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Dominante, rezessive, intermediäre und komplexe Vererbung

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Die monogenen Erbgänge, wie wir sie in der Schule gelernt haben (Mendels Erbsen!): Im ersten Bild ist „schwarz“ ein rezessives Merkmal, das nur in sogenannten homozygoten Nachkommen zur Ausprägung kommt, die von beiden Eltern ein entsprechendes Allele geerbt haben.

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Im zweiten Bild ist „schwarz“ ein dominantes Merkmal, das auch in heterozygoten Nachkommen zum Ausdruck kommt:

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Im dritten Bild tragen beide Allele zu einer intermediären Ausprägung bei; Schwarz und Weiß mischen sich zu Grau:

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Nur ganz wenige Autoimmunerkrankungen sind monogen. Meistens tragen Allele mehrerer Gene zur Erkrankung bei (Polygenie), und umgekehrt kann ein bestimmtes Allel das Risiko für mehrere Erkrankungen erhöhen. Hier zwei typische Stammbäume von Familien, in denen sich Autoimmunerkrankungen häufen:

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AITD = autoimmune thyroid disease, also Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow)
MS = Multiple Sklerose
SS = Sjögren-Syndrom
SLE = systemischer Lupus erythematodus
APS = Antiphospholipid-Syndrom
VIT = Vitiligo

Quelle der Familienstammbäume: Cárdenas-Roldán et al. BMC Medicine 2013; 11:73

Neue Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 2

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Weiter geht’s mit der Ausbeute der aufgelaufenen Wissenschafts-Newsletter. T1-T5 sind die Buchteile, für die der Artikel jeweils relevant sein könnte (T1 Einführung, T2 Grundlagen Immunsystem, T3 Ablauf [Auto]Immunrekation, T4 Entwicklung Immunsystem von der Zeugung bis ins Alter, T5 Evolution Immunsystem).

How HIV Destroys Immune Cells T3

Dogs, Dust Microbes, and Allergies T4, T5 (Koevolution Immunsystem – Mikrobiom)

Nishikawa H et al. (2013): Sex differences in the protection of host immune systems by a polyembryonic parasitoid (Abstract) T3, T5

Kallio ER et al. (2013): Maternal antibodies contribute to sex-based difference in hantavirus transmission dynamics (Abstact) T4

Bolte S et al. (2913): Specific immune priming in the invasive ctenophore Mnemiopsis leidyi (Abstract) T5

Rosengaus RB et al. (2013): Immune-priming in ant larvae: social immunity does not undermine individual immunity (Abstract) T3, T5

McFall-Ngai M et al. (2913): Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences (Open Access) T4, T5 (Mikrobiom)

Zuk M, Borrello ME (2103): Parasites and altruism: converging roads (Open Access) T5

Potlukova, Eliska, et al. (2013): Association between Low Levels of Mannan-Binding Lectin and Markers of Autoimmune Thyroid Disease in Pregnancy (Open Access) T3, T4

Choi YM et al. (2013): Low Levels of Serum Vitamin D3 are Associated with Autoimmune Thyroid Disease in Pre-Menopausal Women (Abstract) T3, T4

Miskinyte M et al. (2013): The Genetic Basis of Escherichia coli Pathoadaptation to Macrophages (Open Access) T3, T5
Dazu auch How Bacteria Evade the Immune System

David LA et al. (2013): Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome (Abstract) T4, T5
Dazu auch Gut Bacteria Vary with Diet

Probst AJ et al. (2013): Archaea on Human Skin (Open Access) T4, T5
Dazu auch Neue Mitbewohner auf der menschlichen Haut entdeckt

Ristori G et al. (2103): Effects of Bacille Calmette-Guérin after the first demyelinating event in the CNS (Abstract)  T3
Dazu auch TB Vaccine Protects Against MS

Hsiao EY et al. (2013): Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders (Open Access) T4
Dazu auch Gut Microbes and Autism

Joseph CG et al. (2013): Association of the Autoimmune Disease Scleroderma with an Immunologic Response to Cancer (Abstract) T3
Dazu auch A Cancer Culprit in Autoimmunity

Neuere Literatur bis einschließlich Dezember 2013, Teil 1

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Ich war noch mal im Urlaub (Teneriffa – einige Fotos auf meiner Facebook-Seite) und habe jetzt die Durchsicht der beiden ersten Buchteile wieder aufgenommen: fehlende Zeichnungen vermerken, vorhandene Zeichnungen an den passenden Stellen einbauen, Bildunterschriften schreiben usw.

Während der letzten Monate ist aber auch wieder einiges an Fachliteratur aufgelaufen. Ich werde die Arbeiten hier nicht besprechen, sondern nur Stichwörter bzw. Kernaussagen notieren – vor allem als Erinnerungsstütze für mich selbst. Längst nicht alles davon wird im Buch landen. Die Zitationen sind schlampig und die Reihenfolge ist willkürlich – so, wie mir die Artikel beim Durchstöbern der E-Mail-Newsletter usw. gerade entgegenkommen. Zunächst vier Arbeiten aus meinen offenen Browser-Tabs:

Kim,  Seoyoung C., et al. (2013): Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors In Type 2 Diabetes May Reduce The Risk Of Autoimmune Diseases (Abstract) T3
Dazu auch Medication used to control blood sugar in people with type 2 diabetes may also reduce risk of autoimmune diseases
Transmembranprotein DPP4 ist unter anderem Kostimulator in T-Lymphozyten- und Makrophagen-Zellmembran; Aktivität bei vielen Autoimmunerkrankungen verändert; DPP4-Inhibitoren wie Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin können offenbar Inzidenzen von Autoimmunerkrankungen wie RA, SLE, CED, Psoriasis oder MS bei Typ-2-Diabetes-Patienten senken.

Elahi, Shokrollah, et al. (2013): Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection (Abstract) T4
Dazu auch Der wahre Grund: Warum Neugeborene so leicht an Infektionen erkranken
sowie Newborn Immune Systems Suppressed
Bei Neugeborenen fehlen nicht etwa schlagkräftige Immunzellen, weil diese erst in den folgenden Wochen und Monaten heranreifen, sondern ihre Aktivität wird durch Neugeborenen-spezifische CD71+-Zellen – Vorläufern der roten Blutkörperchen – aktiv unterdrückt, um die Besiedlung des Darms mit einer nützlichen Darmflora zu ermöglichen.

Marichal, Thomas, et al. (2013): A Beneficial Role for Immunoglobulin E in Host Defense against Honeybee Venom (Abstract) T2, T3
Mäuse, denen man so viel Bienengift injiziert, wie 1-2 Stiche liefern, bilden daraufhin IgE, das sie vor der potenziell tödlichen Wirkung einer zweiten Injektion einer erheblich höheren Giftdosis schützt. Diese Resistenz gegen Insektengifte könnte erklären, warum IgE – das heute überwiegend bei Allergien produziert wird – evolutionär konserviert wurde.

De la Herrán-Arita, Alberto K. ,  et al. (2013): CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy (Abstract) T3
Dazu auch Narcolepsy confirmed as autoimmune disease
Studie, die die Hypothese bestätigt, dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung ist, was die Zunahme von Narkolepsie-Fällen nach den Schweinegrippe-Impfungen mit Pandemrix erklären kann (molekulare Mimikry). Bei Narkolepsie gehen die Neuronen verloren, die das „Wachheitshormon“ Hypocretin herstellen. Bestimmte CD4+-T-Zellen, die Hypcretin angreifen, können nur bei Narkoleptikern nachgewiesen werden.

„Kleine graue Wolke“ beim Virenschleuder-Preis

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Ich muss zugeben: Online-Votings, bei denen letzten Endes diejenigen das Rennen machen, die ohnehin schon den größten Fankreis haben und diesen irgendwie (und sei es durch Nerverei) zum Klicken bewegen, üben auf mich keinen Reiz aus. So geht es mir mittlerweile auch mit dem Virenschleuder-Preis, bei dem zwar eine Jury die Sieger in den drei Kategorien kürt, die Shortlists aber zuvor durch ein Voting ermittelt werden.

Außerdem verstehe ich nicht, wozu dieses 1-bis-10-Sterne-System gut sein soll: Wenn ich ein Projekt mit „nur“ einem Stern bewerte, schade ich ihm dann? Oder ist ein Stern allemal besser als gar keine Stimme? Na, egal: Ich habe meine Wahl getroffen. Und da es eben nicht nur um „Beliebtheit“ gehen sollte, habe ich für Projekte gestimmt, die ich gesellschaftlich wichtig bzw. sinnvoll finde. Dazu zählt auf jeden Fall der Dokumentarfilm „Kleine graue Wolke“, den Sabine Volgmann dreht: Es geht um Multiple Sklerose und darum, was diese Diagnose mit ihr gemacht hat.

Mich persönlich spricht der Film – offen gestanden – nicht besonders an. Ich gehöre irgendwie nicht zur Zielgruppe: Ich packe das Thema Autoimmunerkrankungen lieber nüchtern-naturwissenschaftlich an; das tut mir gut; dabei lerne ich was. Aber das tut der Unterstützungswürdigkeit des Projekts natürlich keinen Abbruch! Mir ist schon klar, dass ich mit meinem Ansatz zu einer schrulligen Minderheit gehöre. 😉

Wenn ich das richtig verstanden habe, kann man noch bis morgen (25.09.) abstimmen. Vielleicht auch noch länger, denn die Deadline 25.09. gilt eigentlich für die Einreichungen.* Also: Hier geht es zur „Kleinen grauen Wolke„.

* Update: Initiator Leander Wattig bestätigt auf Facebook, dass das Voting noch länger läuft. Trotzdem: besser gleich abstimmen, bevor man es vergisst.

 

Die Sache mit dem Salz – und noch einmal Karelien

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Vor einigen Monaten gingen die Ergebnisse zweier Studien durch die Presse, die die hohe Aufnahme von Speisesalz durch „westliche Kost“ – insbesondere Fast Food – mit der Zunahme von Autoimmunerkrankungen in Verbindung brachten. Markus Kleinewietfeld et al. und Chuan Wu et al. hatten sowohl Zellkulturen als auch Wildtyp- sowie EAE-Mäuse (Tiermodelle für Multiple Sklerose) Natriumchlorid ausgesetzt, festgestellt, dass dies die Entstehung pathologischer Th17-Zellen fördert, und die molekularen Mechanismen untersucht. Als Schlüsselelement machten sie das Enzym SGK1 aus, das unter anderem den Natriumpegel in Zellen reguliert. Eine erhöhte Salzaufnahme mit der Nahrung scheint eine starke SGK1-Expression zu induzieren und damit auch die Expression des IL-23-Rezeptors, was die Th17-Zelldifferenzierung steigert.

Auf den ersten Blick scheint das gut zum hohen Salzgehalt der modernen industriell gefertigten Kost in den westlichen Industrieländern zu passen. Im steinzeitlichen Afrika, in dem unser Immunsystem einen großen Teil seiner evolutionären Entwicklung durchlaufen hat, haben unsere Vorfahren sicherlich viel weniger Natriumchlorid aufgenommen, und die Zunahme vieler Autoimmunerkrankungen in den letzten 50 Jahren im Westen deckt sich zeitlich in etwa mit dem Siegeszug von McDonald’s & Co. Aber richten wir den Blick doch noch einmal nach Karelien, vor allem in den finnischen Teil: Wie im vorigen Beitrag festgestellt, sind viele Autoimmunerkrankungen dort viel häufiger als in der russischen Republik Karelien, direkt nebenan, und die Prävalenzen und Inzidenzen sind in den letzten Jahrzehnten zum Teil dramatisch angestiegen.

Aber: Seit den 1970er-Jahren gab es in Finnland massive Bemühungen, die Ernährung der Bevölkerung gesünder zu gestalten, um die unglaublich hohen Sterberaten durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern – mit großem Erfolg. Zwischen 1979 und 2002 sank die Natrium-Ausscheidung im Harn (ein gutes Maß für die Salzaufnahme) bei finnischen Männern von über 220 auf unter 170 mmol/Tag und bei finnischen Frauen von fast 180 auf unter 130 mmol/Tag. Eines der Gebiete, in denen Laatikainen et al. diese Messungen vornahmen, war Nordkarelien. Übrigens werden in Finnland heute auch Getreideprodukte, die ebenfalls oft mit der Zunahme der Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden, wesentlich weniger verzehrt als noch in den 1950er-Jahren.

Idiopathische periphere Fazialislähmung und Autoimmunität

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Dokumentation und zugleich Kommentar zur Lage: Versuch, beide Mundwinkel anzuheben (vulgo: zu lächeln)

A. Greco et al.: Bell’s palsy and autoimmunity. Autoimmunity Reviews (2012), article in press; doi:10.1016/j.autrev.2012.05.008

Abstract: 60-75% aller Fälle einseitiger Fazialislähmungen sind idiopathische periphere Fazialislähmungen = Bell’s palsy. Inzidenz: 15-30/100.000 Personen pro Jahr. Ätiologie unbekannt, mögliche Pathomechanismen: Vireninfektionen und/oder Autoimmunerkrankung. Evtl. durch Reaktivierung latenter Herpesvireninfektion (Herpes simplex, Herpes zoster) im Schädelnervenganglion ausgelöst und/oder durch zellulär vermittelte Autoimmunreaktion gegen das Myelin-Basische Protein (MBP) bedingt. Die Erkrankung kann als mononeuritische (d. h. nur einen Nervenstrang befallende) Variante des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) aufgefasst werden, einer neurologischen Störung, bei der sich die zellvermittelte Immunabwehr gegen Myelin-Autoantigene des peripheren Nervensystems richtet. Sowohl bei GBS als auch bei Bell’s palsy könnte eine Vorinfektion oder eine Reaktivierung eines latenten Virus die Autoimmunreaktion auslösen. Die Autoren empfehlen bei Patienten, die innerhalb der ersten drei Tage ihrer Lähmung Hilfe suchen, eine Kombination aus Corticosteroiden (zur Immunsuppression) und Acyclovir oder Valacyclovir (antivirale Therapie). [Letzteres ist durch die aktuellen evidenzbasierte Leitlinien und Metaanalysen nicht gedeckt – AK.]   Weiterlesen →

Alkohol-, Kaffee- und Fischkonsum gehen mit verlangsamter Zustandsverschlechterung bei RR-MS einher

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Weinstock auf dem Dach des Weinmuseums bei Nacht

Man stößt ja an den seltsamsten Orten auf nützliche Hinweise. Auf diese Arbeit, die die Blogbeiträge über Hashimoto und Alkohol sowie über Rheuma und Alkohol gut ergänzt, wurde ich gestern bei der „Langen Nacht der Museen“ im Kölner Weinmuseum aufmerksam.  (Kurzzusammenfassung, noch nicht allgemein verständlich aufbereitet)

M. B. D’hooghe et al.: Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple sclerosis. European Journal of Neurology 2012, 19: 616-624, doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03596.x (closed access, aber der ganze Artikel steht an anderer Stelle online – einfach mal Google fragen!)

Abstract: Die Autoren haben 1372 Personen mit Multipler Sklerose aus dem Register der flämischen MS-Gesellschaft befragt, um Zusammenhänge zwischen Ernährung bzw. Genussmittelkonsum und dem Tempo der Verschlechterung ihres Gesundheitszustands zu ermitteln. Outcome: Zeit bis zum Erreichen des EDSS 6, also bis die Betroffenen für eine Strecke von 100 Metern einen Stock oder eine andere Gehhilfe benötigten.

In der Gruppe mit schubförmig remittierender MS (RR-MS) schritt die Erkrankung bei denen, die regelmäßig Alkohol, Kaffee und Fisch zu sich nahmen, langsamer voran als bei denjenigen, die diese Nahrungsmittel nie zu sich nahmen. Das Rauchen von Zigaretten war dagegen mit einem höheren Risiko verbunden, bereits EDSS 6 erreicht zu haben.  Weiterlesen →

Linkshändigkeit, Migräne, Dyslexie und Immunstörungen

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Chronologische Sammelbesprechung von fünf Arbeiten aus den letzten 30 Jahren; noch nicht allgemeinverständlich aufbereitet; Anlass der Recherche war mein erster (und hoffentlich letzter), harmloser und kurzer Migräne-Anflug mit Aura vorletzte Woche:

Norman Geschwind, Peter Behan: Left-handedness: Association with immune disease, migraine, and developmental learning disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 1982, 5097-5100

Leonardo da Vinci, ein berühmter Linkshänder (mutmaßliches Selbstporträt)

Eine damals aufsehenerregende Arbeit, in der die aus klinischen Beobachtungen gewonnene Hypothese getestet werden sollte, dass bei Linkshändern und ihren Angehörigen Autoimmunerkrankungen, Migräne und Lernschwierigkeiten wie Dyslexie gehäuft auftreten. In zwei voneinander unabhängigen Studien wurden Immunstörungen und Lernschwierigkeiten bei Linkshändern deutlich häufiger festgestellt als bei Rechtshändern. In einer dritten Studie wurde der Linkshänderanteil bei Menschen mit Migräne bzw. der Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis mit dem Linkshänderanteil in einer Kontrollgruppe aus der Allgemeinbevölkerung verglichen; er war höher.   Weiterlesen →

DNA-Schleifen: Introns mit risikoassoziierten SNPs als Enhancer für benachbarte Autoimmun-Risikogene

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Wie im letzten Beitrag angedeutet, wird durch die Daten des gigantischen ENCODE-Projekts (Encyclopedia of DNA Elements) und neue Techniken wie 3C (chromosome conformation capture), mit denen sich Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Teilen des Erbguts analysieren lassen, nun endlich klar, warum die bisherigen Versuche, Risikogene für Autoimmunerkrankungen dingfest zu machen, so bescheidene Ergebnisse erbracht haben. Jahrelang wurden mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) alle möglichen sogenannten Einzelnukleotid-Polymorphismen oder SNPs (single nucleotide polymorphisms) identifiziert, die irgendwie mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, bestimmte Autoimmunerkrankungen zu bekommen. Manchmal lagen diese Hochrisiko-SNPs tatsächlich in oder direkt neben Genen, von denen man weiß, dass ihre Proteine etwas mit dem Immunsystem zu tun haben. Oft blieb der Zusammenhang aber völlig rätselhaft.

Jetzt zeigt sich: Man sollte immer auch untersuchen, ob die Sequenzen, in denen die SNPs liegen, womöglich gar keine Immunsystem-Proteine codieren, sondern als Steuerungselemente die Intensität der Ablesung anderer Gene in der weiteren Umgebung beeinflussen. Im Folgenden stelle ich eine Arbeit vor, in der auf diese Weise ein völlig neues Risikogen für Typ-1-Diabetes identifiziert wurde, dessen Funktion noch nicht bekannt ist. Die Autoren haben auch ein Modell entwickelt, das die „Fernwirkung“ der Sequenz mit den SNPs auf das Risikogen erklären kann.

Meine Notizen sind – wie immer – noch nicht allgemein verständlich aufbereitet.

Lucy J. Davison et al.: Long-range DNA looping and gene expression analyses identify DEXI as an autoimmune disease candidate gene. Human Molecular Genetics 21/2, 2012,  322-333; doi:10.1093/hmg/ddr468 (Open Access)   Weiterlesen →

Multiple Sklerose: Zelldegeneration primär, chronische Entzündung und Autoimmunreaktion sekundär?

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Axon mit Myelinscheide im Querschnitt, CC BY-SA 3.0, http://en.wikipedia.org/wiki/User:Roadnottaken

Ehrlich gesagt habe ich es aufgegeben, bei Multipler Sklerose (MS) den Überblick über die Fachliteratur und die Diskussionen zu ihren Ursachen und Mechanismen zu behalten: Nach meinem Eindruck wird alle paar Wochen eine neue Sau durchs Dorf getrieben, und oft wird mir nicht klar, welche Studienergebnisse nun mit welchen Theorien zusammenpassen und was sich gegenseitig ausschließt. Aber wenigstens diesen Meinungsbeitrag möchte ich vorstellen – wie immer noch nicht allgemeinverständlich zusammengefasst:

 

Peter K. Stys et al.: Will the real multiple sclerosis please stand up? Nature reviews Neuroscience 13, Juli 2012, 507-514; doi: 10.1038/nrn3275

Die Autoren legen dar, warum MS in ihren Augen eine Kombination aus einer primären neurodegenerativen Erkrankung und einer durch diese ausgelösten (und sie evtl. verstärkenden) Autoimmunreaktion bzw. chronischen Entzündung ist. Die nicht entzündliche primär progrediente Form der MS (PP-MS) ist ihres Erachtens die „eigentliche“ MS, die entzündlichen Formen wie die schubförmig remittierende MS (RR-MS) sind auf sekundäre (wenngleich sehr wichtige) Reaktionen zurückzuführen.

MS gilt ihnen zufolge traditionell als Autoimmunerkrankung, bei der wild gewordene T-Zellen Elemente des zentralen Nervensystems, insbesondere Myelin, angreifen. In der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten ist für gewöhnlich oligoklonales Immunglobulin G nachweisbar, und transiente Läsionen im Magnetresonanzscan weisen auf Entzündungen und Zusammenbrüche der Blut-Hirn-Schranke hin. Biopsien: Perivaskuläre Entzündungsinfiltrate bestehen überwiegend aus T-Zellen und Makrophagen; das Myelin wird abgebaut; die Axone degenerieren. Neuere Belege: nicht nur weiße, auch graue Substanz (Neuronen und Synapsen) betroffen.

Allgemein wird angenommen, dass die Pathophysiologie mit Immundysregulation beginnt, die das ZNS schädigt (Outside-in-Modell). Das passt aber nicht zu allen Befunden. Die Autoren vergleichen MS mit anderen neurodegenerativen Krankheiten, die wie Alzheimer oder Parkinson Stoffwechselursachen haben und nicht mit auffälligen Entzündungsphasen einhergehen. Sie schlagen ein alternatives Inside-out-Modell vor und untersuchen, welche molekularen Strukturen bei MS ohne primäre Beteiligung des Immunsystems gestört sein könnten.  Weiterlesen →