Archiv der Kategorie: Aus der Fachliteratur

Junge rote Blutkörperchen regulieren Immunreaktionen

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Im letzten Beitrag habe ich eine Studie vorgestellt, der zufolge unreife rote Blutkörperchen unser Immunsystem in den Wochen nach der Geburt so stark zäumen, dass die Erstbesiedlung des Darms mit gutartigen Bakterien nicht zu einer gefährlichen großflächigen Entzündung führt. Hier nun die passenden Skizzen – zunächst ein erwachsener, kernloser Erythrozyt, der bekanntlich die Aufgabe hat, Sauerstoff aus den Lungen in unser Gewebe zu transportieren, und ein junger, unreifer Erythrozyt, der wegen seines Zellkerns noch nicht die typische Scheibenform der roten Blutkörperchen angenommen hat. Seine Aufgabe ist es, Immunreaktionen aufzuhalten:

P1260500_Reifer_unreifer_Erythrozyt_650Dass die kernhaltigen rote Blutkörperchen von Nicht-Säugetieren wie Fischen und Vögeln auch Aufgaben im Immunsystem übernehmen, ist schon lange bekannt. Insofern sollte es uns nicht überraschen, dass dies auch bei Menschen der Fall ist – wenn auch nur in einem schmalen Zeitfenster: Vorläufer späterer roter Blutkörperchen, die den Marker CD71 auf der Oberfläche tragen, hemmen durch Enzyme und womöglich weitere lösliche Substanzen die Aktivität der T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen von Neugeborenen. Eventuell fördern sie zudem durch Freisetzung von Zytokinen die Bildung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2).

Shokrollah Elahi vermutet, dass die massiven Entzündungen, unter denen viele Frühgeborene leiden, auf einen Mangel an CD71+-Zellen zurückzuführen sind. Diese Schutzpolizisten entstehen nämlich vor allem in den letzten Schwangerschaftswochen vor dem normalen Geburtstermin. Bei einer Frühgeburt ist ihre Zahl noch viel zu gering, um das Immunsystem während der Erstbesiedlung des Darms mit unseren Darmbakterien vom Amoklauf abzuhalten.

Wie aber werden unreife Erythrozyten „erwachsen“? Sie versammeln sich im roten Knochenmark um Makrophagen, scheiden ihre Zellkerne ab und nehmen ihre Arbeit als Sauerstofftransporteure auf. Die Kerne, die dabei nur stören würden, werden von den Makrophagen vertilgt:

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Wie so oft übernehmen die Makrophagen also die Müllentsorgung – besonders wichtig, wenn es um die Beseitigung von Kernen geht, da diese jede Menge Nukleinsäuren (DNA) enthalten, die andernfalls starke Immunreaktionen auslösen würden. Extrazelluläre Nukleinsäuren deuten nämlich normalerweise auf Infektionen oder ein massives Zellsterben hin.

Lit.: S. Elahi (2014): New insight into an old concept: role of immature erythroid cells in immune pathogenesis of neonatal infection

 

Epstein-Barr-Viren kapern und überdauern in B-Zellen

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Etliche Bakterien und Viren entziehen sich der Abwehr, indem sie sich ausgerechnet im Inneren von Immunzellen einnisten. Eines der bekanntesten Beispiele ist das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das in T-Zellen überdauert. Viel häufiger und zum Glück weniger gefährlich ist das Epstein-Barr-Virus (EBV), das zu den Herpes-Viren gehört und sich in unseren B-Zellen versteckt. Einmal infiziert, trägt man es so ein Leben lang mit sich herum, und meistens bemerkt man davon nichts.

Bis zum 35. Lebensjahr haben sich über 95 Prozent aller Menschen das Virus zugezogen. Während sich in den Entwicklungsländern – wie früher auch bei uns – die meisten bereits als Kleinkinder symptomfrei anstecken, infizieren sich etliche Menschen in hoch entwickelten Ländern mit guter Hygiene erst als Jugendliche oder junge Erwachsene und entwickeln dann das Pfeiffer-Drüsenfieber. Nach einer akuten Infektionsphase in den Mandeln startet das Virus ein Latenzprogramm: Es nistet sich in langlebigen B-Gedächtniszellen ein, in denen es nicht weiter stört, aber die Funktion der B-Zellen subtil beeinflussen kann. Die B-Gedächtniszellen wandern über die Blutbahn in andere Organe.

Schon lange steht das Virus im Verdacht, bei Menschen mit entsprechender genetischer Veranlagung den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen zu fördern, etwa Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Typ-1-Diabetes, systemische Sklerose oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Gegen welches Organ oder Gewebe sich die Autoimmunreaktionen richten, scheint von ererbten Risikoallelen abzuhängen, insbesondere von bestimmten MHC-Klasse-II-Genvarianten und einer Veranlagung zu einem Mangel an regulatorischen T-Zellen (Tregs). Aber wie tragen die Viren zum Ausbruch der Autoimmunerkrankung bei? Alle möglichen Mechanismen werden in der Literatur diskutiert: molekulare Mimikry zwischen EBV-Proteinen wie EBNA-1 und menschlichen Proteinen wie dem Lupus-Autoantigen Ro, Bystander Activation autoreaktiver T-Zellen durch Entzündungssignale aus den infizierten B-Zellen, Epitope Spreading über das anfangs dominante EBV-Antigen hinaus oder polyklonale Antikörperbildung im Zuge der Vermehrung und Aktivierung der befallenen B-Zellen.

Außerdem wurde spekuliert, die Viren könnten naive autoreaktive B-Zellen so umprogrammieren, dass sie sich auch ohne Aktivierung durch Autoantigen-Kontakt in sehr langlebige Gedächtnis-B-Zellen umwandeln, die dann später Autoimmunreaktionen auslösen. Die Viren könnten auch endogene Retroviren wie HERV-K18 oder HERV-W aktivieren, die normalerweise untätig in unserem Genom schlummern, nach ihrer Erweckung durch EBV aber Superantigene herstellen, die zahlreiche T-Zellen polyklonal aktivieren könnten. Bewiesen ist aber nichts.

Dass im Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen manchmal deutlich mehr Anti-EBV-Antikörper oder EBV-DNA-Moleküle nachzuweisen sind als bei Gesunden, belegt noch keine Verursachung der Erkrankung durch EBV: Vielleicht stört umgekehrt die Autoimmunerkrankung das Gleichgewicht in den infizierten B-Zellen, sodass die Viren aus ihrem Latenzzustand erwachen und sich vermehren. Da die üblichen Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen, insbesondere Mäuse- und Rattenstämme, sich nicht mit EBV infizieren lassen, können auch Tierversuche keine rasche Klärung bringen.

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 2

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Weitere Meldungen der letzten Monate, zunächst wieder zum Mikrobiom:

Manipuliert uns unsere Darmflora? Artikel über eine im August veröffentlichte Studie, der zufolge Darmbakterien die Stimmung ihrer Wirte so beeinflussen, dass diese Nahrung zu sich nehmen, die den Bakterien zugute kommt. Keimfrei aufgezogene Mäuse haben z. B. veränderte Geschmacksrezeptoren, und Darmbakterien wie Escherichia coli produzieren Dopamin. Die Anwesenheit bestimmter Bakterien beeinflusst über solche Signalstoffe die Nerven des Verdauungstrakts, dessen Signale über den Vagusnerv ans Gehirn weitergeleitet werden. Der Vagusnerv beeinflusst unser Essverhalten und Körpergewicht.

Dick durch Jetlag und Schichtarbeit? Eine im Oktober in Cell veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Jetlag und Schichtarbeit uns dick macht, indem sie nicht nur unsere innere Uhr, sondern auch die inneren Uhren unserer Darmflora verstellen. Mäuse, die unregelmäßigen Hell-Dunkel- sowie Fütterungsrhythmen ausgesetzt sind und kalorienreiche Kost erhalten, haben eine anders zusammengesetzte Darmflora und werden dicker als solche, die einen normalen Rhythmus beibehalten können. Auch bei zwei Menschen mit Jetlag nach einer Fernreise veränderte sich die Zusammensetzung der Darmflora: Begünstigt wurden Bakterien, die mit Übergewicht und Diabetes in Zusammenhang gebracht werden.

The Rise of Celiac Disease Still Stumps Scientists: Bericht über zwei im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien zu Zöliakie, deren Ergebnisse zwei beliebten Hypothesen widersprechen. Erstens scheint die Wahrscheinlichkeit, an Zöliakie zu erkranken, nicht zu sinken, wenn man bei Kleinkindern die Einführung von glutenhaltiger Nahrung hinauszögert. Bestenfalls bricht die Zöliakie etwas später aus. Zweitens lässt sich die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition auch durch „Desensibilisierung“, also durch kleine Glutenbeimischungen zur Muttermilch, nicht senken.    Weiterlesen →

Auswertung Wissenschafts-Newsletter, Teil 1

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Nach langer Pause wegen Überstunden und Krankheit stürze ich mich wieder in die Arbeit am Buch. Ich bin immer noch mit der Beschreibung der wichtigsten Mechanismen beschäftigt, über die Infektionen mutmaßlich Autoimmunerkrankungen auslösen: molekulare Mimikry, Bystander Activation, Epitope Spreading und polyklonale Aktivierung, z. B. durch Superantigene.

Nebenbei wühle ich mich durch die Wissenschafts-Newsletter der letzten Monate. Evtl. fürs Buch relevante Meldungen verlinke ich hier. Den Anfang macht The Scientist, vor allem mit Meldungen zum Mikrobiom.

Microbes Fight Chronic Infection: Eine am 23.10.2014 in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass Clostridium scindens und in geringerem Umfang 10 weitere Bakterien-Taxa aus dem Darm-Mikrobiom Antibiotika-behandelte (und daher dysbiotische) Mäuse vor Infektionen mit Clostridium difficile schützen können. Evtl. lässt sich daraus eine Therapie für dysbiotische Menschen entwickeln, die weniger riskant ist als die Stuhltransplantationen, die derzeit in, äh, aller Munde sind.

Gut Microbes Trigger Malaria-Fighting Antibodies: Eine am 04.12.2014 in Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass E. coli im Darm von Mäusen die Bildung von Antikörpern gegen den Kohlenwasserstoff Galα1-3Galb1-4GlcNAc-R (kurz: α-gal) auslöst, der sowohl an der Oberfläche der Bakterien als auch auf Malaria-Erregern (bei Mäusen Plasmodium berghei, bei Menschen Plasmodium falciparum) zu finden ist. Diese Antikörper sind auch im Blut gesunder Menschen in großen Mengen anzutreffen. Dank einer Dreifach-Mutation in den gemeinsamen Vorfahren der Menschen und der Menschenaffen stellen unsere Zellen kein α-gal mehr her, sodass die Antikörper nicht den eigenen Körper angreifen. Mit P. berghei infizierte Mäuse mit den durch das Bakterium induzierten Antikörpern im Blut erkrankten nur halb so häufig an Malaria wie Mäuse ohne die Antikörper.    Weiterlesen →

eQTLs: Wie Autoimmun-Risikoallele die Immunreaktion verändern

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Schon länger ist bekannt, dass die meisten genetischen Varianten, die das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen, gar nicht im abgelesenen Bereich irgendeines Gens liegen, sondern in nicht codierenden, rein regulatorischen DNA-Sequenzen, die das Ausmaß beeinflussen, in dem andere Sequenzen abgelesen werden. Durch sogenannte genome-wide association studies (GWAS) kennen wir Aberhunderte solcher Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms oder SNPs), also Stellen in unserem Genom, an denen bei einem Teil der Menschen eine Nukleobase (A, T, C oder G) durch eine andere ersetzt ist.

Diese winzigen Varianten verändern die Feinstruktur der DNA-Doppelhelix und der Nukleosomen, also der kabelrollenartigen Proteinkomplexe, um die die Doppelhelix gewickelt ist. Dadurch können zum Beispiel andere Proteinkomplexe, die für die Ablesung von Genen, also die Produktion von Messenger-RNA-Strängen verantwortlich sind, besser oder schlechter an die DNA andocken und sich von dort aus an ihren Einsatzort weiterhangeln. Oder die DNA bildet Schleifen, durch die eine aktivierende Sequenz mit einer aktivierbaren Sequenz in Kontakt kommt, usw. Die meisten dieser Regulierungsmechanismen sind noch nicht richtig aufgeklärt.

Bis vor kurzem konnte man auch nicht sagen, welches Gen nun durch einen SNP stärker oder schwächer abgelesen wird als sonst. Es kann das nächste oder übernächste Gen in die eine oder in die andere DNA-Strang-Richtung sein (cis-Regulierung) oder irgendein Gen in großer Entfernung, sogar auf einem anderen Chromosom (trans-Regulierung). Das lässt sich neuerdings durch aufwändige Analysen der sogenannten expression quantitative trait loci – kurz: eQTLs – aufklären. Das sind DNA-Sequenzen, die die Ablesung eines Gens nicht einfach ein- oder ausgeschalten, sondern hoch- oder herunterregulieren – und genau das ist bei vielen Genen des Immunsystems der Fall. (Das quantitative Merkmal ist hier also nicht, wie bei klassischen QTLs, ein kontinuierlich variierendes äußerliches Merkmal wie etwa die Körpergröße, sondern die mRNA-Menge, die bei der Transkription des Zielgens entsteht.)

Die eQTL-Analysen unserer Immunsystem-Gene sind in den letzten Monaten immer genauer geworden: Anfangs hat man untersucht, wie sich SNPs, die statistisch mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden, auf die Ablesestärke von Immunsystem-Genen in einem Gemisch aller möglicher weißer Blutkörperchen (Monozyten, T-Zellen, B-Zellen usw.) auswirken. Das ist ungefähr so, als würde man ein Elektroenzephalogramm von einer ganzen Gruppe von Leuten machen und dann aus dem Gewirr von Signalen darauf rückschließen wollen, welche Prozesse in ihren Gehirnen ablaufen (Yao et al. 2014):

eQTL_1_gemischte_Blutzellen_650Als Nächstes hat man einzelne Immunzelltypen aus den Blutproben von gesunden Probanden isoliert und dann beispielsweise die Ablesung bestimmter Immunsystem-Gene in den Monozyten von Europäern mit der Ablesung derselben Gene in den Monozyten von Asiaten verglichen (Raj et al. 2014):

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Bei vielen Genen, die man im Verdacht hat, das Risiko für Autoimmunerkrankungen zu beeinflussen, konnte man so allerdings keine großen Unterschiede zwischen den Gruppen entdecken. Das ist kein Wunder, denn die Immunzellen wurden im nicht angeregten Grundzustand untersucht. Immunreaktionen werden aber durch Alarmsignale ausgelöst, zum Beispiel durch die Konfrontation mit Krankheitserregern oder mit Molekülen, die für diese Pathogene typisch sind – etwa Lipopolysaccharide aus Bakterien-Zellwänden.

Also hat man im nächsten Schritt im Rahmen des ImmVar-Projekts bestimmte Zelltypen aus dem Blut unterschiedlicher Probandengruppen isoliert und sie dann mit solchen Gefahrensignalen konfrontiert, um sie zu aktivieren und anschließend ihre Reaktionen zu erfassen (Fairfax et al. 2014, Lee et al. 2014, Ye et al. 2014):

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Und siehe da: Bestimmte Gene werden nach der Aktivierung des entsprechenden Immunzelltyps (hier Monozyten) besonders stark abgelesen, wenn die DNA der Probanden an anderer Stelle einen bestimmten Risiko-Genort enthält.

Dabei gab es bereits einige Überraschungen. Beispielsweise wird die Ablesung von Genen, die die Zellvermehrung von Gedächtnis-T-Zellen steuern, durch die bekannten Risiko-Genorte für wichtige Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder rheumatoide Arthritis kaum gesteigert (Hu et al. 2014). Dabei dachte man bisher, diesem Zelltyp käme bei Autoimmunerkrankungen durch seine übermäßige Vermehrung und Aktivierung eine Schlüsselrolle zu.

Selektionsdruck durch Seuchen

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Pestarzt_650_gespiegeltFür die meisten Betroffenen nur ein schwacher Trost, aber evolutionsbiologisch faszinierend: Dass Risikogenvarianten für Autoimmunerkrankungen nicht längst „weggemendelt“ wurden, liegt wohl daran, dass sie mit höheren Überlebenschancen bei Infektionserkrankungen einhergehen.

So deutet einiges darauf hin, dass manche afrikanische und asiatische Ethnien eine stärkere genetische Neigung zu Lupus (SLE) haben als beispielsweise Europäer, weil eine Variante in einem Gen für einen Rezeptor für das konstante Ende von Antikörpern das Risiko verringert, an Malaria zu sterben – um den Preis eines höheren Lupus-Risikos (Clatworthy et al. 2007).

Eine ähnliche positive Selektion hat wohl der Cholera-Erreger Vibrio cholerae im bengalischen Gangesdelta ausgeübt: Viele Bengalen tragen genetische Varianten in sich, die einerseits die Schlagkraft des angeborenen Arms ihres Immunsystems gegen Cholera, andererseits aber auch die Neigung zu Colitis ulcerosa erhöhen (Karlsson et al. 2013).

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In Europa schließlich dürften die Pestepidemien des Mittelalters und der frühen Neuzeit einen starken Selektionsdruck auf unser Immunsystem ausgeübt haben. Das wird beim Vergleich der Immunsystem-Gene von „alteingesessenen“ Rumänen, rumänischen Roma und Nordwestindern deutlich.

Die Vorfahren der Roma sind zwischen 900 und 1100 n. Chr. aus dem Nordwesten Indiens nach Europa eingewandert (weiße Punkte und Pfeil in der Karte). Seither sind sie in Rumänien im Großen und Ganzen ähnlichen Umweltbedingungen und damit auch einem ähnlichen Selektionsdruck durch Infektionen ausgesetzt wie die übrige Bevölkerung Rumäniens (schwarzer Punkt in der Karte). Sie haben sich aber genetisch kaum vermischt.

Laayouni et al. (2014) haben mehrere Gene für sogenannte toll-like receptors aufgespürt, die in diesen beiden europäischen Populationen in den letzten Jahrhunderten eine konvergente Entwicklung durchlaufen haben: TLR1, TLR6 und TLR10. Kleine Varianten in diesen Genen verändern die Zytokin-Ausschüttung, die durch das Bakterium Yersinia pestis ausgelöst wird. Bei den Nordwestindern, die den Roma genetisch ansonsten noch recht nahe stehen, finden sich diese Varianten nicht – ebenso wenig wie bei den Yoruba in Afrika oder bei den Han-Chinesen.

Unter einem positiven Selektionsdruck stand bei den Rumänen und den Roma offenbar auch eine Variante des Gens ADAMTS12, die das Risiko erhöht, an rheumatoider Arthritis zu erkranken. Etliche TLR-Varianten erhöhen ebenfalls die Neigung zu Autoimmunstörungen oder chronischen Entzündungen.

Immunologische Schlafforschung: Es ist zum Mäusemelken.

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Bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, aber auch Krebs, Adipositas, Gefäßerkrankungen usw. rücken die circadiane Rhythmik und der Einfluss des Schlafs allmählich stärker in den Fokus. Um eine Behandlung wirksamer zu machen, Nebenwirkungen zu reduzieren oder die Selbstheilungskräfte des Organismus optimal zu nutzen, kommt es oft auf den Zeitpunkt der Verabreichung eines Wirkstoffs an und auf eine ausreichende Schlafdauer. In einem Versuch war beispielsweise ein Impfschutz noch nach einem Jahr signifikant stärker, wenn die Versuchspersonen in der ersten Nacht nach der Impfung ausreichend Schlaf bekommen hatten.

Die Erforschung der genauen Zusammenhänge zwischen innerer Uhr, Schlaf und Immunsystem wird durch die vielen Rückkopplungen und gegenseitigen Abhängigkeiten des Systems erschwert. So wird das Schlafzentrum, das viele Abläufe im Immunsystem regelt, seinerseits durch das Immunsystem beeinflusst. Das merkt man z. B. am erhöhten Schlafbedürfnis bei einer Infektionserkrankung oder auch an der ständigen Abgeschlagenheit (Fatigue) bei vielen Autoimmunerkrankungen.

Um die Rhythmen in der Vermehrung und Aktivierung der einzelnen Immunzelltypen und in der Produktion von Hormonen, Zytokinen und anderen Botenstoffen zu erforschen, zapft man Versuchspersonen über mindestens 24 Stunden hinweg regelmäßig etwas Blut ab, das dann analysiert wird. Dabei sollte der Schlaf der Personen nicht gestört werden, weshalb man einen Dauer- oder Verweilkatheter verwendet, der vom Nebenraum aus bedient werden kann. Aber ist die Konzentration eines Stoffes oder eines Zelltyps im Blut überhaupt repräsentativ für die Verhältnisse in dem Organ, das einen eigentlich interessiert?

Bei manchen Zelltypen definitiv nicht: Wenn man im Blut zu einem Zeitpunkt beispielsweise besonders wenige T-Helferzellen findet, heißt das nicht, dass sie plötzlich „ausgestorben“ sind: Sie sind u. U. nur ins Knochenmark gewandert. Antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen halten sich fast rund um die Uhr im Gewebe auf, um Antigene aufzustöbern. Daher werden an ihrer Stelle ihre Vorläufer gezählt, zum Beispiel Monozyten anstelle von Makrophagen. Denn Monozyten müssen nach ihrer Entstehung im Knochenmark über die Blutbahn ins Gewebe wandern.

Um die Auswirkungen der circadianen Rhythmik und des Schlafs auseinanderzuhalten, muss man mit Schlafentzug arbeiten. An Menschen lässt sich das ethisch nur für eine Nacht vertreten, um Dauerschäden zu vermeiden. (Allerdings weiß man aus der Untersuchung von z. B. alkoholismus- oder depressionsbedingten Schlafstörungen, dass ein länger anhaltender Schlafmangel die Zytokinproduktion von einer Th1- zu einer Th2-Antwort verschiebt.)

Versuche an Mäusen und Ratten haben gezeigt, dass ein längerer Schlafentzug das Immunsystem schon bald so schwächt, dass der Organismus von Bakterien überrannt wird und das Tier an einer Sepsis stirbt. Die Ergebnisse solcher und ähnlicher Versuche hängen dabei vom verwendeten Versuchstierstamm ab, denn Schlafmuster haben eine starke erbliche Komponente. Das erschwert den Vergleich von Studien.

Noch schwieriger ist die Übertragung von Erkenntnissen, die an Mäusen oder Ratten gewonnen wurden, auf den Menschen. Abgesehen von vielen anderen Unterschieden sind Menschen tagaktiv und Nagetiere nachtaktiv (s. Abbildung). Bei ihnen laufen die Regelvorgänge, die ich im vorigen Artikel erläutert habe, daher ganz anders ab.

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

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Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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Polygenie der Autoimmunerkrankungen

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Zwei neue Skizzen fürs Buch, inspiriert durch An Goris und Adrian Liston, „The immunogenetic architecture of autoimmune disease„, 2012 (Open Access):

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Nur wenige Autoimmunerkrankungen folgen einem einfachen Mendel’schen Erbgang. Meist sind zahlreiche Genvarianten beteiligt, die das Erkrankungsrisiko für sich genommen – wenn überhaupt – nur minimal steigern und erst gemeinsam zum Ausbruch führen. Dabei tragen einige Genvarianten zur allgemeinen Neigung des Immunsystems zu Überreaktionen bei (Voodoo-Nadeln), und andere legen fest, welches Organ betroffen sein wird (Zielscheiben).

NOD-Mäuse wurden als Typ-1-Diabetes-Modell gezüchtet; normalerweise wird ihre Bauchspeicheldrüse durch Autoimmunreaktionen zerstört (Zielscheibe auf dem Rumpf). Wenn man ihr Diabetes-Risikoallel H2g7, das zum HLA-Komplex gehört, durch die Genvariante H2h4 ersetzt, bleiben die Tiere nicht etwa gesund: Sie bekommen eine Schilddrüsen-Autoimmunerkrankung (Zielscheibe am Hals). Auch beim Menschen scheinen die meisten HLA- oder MHC-Klasse-II-Varianten auf dem 6. Chromosom festzulegen, welche Autoantigene und damit welche Organe angegriffen werden, während Risikogenorte an anderen Stellen im Genom darüber entscheiden, ob das Immunsystem überhaupt zu Autoimmunstörungen neigt.

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Die Genetik der Autoimmunerkrankungen ist ein etwas undankbares Forschungsfeld, auf dem man nicht hoffen darf, die eine Genvariante zu entdecken, die für einen Großteil der Erkrankungen verantwortlich ist, und daraus eine simple Therapie abzuleiten. Stattdessen kann es sein, dass jemand chronisch krank wird, weil

  • eine MHC-Klasse-II-Variante auf Chromosom 6 zu einer schlechten Präsentation eines Autoantigens im Thymus führt, sodass das Immunsystem diesem Autoantigen später nicht gänzlich tolerant gegenüberstehen wird (geknicktes Tablett),
  • ein anderes MHC-Klasse-II-Molekül, das auf demselben Chromosom codiert ist, ein Autoantigen besonders stabil bindet, sodass dieses Autoantigen den T-Zellen im Lymphgewebe besonders häufig und lange präsentiert wird, womit die Gefahr einer T-Zell-Aktivierung steigt (tiefes Tablett),
  • eine seiner Genvarianten zu besonders scharfsichtigen T-Zell-Rezeptoren führt, sodass die T-Zellen bei einer Präsentation des passenden Autoantigens besonders leicht aktiviert werden (Brille),
  • eine andere Genvariante die regulatorischen T-Zellen (Tregs), die überzogene Immunreaktionen normalerweise ausbremsen, träge oder blind macht (Schlafmaske),
  • ein weiteres Risikoallel in aktivierten Immunzellen zu einer ungewöhnlich starken Produktion entzündungsfördernder Zytokine führt, die dann immer weitere Immunzellen anlocken (Megafon),
  • wieder ein anderes Risikoallel die Expression bestimmter Autoantigene im Thymus schwächt, sodass das Immunsystem ihnen gegenüber nicht tolerant gestimmt wird (geschrumpftes AAG) und
  • eine Genvariante an noch einem anderen Genort die Wundheilung in einem Organ hemmt, das durch einen Autoimmunprozess beschädigt wurde (Pflaster).

Auch diese Darstellung der Polygenie der Autoimmunerkrankungen ist noch stark vereinfacht – von den Wechselwirkungen zwischen unseren Genprodukten und dem Mikrobiom, unserer Nahrung, Krankheitserregern und weiteren Umweltfaktoren einmal ganz abgesehen.

Wenn also der nächste Wunderheiler um die Ecke kommt, der behauptet, man müsse nur ein bestimmtes Vitamin weglassen oder ein Mineralpräparat zu sich nehmen, um von einer nahezu beliebigen Autoimmunerkrankung geheilt zu werden: bitte auslachen.

Was kann uns das Hadza-Mikrobiom wirklich lehren?

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P1180271_Hadza-Umwelt_650Wie in den Notizen zu Schnorr et al. beschrieben, leben die Hadza-Jäger und -Sammler in Tansania vor allem von Knollen, Affenbrotbaum-Früchten (sehr reich an Vitamin C!), Honig und Wild, wobei die pflanzliche Kost übers Jahr gerechnet mit etwa 70% überwiegt und Frauen mehr ballaststoffreiche Pflanzenteile, Männer dafür mehr Fleisch zu sich nehmen.

Im Januar hat Jop de Vrieze in Science das Projekt des US-amerikanischen Anthropologen und Tropenmediziners Jeff Leach vorgestellt, der bei den Hadza nicht nur über zwei Jahre hinweg zahlreiche Stuhl- und Hautflora-Proben sowie Proben ihrer Nahrungsmittel und ihres Trinkwassers einsammelt, sondern auch selbst einen Monat wie die Hadza leben und die Auswirkungen auf sein eigenes Mikrobiom analysieren lassen will. Seine Motivation: Seine Tochter ist an Typ-1-Diabetes erkrankt, und er hofft auf neue Therapieansätze, da die Hadza viel seltener „moderne Krankheiten“ wie Diabetes, Krebs oder kardiovaskuläre Erkrankungen bekämen als Menschen in Industriegesellschaften.

Mir kommt ein Monat viel zu kurz vor, zumal da sich gerade gezeigt hat, dass die Kost und die sonstige Lebensweise der Hadza  stark von den Jahreszeiten abhängt. Dass ihr Mikrobiom eine so hohe Biodiversität und damit auch eine große Resilienz (Rückstellkraft bei Störungen) aufweist, dürfte gerade mit diesen Schwankungen zu tun haben: Je nach Lebensalter und Jahreszeit sind gerade andere Bakterien gefragt, die später evtl. wieder ins zweite oder dritte Glied zurücktreten, aber erhalten bleiben, um bei Bedarf wieder zu dominieren.   Weiterlesen →