern, und verabreichte ihnen dann ein Karzinogen sowie eine entzündungsfördernde Substanz. Im Vergleich zu Mäusen, die keine Antibiotika erhalten hatten, entwickelten sie weniger und zudem kleinere Tumoren. Die meisten Tumoren bildeten keimfrei aufgezogene Mäuse aus, denen man die Darmflora bereits krebskranker Mäuse verabreichte.

Eine solche lokal krebsfördernde Wirkung bestimmter Komponenten der Darmflora kann beispielsweise durch eine von den Bakterien ausgelöste Entzündung der Darmschleimhaut vermittelt werden, die zu einer Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Wachstumsfaktoren aus den angeschlagenen Schleimhautzellen führt. Die ROS können das Erbgut anderer Zellen in der Nähe mutieren lassen, sodass sie zu „Tumorkeimen“ werden, und die Wachstumsfaktoren können eine übermäßige Zellteilung und die Bildung neuer Blutgefäße fördern, die die entstehenden Tumoren mit Nährstoffen versorgen.

Fernwirkungen

Dass Veränderungen im Darm (etwa eine Dysbiose) weitere Veränderungen im Darm (etwa die Bildung von Tumoren) nach sich ziehen können, ist nicht unbedingt überraschend. Seit einigen Jahren zeichnet sich aber ab, dass es auch Fernwirkungen gibt: Die Darmflora beeinflusst das Krebsrisiko in weit entfernten Organen. Teils verringert, teils erhöht sie die Gefahr, dass sich dort Tumoren bilden.

So entwickelten Mäuse nach der Infektion mit Helicobacter hepaticus nicht nur Darmkrebs, sondern auch Brustkrebs oder Prostatakrebs. Und die Melanome, die man Mäusen des Zuchtstamms „Black 6“ in die Haut implantierte, entwickelten sich je nach dem Zuchtlabor, aus dem die Tiere stammten, ganz unterschiedlich – weil sich ihre Mikrobiome unterschieden. Sobald man sie eine Weile im selben Käfig hielt, verschwanden die Unterschiede in der Fähigkeit des Immunsystems, die Melanome in Schach zu halten.

Die krebshemmende Wirkung ging von Bakterien der Gattung Bifidobacterium aus, die offenbar dendritische Zellen aktivieren. Diese wiederum präsentierten T-Zellen Antigene aus den Bakterien oder aus den Krebszellen und befähigten sie so, die Krebszellen aufzusuchen und zu töten. Diese Aktivierung ist nötig, weil viele Krebszellen an ihrer Oberfläche molekulare „Self“-Signale präsentieren, um das Immunsystem von Attacken abzuhalten.

Bakterien beeinflussen den Therapieerfolg 

Doch nicht nur die natürliche Fähigkeit des Immunsystems, Krebsvorstufen und Tumoren zu bekämpfen, wird durch die Darmflora gefördert oder behindert: Chemotherapien und andere Krebstherapien verlaufen je nach Zusammensetzung des Mikrobioms mehr oder weniger erfolgreich. Auch dies wurde zunächst an Mäusen entdeckt, und zwar etwa zeitgleich von den Arbeitsgruppen um Romina Goldszmid und Giorgio Trinchieri am amerikanischen National Cancer Institute und um Laurence Zitvogel am französischen INSERM: Keimfrei aufgezogene oder mit Antibiotika behandelte Tiere, die entweder eine angeborene Neigung zu Lungenkrebs hatten oder verschiedenartige Tumoren implantiert bekamen, sprachen auf Chemotherapien schlechter an als Artgenossen mit intakter Darmflora.

Die Mechanismen setzen offenbar teils an der angeborenen, unspezifischen und teils an der erworbenen, antigenspezifischen Abwehr an:

  • Platin-Chemotherapien und Immuntherapien mit CpG-Oligonukleotiden bekämpfen Krebs, indem sie Entzündungen fördern. Ein Übermaß entzündungshemmender Bakterien kann dem in die Quere kommen.
  • In anderen Fällen will man eine Entzündung gerade vermeiden. Ein Probiotikum (also eine Bakterienmischung) namens Prohep brachte etwa Lebertumoren in Mäusen zum Schrumpfen, wohl weil es Entzündungen im Darm hemmt.
  • Monoklonale Antikörper binden als sogenannte Checkpoint-Inhibitoren an bestimmte Proteine auf der Oberfläche von Krebszellen, etwa PD-L1 oder CTLA-4, die sonst an passende Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen andocken und die T-Zellen durch Vortäuschung eines gutartigen Charakters friedlich stimmen. Bestimmte Bakterien (bei Mäusen etwa Bifidobacteria oder Bacteroides) verstärken diese Form der Krebsbekämpfung – zum Teil indirekt durch ihre Wirkung auf die angeborene Abwehr und zum Teil direkt, indem sie dieselben T-Zell-Rezeptoren stimulieren.
  • Eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid macht die Darmschleimhaut durchlässig, sodass Bakterien die Barriere überwinden und sich im Lymphgewebe des Darms ansammeln. Dies gelingt nur Arten, die nicht im Darmlumen, sondern in der zähen Schleimschicht direkt über der Schleimhaut angesiedelt sind, etwa Lactobacillus johnsonii, nicht aber Escherichia coli. In den Lymphknoten und der Milz fördern sie die Bildung von T-Helferzellen des Typs 1 (Th1) und des Typs 17 (Th17), die dann zum Tumor wandern und dort Krebszellen abtöten.

Nützliche Autoimmunität – gefährliche Hygiene?

Nach Ansicht von Laurence Zitvogel und anderen Forschern kann man solche vom Mikrobiom beeinflussten Anti-Tumor-Aktivitäten unseres Immunsystems als nützliche Form der Autoimmunität auffassen. Unsere Abwehrzellen greifen schließlich die gefährlichen, aber körpereigenen Wucherungen an, weil sie ihre Toleranz gegen die sich harmlos gebenden Krebszellen abgelegt haben – und zwar aufgrund der teils antigenspezifischen, teils unspezifischen Stimulation durch Bestandteile von Bakterien. Was bei Autoimmunerkrankungen zu ernsten, teils lebensbedrohlichen Angriffen auf normales Gewebe führt, wäre bei der Bekämpfung von Krebs und Krebsvorstufen demnach lebensnotwendig: die Kreuzreaktivität von Immunzellen, die sowohl auf Bakterienbestandteile als auch auf ähnlich aufgebaute Marker an der Oberfläche körpereigener Zellen anspringen.

Und so, wie man sich die Zunahme von Autoimmunerkrankungen und Allergien zum Teil durch eine Verarmung unseres Mikrobioms und die daraus folgende Unterstimulation unseres Immunsystems erklären kann, so lässt sich auch eine „Krebs-Hygiene-Hypothese“ formulieren: Zumindest einige Krebsarten wie chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder das Hodgkin-Lymphom treten häufiger bei Menschen auf, die als Kinder selten Infektionen hatten oder in sogenannten guten Verhältnissen aufwuchsen, die im Allgemeinen mit einer besseren Hygiene korrelieren.

Und dann noch die Gene …

Wie eingangs erwähnt, wird die Sache durch weitere Wechselwirkungen unübersichtlich. So wird der Einfluss des Mikrobioms auf Krebs und Krebstherapien seinerseits durch unser Erbgut beeinflusst. Bestimmte Mutationen im Gen für einen Rezeptor der angeborenen Abwehr, TLR5, verhindern eine starke Reaktion der Immunzellen auf das weit verbreitete Bakterienprotein Flagellin. Brustkrebs-Patientinnen, die außer einer Mutation im Estrogenrezeptor auch diese TLR5-Genvariante aufweisen, haben besonders schlechte Prognosen. Bei Eierstock-Krebs hingegen haben Trägerinnen derselben Mutation eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Frauen ohne die Mutation.

An Mäusen fand man heraus, dass diese Mutation Zytokinkonzentrationen verändert: Mit ihr produzieren unsere Zellen weniger Interleukin 6, aber mehr Interleukin 17 als mit der Standard-Genvariante – allerdings nur, wenn sie mit einem Mikrobiom konfrontiert werden: In keimfrei aufgezogenen Mäuse mit oder ohne die Mutation schreitet der Krebs gleich schnell voran.

Zurück auf Los: Was ist überhaupt Krebs?

Auch die nächsten Blogbeiträge werden sich um Krebs drehen. Im nächsten Artikel stelle ich die vermeintlich banale Frage, was Krebs überhaupt ist, und beantworte sie anhand des unverwüstlichen Leitspruchs von Theodosius Dobzhansky: „Nichts in der Biologie hat einen Sinn außer im Lichte der Evolution.“ Und im übernächsten Artikel dringe ich zur eigentlichen Schnittmenge mit dem Thema meines Buches vor: Lassen sich Autoimmunerkrankungen als aus dem Ruder gelaufene Krebsabwehr verstehen – und was wäre damit gewonnen?

Literatur

Kate Yandell: Microbes Meet Cancer. The Scientist Magazine, 1. April 2016 – wissenschaftsjournalistische Zusammenfassung mit guter Grafik

Laurence Zitvogel et al.: Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell 165, 7. April 2016 – gute Übersichtsarbeit, ebenfalls gut illustriert

S. Viaud et al.: Gut microbiome and anticancer immune response: really hot Sh*t! Cell Death and Differentiation 22, 2015 – mit Details überfrachtete, nicht sehr sorgfältig durchgearbeitete und anstrengend zu lesende Übersichtsarbeit mit wirrer Grafik

 

Thymus-Veränderungen und Autoimmunerkrankungen

Wenn schon die Struktur des Thymus, die Funktion einiger seiner Bestandteile und die Vor- und Nachteile seiner Rückbildung ab der Kindheit nicht vollständig aufgeklärt sind, wundert es nicht, dass auch das Verhältnis zwischen einer normalen oder abweichenden Entwicklung des Thymus und allen möglichen Autoimmunerkrankungen strittig ist.

Wie so oft sind zum Beispiel Ursache und Wirkung nicht leicht zu unterscheiden: Entwickelt sich der Thymus wegen einer Autoimmunerkrankung merkwürdig? Zieht eine anomale Entwicklung des Organs die Entlassung autoreaktiver T-Zellen in die Peripherie und damit eine Autoimmunstörung nach sich? Schaukeln sich beide Entwicklungen gegenseitig hoch? Oder sind sowohl die Autoimmunerkrankung als auch die Fehlentwicklung des Thymus Folgen von etwas Drittem, etwa einer genetischen Abweichung in den T-Zell-Vorläufern?

Ich versuche gar nicht erst, aus der Literatur ein stimmiges Gesamtbild abzuleiten, sondern stelle die Aussagen verschiedener Autoren einfach nebeneinander.

1. Thymome und Autoimmunerkrankungen

Eric A. Engels (2010): Epidemiology of thymoma and associated malignancies (Volltext)

Bei Thymomen (Tumoren aus Thymus-Epithelzellen) gelangen häufig abnorm konditionierte T-Zellen in den Kreislauf, die wahrscheinlich für die mit Thymomen assoziierten Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis (MG) verantwortlich sind. Was Thymome verursacht, ist unbekannt.

C. R. Thomas, C. D. Wright und P. J. Loehrer (1999): Thymoma: state of the art (PDF)

10-15 Prozent der MG-Patienten haben ein Thymom; 30 Prozent der Patienten mit einem Thymom haben MG. Mit Thymomen sind außerdem unter anderem assoziiert (bei weniger als 5-10 Prozent der Patienten): akute Perikarditis, Morbus Addison (Nebennierenrindeninsuffizienz), Agranulozytose, Alopecia areata, Colitis ulcerosa, Morbus Cushing, hämolytische Anämie, limbische Enzephalopathie, Myokarditis, nephrotisches Syndrom, Panhypopituitarismus, perniziöse Anämie, Polymyositis, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Sklerodermie, sensorimotorsche Radikulopathie, Stiff-Person-Syndrom, systemischer Lupus erythematosus (SLE) und Thyroiditis. Die meisten dieser Krankheiten sind Autoimmunerkrankungen.

2. Thymus-Involution und Autoimmunerkrankungen

M. Meunier et al. (2013): Incomplete thymic involution in systemic sclerosis and rheumatoid arthritis (nur Abstract gelesen)

In der Studie wurde bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) und rheumatoider Arthritis (RA) nach Thymus-Anomalien gesucht, wie sie für andere Autoimmunerkrankungen bereits nachgewiesen wurden. Alle Studienteilnehmer waren mindestens 40 Jahre alt. Eine unvollständige Thymus-Involution (Thymus-Reste über 7 mm dick) trat signifikant häufiger bei Patienten mit SSc (15 Prozent) und RA (14 Prozent) auf als in der Kontrollgruppe (0 Prozent).

Brandon D. Coder et al. (2015): Thymic Involution Perturbs Negative Selection Leading to Autoreactive T Cells That Induce Chronic Inflammation (nur Abstract gelesen)

Die Thymus-Involution und die aus ihr folgende vermehrte Freisetzung autoreaktiver T-Zellen erhöht den Autoren zufolge das Risiko für Autoimmunerkrankungen im Alter. In der Studie sollte an Foxn1-Knockout-Mäusen untersucht werden, ob das auch für chronische Entzündung (Inflammaging) gilt: ja. Wird das Gen Foxn1 „ausgeknockt“, läuft die Involution beschleunigt ab, während der Rest des Körpers jung bleibt. Die Involution führt dazu, dass T-Zellen kurz nach Verlassen des Thymus aktiviert werden, was mit Anzeichen einer chronischer Entzündung einhergeht: Zell-Infiltration in Nicht-Lymphgewebe, erhöhte TNF-α-Produktion, erhöhter IL-6-Spiegel im Serum. Nicht eine verminderte Treg-Produktion, sondern ein Versagen der negativen Selektion durch einer verringerte Aire-Expression führt zur Entstehung autoreaktiver T-Zell-Klone.  Weiterlesen

Hassall-Körperchen: Friedhöfe oder Missionshelfer?

Im letzten Beitrag habe ich die späteren Phasen der Thymozytenreifung, die teils an der Grenze zwischen Rinde und Mark, teils im Mark selbst ablaufen, weitgehend ausgespart. Dabei gibt es auch im Mark rätselhafte Strukturen, deren Funktion noch nicht geklärt ist: die sogenannten Hassall-Körperchen (Hassall’s corpuscles), die aus zahlreichen konzentrisch aneinandergelagerten Zellen oder Zellüberresten bestehen und in Mikroskopaufnahmen oft an Rosenblüten erinnern, weil sie den roten Farbstoff Eosin sehr gut annehmen.

Die Körperchen wurden erstmals 1846 von dem Arzt Arthur Hill Hassall beschrieben. Sie bestehen, wie man heute weiß, aus alten medullären Thymus-Epithelzellen (mTECs) und sind bereits in Embryonen nachweisbar. Ihre Zahl steigt bis zur Pubertät an und sinkt anschließend mit dem altersbedingten Abbau des funktionsfähigen Thymusgewebes wieder. Mäuse und Ratten haben relativ wenige und kleine Hassall-Körperchen, was die Erforschung dieser Gebilde erschwert.

P1310468_Hassall-Körperchen_650

Wie die Bezeichnung „Thymus-Epithelzellen“ schon andeutet, haben mTECs viel mit den Epithelzellen in unserer Oberhaut, den Keratinozyten, gemeinsam: Beide können Keratin produzieren. Beide bilden Schichten aus, indem sie sich über sogenannte Desmosomen – scheibenförmige Kontaktflächen – mit benachbarten Zellen zusammenschweißen. Die Keratinozyten in unserer Oberhaut bilden flache Schichten, verhornen mit zunehmendem Alter und werden von jüngeren Zellen nach oben weggeschoben, bis sie abschilfern. Die alten mTECs in einem Hassall-Körperchen lagern sich dagegen in konzentrischen Schichten ab. Die Augen in der Zeichnung sollen andeuten, dass die Zellen in den äußeren Schichten noch Kerne haben und auch sonst intakt und lebendig sind. In den älteren, weiter innen abgelagerten Zellresten ist dagegen keine Struktur mehr zu erkennen.

Früher hielt man die Hassall-Körperchen für Müllhalden oder Friedhöfe für alte mTECs oder aussortierte Thymozyten. Schließlich gehen im Rahmen der sogenannten negativen Selektion sehr viele der scheinbar ziellos im Mark herumirrenden Thymozyten zugrunde, wenn ihre Rezeptoren zu stark auf irgendein Autoantigen ansprechen, das ihnen die medullären Thymus-Epithelzellen, die Makrophagen oder die dendritischen Zellen präsentieren:

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Unter den dendritischen Zellen sind sowohl solche, die im Thymus entstanden sind und ihn nie verlassen haben, als auch eine Teilpopulation, die über die Blutgefäße aus anderen Teilen des Körpers in den Thymus eingewandert ist und von dort Autoantigene zur Präsentation mitgebracht hat. Medulläre Thymus-Epithelzellen dagegen stellen mithilfe ihres besonderen Transkriptionsfaktors Aire für kurze Zeit alle möglichen Autoantigene her, die sonst nur in bestimmten Organen oder Gewebetypen produziert werden. Hier noch einmal eine ältere Zeichnung, die zwei Thymozyten zeigt, die eines dieser aus dem Hut gezauberten Autoantigene erkennen – und sich damit disqualifiziert haben:

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Aber wieso sollten die Hassall-Körperchen etwas mit der Entsorgung der autoreaktiven und damit disqualifizierten Thymozyten zu tun haben? Die Beseitigung schädlicher Zellen und Zellreste übernehmen normalerweise Fresszellen wie Makrophagen.

Doch auch wenn die Hassall-Körperchen nicht an der Beseitigung autoreaktiver T-Zellen beteiligt sind, dürften sie ihren Beitrag zur Etablierung der sogenannten zentralen Toleranz im Immunsystem leisten. Wie oben in der zweiten Zeichnung zu sehen, wandern nicht nur die einfach positiven, nunmehr reifen CD4+- oder CD8+-T-Zellen aus dem Thymusmark in die Blutgefäße aus, sondern noch ein dritter Zelltyp: die natürlichen regulatorischen T-Zellen oder nTregs.

Diese nTregs gehen aus autoreaktiven CD4+-T-Zellen hervor, die der negativen Selektion irgendwie entgehen – offenbar mit Hilfe bestimmter dendritischer Zellen, die wiederum von den Hassall-Körperchen unterstützt werden. Aber wie läuft diese Konversion potenziell gefährlicher, weil autoreaktiver CD4+-T-Zellen zu Friedensstiftern ab?

Die äußeren, lebendigen Epithelzellen in den Hassall-Körperchen produzieren kein Aire mehr und damit auch kaum noch präsentationsfähige Autoantigene. Stattdessen stellen sie den Botenstoff TSLP (thymic stromal lymphopoietin) her. Dieser hindert unreife dendritische Zellen in der Umgebung einerseits an der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin 12 oder TNF-α, die für die meisten anderen dendritischen Zellen typisch sind, und regt dafür die Produktion anderer Zytokine wie TARC oder MDC an. Zum anderen steigert er die Herstellung von MHC-Klasse-II-Molekülen (den Antigen-Präsentiertellern, die für den Kontakt mit T-Zellen nötig sind) und startet in den dendritischen Zellen die Produktion der Kostimulatoren CD80 und CD86, die den mit ihnen in Kontakt tretenden T-Zellen Überlebenssignale senden.

Diese besondere Population dendritischer Zellen regt einfach positive CD4+-Thymozyten nicht nur zum Überleben, sondern auch zur Vermehrung und zur Expression des Treg-typischen Markers CD25 an. Die so entstandenen CD4+-CD25+-Thymozyten sind ausschließlich im Umfeld von Hassall-Körperchen tief im Inneren des Thymus anzutreffen und produzieren den Transkriptionsfaktor FoxP3, womit sie sich als regulatorische T-Zellen zu erkennen geben. Sie wandern dann in die Blutbahn aus und üben später im Körper einen besänftigenden Einfluss auf alle anderen T-Zellen in ihrer Nachbarschaft aus, sobald sie durch eine beginnende Autoimmunreaktion auf das Autoantigen aktiviert werden, das ihre T-Zell-Rezeptoren erkennen.

Die nTregs rekrutieren sich aus autoreaktiven Thymozyten, die von ihrer Autoantigen-Bindungsstärke her eigentlich zu normalen CD4+-T-Zellen (also Helferzellen) werden oder aber der negativen Selektion anheimfallen und im Thymus sterben müssten. Im folgenden Diagramm sind sie zwischen den beiden gestrichelten Linien angesiedelt:

Thymus_Kurve_positive_negative_Selektion_Tregs_TGF-beta_Paul_650

Lange hat man sich gefragt, wie identische Autoantigen-Bindungsstärken zu so unterschiedlichen Schicksalen führen können. Wie so oft in der Biologie dürfte die Lösung in der komplexen räumlichen Struktur des Organs liegen: Künftige nTregs mögen zwar ebenso stark reagierende T-Zell-Rezeptoren haben wie viele der Thymozyten, die zu normalen T-Helferzellen werden oder aber abgetötet werden – aber sie bewohnen eine andere ökologische Nische im Thymus: Sie haben andere Nachbarn, die ihre weitere Entwicklung mit ihren Zytokinen beeinflussen. Nur da, wo Hassall-Körperchen sind, können sie zu regulatorischen T-Zellen heranreifen.

Vermutlich sorgt eine fein austarierte Rückkopplung dafür, dass die nTregs – normalerweise etwa 10 Prozent aller CD4+-T-Zellen im Körper – nicht auf Kosten der T-Helferzellen überhand nehmen oder umgekehrt: Tregs produzieren den Botenstoff TGF-β, der im Immunsystem viele Aufgaben erfüllt, zum Beispiel Entzündungsreaktionen unterdrückt. Im Thymus scheint er die Weiterentwicklung alter mTECs zu Hassall-Körperchen zu hemmen. Solange der Thymus genug nTregs hervorbringt, sorgt deren TGF-β dafür, dass keine weiteren Hassall-Körperchen und damit keine neuen „Treg-Missionsschulen“ entstehen. Gibt es dagegen zu wenige Tregs, so sinkt die TGF-β-Konzentration im Thymusmark, sodass sich neue Hassall-Körperchen bilden, und so weiter.

Die mutmaßliche Funktion der Hassall-Körperchen als Treg-Missionsschulen schließt übrigens weitere Aufgaben, etwa in der negativen Selektion, nicht aus. So könnten die Proteine, aus denen die alten mTECs in den Hassall-Körperchen ihre scheibenförmigen Zellkontaktstellen (Desmosomen) herstellen, von benachbarten antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, zu Autoantigenen weiterverarbeitet und den im Mark umherwandernden Thymozyten präsentiert werden, um T-Zellen auszusortieren, die auf diese typischen Epithelzellen-Produkte ansprechen.

Wie schon das Ammenmärchen endet also auch dieser Beitrag offen: Die Fachwelt ist sich noch uneins, wozu Hassall-Körperchen wirklich gut sind. Dass sie reine Abfallprodukte sind, wage ich angesichts ihres Aufbaus, ihrer Lage im Thymus und ihrer regen Kommunikation mit den Zellen in ihrer Nachbarschaft aber auszuschließen.