Lymphozyten in Schilddrüsen von Hashimoto- und Basedow-Patienten

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Zusammenfassung noch nicht allgemeinverständlich aufbereitet:

Bingbing Zha et al, Distribution of Lymphocyte Subpopulations in Thyroid Glands of Human Autoimmune Thyroid Disease, J. Clin. Lab. Anal. 00:1-6 (2014)

Das Aufkommen der verschiedenen Lymphozyten-Typen in der Schilddrüse von Menschen mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen ist bislang schlecht untersucht; meist werden nur Bluttests durchgeführt. Die Autoren haben Gewebe von 18 Morbus-Basedow- und 17 Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten sowie 17 Patienten ohne diese beiden Erkankungen untersucht, das bei Schilddrüsen- bzw. Nebenschilddrüsenoperationen entnommen worden war.   Weiterlesen →

Plasmazellen sind tumbe Immunglobulinfabriken

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B-Zelle_Plasmazelle_Antennen_650Links eine B-Zelle in einem beliebigen Stadium zwischen Prä-B-Zelle im Knochenmark und Gedächtnis-B-Zelle in einer Überlebensnische, rechts eine Plasmazelle. Während eines Großteil ihres Lebens trägt eine B-Zelle zahlreiche Rezeptoren an ihrer Oberfläche, mit denen sie Antigene, Zytokine und alle möglichen anderen Signale wahrnimmt.

Sobald sie sich zur Plasmazelle weiterentwickelt, verliert sie die meisten dieser Rezeptoren. Sie wird gewissermaßen taub und blind für ihre Umgebung und konzentriert sich ganz auf die Produktion möglichst vieler Antikörper in ihrem voluminösen Plasma. Insofern nur gut, dass die meisten Plasmazellen eine kurze Restlebensdauer haben, denn sie reagieren nun auch auf viele Stopp-Signale nicht mehr richtig.

Verlierer im ewigen Wettlauf: Warum Siglecs verloren gehen

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Neulich fragte ein Leser meiner alten Blogartikel zu den Sialinsäuren und Siglecs, warum der Mensch vor 2-3 Millionen Jahren das Primaten-Siglec verloren hat, das die Sialinsäure N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) erkennt. Auf der Basis eine neuen Artikels von Vered Padler-Karavani et al. (Rapid evolution of binding specificities and expression patterns of inhibitory CD33-related Siglecs in primates, The FASEB Journal, 05.12.2013) möchte ich das so erklären:

Die grundsätzliche Funktion von Siglecs, nämlich die Erkennung von säugetierzelltypischen Sialinsäuren zwecks Blockade überzogener Immunreaktionen, habe ich im vorigen Beitrag dargestellt. Damit diese Blockade gelingt, muss zum einen die körpereigene Zelle (hier eine Darmschleimhautzelle, links) ihre Sialinsäuren vorzeigen (Peace-Zeichen). Zum anderen muss die Immunzelle (rechts) diese Sialinsäuren erkennen und von anderen Sialinsäuren unterscheiden können, die zum Beispiel zu einem Pathogen gehören. Das Siglec ist also ein Rezeptor, der genau zum Signal passt:

Siglec-Evolution_01_Darmzelle_Immunzelle_650Jedes derartige Erkennungssystem ist von zwei Seiten angreifbar. Zum einen können Pathogene die Sialinsäuren der Körperzellen als Anker verwenden, um an die Zellen anzudocken und dann in sie einzudringen. Ein bekanntes Beispiel sind die Influenza-Viren, die mit den Hämagglutininen auf ihren Hüllen an die Sialinsäure N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) binden. Aber auch Bakterien können mit dem passenden Rezeptor an die Sialinsäuren von Schleimhautzellen o. ä. andocken:

Siglec-Evolution_02_Darmzelle_Pathogen_650Andere Pathogene bedecken sich mit Sialinsäuren, um an die Siglecs der Immunzellen zu binden, in diese einzudringen und sich in ihnen zu vermehren. Sie fälschen gewissermaßen die Peace-Zeichen, um sich als Säugetierzellen zu tarnen (molekulare Mimikry):

Siglec-Evolution_03_Pathogen_Immunzelle_650Die Pathogene und ihre Wirte können auf diese Weise in ein doppeltes evolutionäres Wettrüsten geraten:

Mit Sialinsäuren überzogene Krankheitserreger zwingen die Säugetier-Immunzellen, ihre Siglecs so zu modifizieren, dass sie nicht mehr auf die gefälschten Friedenszeichen hereinfallen. Die Veränderung der Siglecs zieht dann Modifikationen der molekularen Mimikry der Pathogene nach sich, und so weiter (oberer Teufelskreis im nächsten Bild).

Krankheitserreger mit Siglec-artigen Rezeptoren zwingen die Säugetierzellen dagegen, ihre Sialinsäure-Signatur zu verändern, um nicht mehr infiziert zu werden. Diese Signaturänderung wiederum zwingt die Pathogene, ihre Siglec-artigen Rezeptoren zu modifizieren, um weiter an ihre Wirte andocken zu können (unterer Teufelskreis).

Bei all diesen Änderungen darf aber die Passung zwischen der Säugetier-Sialinsäure und dem entsprechenden Immunzellen-Siglec nicht verloren gehen; auch hier üben beide Seiten aufeinander einen Selektionsdruck aus (mittlerer Teufelskreis).

Siglec-Evolution_04_gesamt_mit_Teufelskreisen_650Manchmal lassen sich all diese Selektionsbedingungen für das Säugetier nicht mehr gleichzeitig erfüllen. Das scheint bei unseren Vorfahren vor zwei bis drei Millionen Jahren mit dem Paar Neu5Gc und Siglec-12 geschehen zu sein: Durch wiederholte Angriffe von mehreren Seiten verloren die beiden Gene ihre Funktion. Menschliche Zellen stellen seither kein Neu5Gc her, bauen es aber in ihre Membranen ein, wenn wir es mit der Nahrung aufnehmen. Und unsere Immunzellen erkennen dieses Neu5GC nicht mehr als harmlos, sondern lösen u. U. Immunreaktionen dagegen aus.

Wie Sialinsäuren und Siglecs Frieden stiften

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Siglec_ITAM_01_650

Die Zellen von Säugetieren wie dem Menschen sind mit charakteristischen Glykoproteinen und Glykolipiden überzogen, also Kettenmolekülen mit Zuckeranteil sowie Protein- bzw. Lipidanteil, an deren Enden häufig Sialinsäuren sitzen. Diese Derivate der Neuraminsäure dienen den Zellen als Zugehörigkeitsausweise, sogenannte SAMPs (self-associated molecular patterns).

Immunzellen, die ein Gefahrensignal wahrgenommen haben und daher – wie im vorigen Beitrag gezeigt – eine Immunreaktion in Gang setzen, stoppen diese Reaktion, wenn sie zusätzlich ein SAMP wahrnehmen, das ihnen zeigt, dass sie es mit einer körpereigenen Zelle zu tun haben und nicht mit einem Pathogen. Zur Wahrnehmung der Sialinsäuren dienen ihnen die Siglecs (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins): Rezeptoren in der Zellmembran.

Ein wichtiger B-Zell-Siglec ist CD22 = Siglec-2. Auf Monozyten, die zur angeborenen Immunität gehören, finden wir dagegen CD33 = Siglec-3. Die meisten Siglecs funktionieren ähnlich: Sobald sie ein SAMP wahrnehmen (die Friedenstaube), rekrutieren und aktivieren sie eine Phosphatase (Enzymmännchen mit schwarzer Fackel), die anderen Signalmolekülen eine Phosphatgruppe abnehmen und sie dadurch inaktivieren können. So wird die Signalkette, die eine Abwehrreaktion der Immunzelle in Gang setzen sollte, rechtzeitig gestoppt (Verkehrspolizist, der den Zugang zum Chromosom blockiert).

Siglecs müssen imstande sein, beschwichtigende SAMPs wie körpereigene Sialinsäuren von Gefahrensignalen wie den Sialinsäuren bestimmter Bakterien zu unterscheiden. Geht das schief, bleiben entweder notwendige Abwehrreaktionen aus, oder es kommt zu einer Autoimmunreaktionen. Dazu später mehr.

Sotschi-Special: Signalketten

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Extrazelluläre Signale wie Zytokine, die auf eine Infektion hinweisen, werden von Rezeptoren in den Membranen der Immunzellen wahrgenommen und in den Zellen zum Beispiel durch Enzymkaskaden weitergegeben:

P1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_01okmP1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_02okmEine Kinase wird durch Übernahme einer Phosphatgruppe (Flamme/Fackel) aktiviert, sie aktiviert ihrerseits die nächste Kinase usw. (Weitergabe der Fackel):

P1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_03okmP1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_04okmAuch Phosphatasen können sich an solchen Signalketten beteiligen, indem sie beispielsweise einem Inhibitor (Verkehrspolizist) eine Phosphatgruppe abnehmen und ihn dadurch ausschalten:

P1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_05okmAm Ende erreicht das Signal zum Beispiel ein Chromosom im Zellkern, woraufhin bestimmte Gene abgelesen werden, deren Produkte dann etwa an einer Abwehrreaktion beteiligt sind:

P1170880_Signalkette_Kinasen_Phosphatase_06okm_korr_650

Dominante, rezessive, intermediäre und komplexe Vererbung

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Die monogenen Erbgänge, wie wir sie in der Schule gelernt haben (Mendels Erbsen!): Im ersten Bild ist „schwarz“ ein rezessives Merkmal, das nur in sogenannten homozygoten Nachkommen zur Ausprägung kommt, die von beiden Eltern ein entsprechendes Allele geerbt haben.

P1170843-Mendelscher_Erbgang_Schwarz_rezessiv_650

Im zweiten Bild ist „schwarz“ ein dominantes Merkmal, das auch in heterozygoten Nachkommen zum Ausdruck kommt:

P1170843-Mendelscher_Erbgang_Schwarz_dominant_650

Im dritten Bild tragen beide Allele zu einer intermediären Ausprägung bei; Schwarz und Weiß mischen sich zu Grau:

P1170843-Mendelscher_Erbgang_intermediär_650

Nur ganz wenige Autoimmunerkrankungen sind monogen. Meistens tragen Allele mehrerer Gene zur Erkrankung bei (Polygenie), und umgekehrt kann ein bestimmtes Allel das Risiko für mehrere Erkrankungen erhöhen. Hier zwei typische Stammbäume von Familien, in denen sich Autoimmunerkrankungen häufen:

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AITD = autoimmune thyroid disease, also Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow)
MS = Multiple Sklerose
SS = Sjögren-Syndrom
SLE = systemischer Lupus erythematodus
APS = Antiphospholipid-Syndrom
VIT = Vitiligo

Quelle der Familienstammbäume: Cárdenas-Roldán et al. BMC Medicine 2013; 11:73

Die Witebsky-Rose-Kriterien

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Mustergültige, klassische Autoimmunerkrankungen erfüllen die Witebsky-Rose-Kriterien:

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  1. Das Autoantigen (das körpereigene Molekül, das vom Immunsystem angegriffen wird) ist bekannt.
  2. Die Autoantikörper (oder autoreaktiven T-Zellen), die spezifisch an das Autoantigen binden, sind bekannt.
  3. Die Krankheit kann durch aktive Immunisierung mit dem Autoantigen, das in einem Adjuvans (einem Immunreaktionsverstärker) gelöst ist, hervorgerufen werden.
  4. Die Krankheit ist durch passive Immunisierung übertragbar, also den Transfer von Autoantikörpern (oder autoreaktiven T-Zellen).

Bei etlichen Störungen, die ziemlich sicher Autoimmunerkrankungen sind, scheitern wir allerdings schon am ersten Kriterium.