Dimeres IgA (links) bindet vor allem an Bakterien, zellgebundenes monomeres IgE (Mitte) an Würmer und IgM als Pentamer (rechts) an Viren.
Sie dürfen diese Zeichnung gerne in Folien etc. übernehmen, sofern Sie die Quelle angeben: Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de
Vor einem Jahr erschien eine Arbeit über das Mikrobiom unkontaktierter Yanomami, die ich damals nur kurz besprechen konnte. Jetzt habe ich sie noch einmal gelesen, obwohl sie immunologisch unergiebig ist: Die Entnahme von Blutproben, die Aufschluss über den Zustand des Immunsystems dieser Menschen hätte geben können, war bei einem Erstkontakt selbstverständlich unmöglich. Man muss schon froh sein, dass sie Abstriche aus ihrer Mundschleimhaut und das Einsammeln von Stuhlproben gestattet haben – vermutlich nicht, ohne sich über dieses merkwürdige Verhalten zu amüsieren.
Die Hauptergebnisse: Die Bakteriengemeinschaften auf der Haut und im Stuhl dieser mutmaßlich seit über 11.000 Jahren isolierten Menschen sind erheblich artenreicher als unsere – und auch als die Mikrobiome anderer naturnah lebender Völker. Die sogenannte Alpha-Diversität ihrer Mikrobiome ist also sehr hoch, vermutlich, weil sie nie mit antimikrobiellen Substanzen zu tun hatten und weil sie in ständigem Kontakt mit ihrer Umwelt leben. In ihrer Darm- und Hautflora leben zum Beispiel Bakterien, die man bislang für reine Bodenbakterien gehalten hat. Zugleich sind die Unterschiede in der Mikrobiom-Zusammensetzung zwischen den 34 Yanomami, von denen die Proben stammen, viel geringer als zwischen denen zweier Menschen aus einer Gruppe aus unserem Kulturkreis. Die sogenannte Beta-Diversität ist mithin sehr klein – wohl wegen des engen Zusammenlebens, der hygienischen Verhältnisse und der gleichartigen Lebensweise und Ernährung aller Gruppenmitglieder.
Unter den Genen dieser Bakterien, und zwar überweigend den Genen von zuvor unbekannten Stämmen des Darmbakteriums Escherichia coli, finden sich 28, die Antibiotika-Resistenzen vermitteln – sogar gegen einige neue, synthetische Antibiotika. Allerdings werden diese Gene in den Bakterien nicht abgelesen, sie sind „stummgeschaltet“ (silenced), sodass die Bakterien anfangs dennoch auf die Antibiotika ansprechen würden. Aber man muss damit rechnen, dass sie sehr bald wirklich Resistenzen entwickeln würden, und zwar gleich gegen mehrere Antibiotika. In Weltgegenden und Kulturen, in denen die sogenannte Therapietreue (die regelmäßige Einnahme des Medikaments über den kompletten notwendigen Zeitraum) vermutlich gering ist, geht das umso schneller.
Erstkontakt: Es gibt keinen Weg zurück
Dem Forscherteam war bewusst, dass die Probensammlung beim Erstkontakt eine einmalige Gelegenheit ist, ein Mikrobiom-Archiv anzulegen, das vermutlich große strukturelle und funktionale Ähnlichkeiten mit dem Mikrobiom unserer altsteinzeitlichen Vorfahren hat – auch wenn sich die einzelnen Bakterien-Arten und -Stämme natürlich auf dem Weg ihrer Wirte nach und durch Südamerika weiterentwickelt haben. 11.000 Jahre entsprechen ungefähr 100 Millionen Bakteriengenerationen. Zugleich begann mit dieser Begegnung zwischen der bislang isolierten Dorfgemeinschaft und den Medizinern und Wissenschaftlern unwiderruflich der Niedergang dieser Diversität – spätestens mit der ersten Antibiotika-Gabe.
Die Autoren schreiben in ihrer Danksagung: „Wir sind auch den Leuten in dem neu kontaktierten Dorf dankbar für ihr Vertrauen und für unser gemeinsamen Wunsch, dass der unvermeidliche Kontakt mit unserer Kultur ihrem Volk gesundheitliche Vorteile und Schutz bringen möge.“ Ist das nicht ein arg frommer Wunsch angesichts der bisherigen Erfahrungen mit der gesundheitlichen und sozialen Entwicklung neu kontaktierter, kleiner indigener Gruppen? Weiterlesen
N. Tyagi et al. (2015): Comparisons of Allergenic and Metazoan Parasite Proteins: Allergy the Price of Immunity. PLoS Comput Biol 11(10): e1004546. doi:10.1371/journal.pcbi.1004546 (Open Access)
Schon länger wird vermutet, dass die massive Ausschüttung von Antikörpern des Typs IgE, die Allergien auszeichnet, eine irrgegeleitete Abwehrreaktion darstellt, die sich eigentlich gegen Parasiten wie Gliederfüßer (etwa Milben) oder Würmer richten sollte. Die Autoren haben Datenbanken mit IgE-Antigenen und mit Parasitenproteinen auf Gemeinsamkeiten durchforstet. Sie fanden 2445 Parasitenproteine mit signifikanten Aminosäuresequenz- und Strukturähnlichkeiten zu allergenen Proteinen. Etwa die Hälfte der Parasitenproteine, die von 31 Parasitenarten stammen, gehören zu den zehn häufigsten allergenen Proteindomänenfamilien.
Die Tropomyosinfamilie enthält die meisten bekannten Allergene aus Würmern und Gliederfüßern. Zu der Proteinfamilie mit den zweitmeisten bekannten Allergenen, Bet v1, waren bisher keine analogen IgE-Zielstrukturen aus mehrzelligen Parasiten bekannt. Die Autoren haben jetzt jedoch ein solches Protein – SmBv1L- im Pärchenegel Schistosoma mansoni gefunden, einem in den Tropen und Subtropen häufen Parasiten.
Insgesamt fanden sie bei neun der zehn Proteindomänenfamilien mit den meisten bekannten Allergenen solche Entsprechungen, und sie haben Epitope identifiziert, an denen die Abwehr via IgE ansetzen könnte. Noch weiß man allerdings zu wenig über die molekularen Mechanismen, die an Parasitenabwehrreaktionen und an allergischen Reaktionen beteiligt sind, um zu verstehen, wie genau der „Mangel“ an mehrzelligen Parasiten in der modernen Welt zu allergischen Reaktionen als „Ersatzhandlungen“ des Immunsystems führt – und wie sich das verhindern ließe.
In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:
Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:
A Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.
B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.
C Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.
D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.
E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.
F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.
Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:
G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.
H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.
I Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.
J Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.
Letzte Zeichnung vor dem Wiedereinstieg in die Büroarbeit nach dem Jahreswechsel: der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen. Erläuterungen folgen im Buch.
Ich war noch mal im Urlaub (Teneriffa – einige Fotos auf meiner Facebook-Seite) und habe jetzt die Durchsicht der beiden ersten Buchteile wieder aufgenommen: fehlende Zeichnungen vermerken, vorhandene Zeichnungen an den passenden Stellen einbauen, Bildunterschriften schreiben usw.
Während der letzten Monate ist aber auch wieder einiges an Fachliteratur aufgelaufen. Ich werde die Arbeiten hier nicht besprechen, sondern nur Stichwörter bzw. Kernaussagen notieren – vor allem als Erinnerungsstütze für mich selbst. Längst nicht alles davon wird im Buch landen. Die Zitationen sind schlampig und die Reihenfolge ist willkürlich – so, wie mir die Artikel beim Durchstöbern der E-Mail-Newsletter usw. gerade entgegenkommen. Zunächst vier Arbeiten aus meinen offenen Browser-Tabs:
Kim, Seoyoung C., et al. (2013): Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors In Type 2 Diabetes May Reduce The Risk Of Autoimmune Diseases (Abstract) T3
Dazu auch Medication used to control blood sugar in people with type 2 diabetes may also reduce risk of autoimmune diseases
Transmembranprotein DPP4 ist unter anderem Kostimulator in T-Lymphozyten- und Makrophagen-Zellmembran; Aktivität bei vielen Autoimmunerkrankungen verändert; DPP4-Inhibitoren wie Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin können offenbar Inzidenzen von Autoimmunerkrankungen wie RA, SLE, CED, Psoriasis oder MS bei Typ-2-Diabetes-Patienten senken.
Elahi, Shokrollah, et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection (Abstract) T4
Dazu auch Der wahre Grund: Warum Neugeborene so leicht an Infektionen erkranken
sowie Newborn Immune Systems Suppressed
Bei Neugeborenen fehlen nicht etwa schlagkräftige Immunzellen, weil diese erst in den folgenden Wochen und Monaten heranreifen, sondern ihre Aktivität wird durch Neugeborenen-spezifische CD71+-Zellen – Vorläufern der roten Blutkörperchen – aktiv unterdrückt, um die Besiedlung des Darms mit einer nützlichen Darmflora zu ermöglichen.
Marichal, Thomas, et al. (2013): A Beneficial Role for Immunoglobulin E in Host Defense against Honeybee Venom (Abstract) T2, T3
Mäuse, denen man so viel Bienengift injiziert, wie 1-2 Stiche liefern, bilden daraufhin IgE, das sie vor der potenziell tödlichen Wirkung einer zweiten Injektion einer erheblich höheren Giftdosis schützt. Diese Resistenz gegen Insektengifte könnte erklären, warum IgE – das heute überwiegend bei Allergien produziert wird – evolutionär konserviert wurde.
De la Herrán-Arita, Alberto K. , et al. (2013): CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy (Abstract) T3
Dazu auch Narcolepsy confirmed as autoimmune disease
Studie, die die Hypothese bestätigt, dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung ist, was die Zunahme von Narkolepsie-Fällen nach den Schweinegrippe-Impfungen mit Pandemrix erklären kann (molekulare Mimikry). Bei Narkolepsie gehen die Neuronen verloren, die das „Wachheitshormon“ Hypocretin herstellen. Bestimmte CD4+-T-Zellen, die Hypcretin angreifen, können nur bei Narkoleptikern nachgewiesen werden.
Heute wegen allgemeiner Wahlaufregung nur eine kleine Skizze: eine Mastzelle.
Die Pausbäckchen sind ein bisschen unfair, denn dem Namen zum Trotz mästen sich Mastzellen gar nicht: Das hat ihr Entdecker Paul Ehrlich falsch interpretiert. Mit ihrer IgE-Zwille schießt die Zelle auf einen Gegner. Die Sommersprossen sind die Granula, in denen sie ihre chemischen Waffen speichert – unter anderem Histamin. Mastzellen sind an schnellen Reaktionen auf Insektenstiche, aber auch an Allergien beteiligt.
Eine Skizze fürs Buch:
Was darin noch fehlt, sind die Zahlen: Untersucht wurden Schulkinder in der finnischen Region Karelien (linkes Wappen) und in der russischen Republik Karelien (rechtes Wappen), Durchschnittsalter 11 Jahre.
Sie gehören überwiegend zur selben ethnischen Gruppe, sodass Risiko-Genorte für die Erkrankungen ungefähr gleich stark vertreten sind. Die Vitamin-D-Konzentrationen in ihrem Blut und im Blut ihrer Mütter sind nahezu gleich, und sie nehmen etwa gleich viele glutenhaltige Getreideprodukte zu sich – in Russland sogar etwas mehr und evtl. auch früher. Die finnischen Kinder werden im Durchschnitt erheblich länger gestillt als die russischen.
Im finnischen Teil Kareliens ist bei ihnen
Im russischen Teil Kareliens sind
Das Bruttosozialprodukt beträgt in Finnland gut 40.000 US-$, in der russischen Republik Karelien 5780 US-$ pro Kopf. Alles in allem stützen diese Zahlen die Hygiene- oder Alte-Freunde-Hypothese.
Die Prävalenz von Typ-1-Diabetes ist in Finnland höher als in jedem anderen Land der Welt; 2006 hat sie 63 pro 100.000 erreicht.
Höchste Zeit, den Bogen vom Mikrobiom zu den Allergien und Autoimmunerkrankungen zu schlagen. Hier die erste Arbeit dazu:
Ilkka Hanski et al.: Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. PNAS Early Edition, 2012, doi: 10.1073/pnas.1205624109
Biodiversitätshypothese: Weniger Kontakt zu natürlicher Umwelt -> Mikrobiom verändert -> Immunmodulation verändert -> mehr Allergien und ander chronische Entzündungen (wie Autoimmunerkrankungen). Analyse der atopischen Sensibilisierung (Entwicklung von IgE-Antikörpern in Reaktion auf Allergengabe) in einer Zufallsstichprobe von 118 Heranwachsenden in einem heterogenen Gebiet von 100 * 150 km in Ostfinnland (Kleinstadt, verschieden große Dörfer, einzelne Häuser; alle Tn. lebten seit der Kindheit dort). Weiterlesen
Neben dem zähen Schleim, den in ihn eingebetteten antibakteriellen Peptiden und der mechanischen Barriere des Darmepithels mit seinen Tight Junctions sorgen auch in die Schleimschicht abgeschiedene Immunglobuline (Antikörper) für einen Schutz vor Pathogenen und vor allzu aufdringlichen Kommensalen. Es gibt mehrere Typen von Immunglobulinen, die sich in ihrem Aufbau, ihrer Funktion und ihren Einsatzorten unterscheiden. Im Darm finden wir vor allem IgA (links), und zwar zumeist als Dimer: Zwei Antikörper sind an ihrem konstanten Ende (am „Stamm“ des Y) miteinander verbunden und mit einer Peptipkette umwickelt. IgA bindet vor allem an Bakterien. Weiterlesen