Die Produktivität hat ab Mittag unter den Nachrichten aus Frankreich gelitten. Aber eine Zeichnung gibt es:
Follikuläre T-Helferzellen nehmen in den Lymphknoten mit follikulären B-Zellen Kontakt auf und versorgen sie, sofern sie die Qualitätsprüfung bestehen, mit Informationen, Überlebenssignalen und Stimulatoren für Zellteilungen, Affinitätsreifung und Immunglobulin-Klassenwechsel. Für einen erfolgreichen Kontakt müssen mindestens acht verschieden geartete Signale ausgetauscht werden.
In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:
Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:
A Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.
B Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.
C Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.
D Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.
E Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.
F Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.
Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:
G Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.
H Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.
I Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.
J Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.
Letzte Zeichnung vor dem Wiedereinstieg in die Büroarbeit nach dem Jahreswechsel: der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen. Erläuterungen folgen im Buch.
Manche Fachbegriffe fordern Missverständnisse geradezu heraus; „degeneriert“ gehört sicherlich dazu. Gemeint ist, dass das Repertoire der T-Zell-Rezeptoren in jedem einzelnen Menschen zwar groß ist (schätzungsweise 1-100 Millionen unterschiedliche Typen), aber längst nicht ausreicht für eine hochspezifische 1:1-Erkennung jeweils eines Antigen-Peptids durch einen Rezeptortyp. Die Zahl der Peptide, die die antigenpräsentierenden Zellen im Laufe unseres Lebens auf ihren MHC-Molekülen präsentieren können, ist einfach gigantisch. Daher muss ein T-Zell-Rezeptor auf zahlreiche verschiedene Peptid-MHC-Komplexe reagieren können. Und so geht’s:
Unten das MHC-Molekül, das als Präsentierteller in der Membran einer antigenpräsentierenden Zelle (etwa einer dendritischen Zelle oder einer B-Zelle) verankert ist. In der Mitte das Peptid, also die Aminosäurenkette, die diese Zelle aus einem aufgenommenen Antigen gewonnen hat und nun vorführt. Und oben der T-Zell-Rezeptor, der in der Membran einer T-Zelle verankert ist. Dieser Rezeptor braucht nur an wenige Stellen – teils an der Oberfläche des MHC-Moleküls, teils an der ihm zugewandten Seite des Peptids – wirklich gut zu binden, um die T-Zelle zu aktivieren. Die Hohlräume zeigen: Welche Aminosäure-Seitenketten ihm an den anderen Stellen entgegengestreckt werden, ist dem Rezeptor egal.
Folglich erkennt eine T-Zelle mit ihrem individuellen Rezeptortyp nicht nur ein Antigen, sondern etliche. Hier sind es zwei Pickelhauben (in meinen Cartoons die typische Kopfbedeckung pathogener Bakterien), aber leider auch ein harmloser Bauhelm – also ein Antigen, das vielleicht von einem Pflanzenpollenkorn, von einem gutartigen Bakterium aus unserem Mikrobiom oder von einer körpereigenen Zelle stammt:
Und hier noch eine „realistischere“ oder zumindest weniger schematische Darstellung der Bindungsstelle eines MHC-Moleküls und des passenden T-Zell-Rezeptors:
Wir blicken aus der Perspektive der T-Zelle auf die Front eines MHC-Moleküls der antigenpräsentierenden Zelle. Die Kontur des darauf präsentierten Antigen-Peptids ist gepunktet. Die sechs „Würmer“ sind die entscheidenden Erkennungsschlaufen an der Front des ansonsten unsichtbaren T-Zell-Rezeptors. Normalerweise binden nur die mittleren zwei oder drei Schlaufen Aminosäuren des Antigen-Peptids, während die äußeren Schlaufen vor allem mit der Oberfläche des MHC-Moleküls Kontakt haben.
Da die mittleren Schlaufen nicht starr, sondern ein wenig verformbar sind, akzeptieren sie unterschiedliche Peptide als Bindungspartner. Ab und zu leider auch solche, die aus Autoantigenen stammen. Und wenn dann noch ein paar Kontrollmechanismen versagen, kommt eine Autoimmunreaktion in Gang.
Die heutige Skizze zeigt – nach molekularer Mimikry, Bystander Activation und Epitope Spreading – den letzten der vier wichtigsten molekularen Mechanismen, über die Infektionen zu Autoimmunerkrankungen führen können: die polyklonale Aktivierung. Dabei expandiert nicht nur ein einziger, für ein Antigen spezifischer B- oder T-Zell-Klon, sondern es bilden sich mehrere Lymphozyten-Klone, die jeweils ein anderes Epitop des Antigens erkennen:
Was im Falle einer Infektion gut ist, weil das Pathogen auf diese Weise rasch von mehreren Seiten attackiert werden kann, kann im Falle eine irrtümlichen Reaktion auf ein Autoantigen leider ebenso zuverlässig zu einer Ausweitung der Abwehr führen – in diesem Fall gegen Epitope aus einer Darmepithelzelle:
Etliche Bakterien und Viren entziehen sich der Abwehr, indem sie sich ausgerechnet im Inneren von Immunzellen einnisten. Eines der bekanntesten Beispiele ist das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das in T-Zellen überdauert. Viel häufiger und zum Glück weniger gefährlich ist das Epstein-Barr-Virus (EBV), das zu den Herpes-Viren gehört und sich in unseren B-Zellen versteckt. Einmal infiziert, trägt man es so ein Leben lang mit sich herum, und meistens bemerkt man davon nichts.
Bis zum 35. Lebensjahr haben sich über 95 Prozent aller Menschen das Virus zugezogen. Während sich in den Entwicklungsländern – wie früher auch bei uns – die meisten bereits als Kleinkinder symptomfrei anstecken, infizieren sich etliche Menschen in hoch entwickelten Ländern mit guter Hygiene erst als Jugendliche oder junge Erwachsene und entwickeln dann das Pfeiffer-Drüsenfieber. Nach einer akuten Infektionsphase in den Mandeln startet das Virus ein Latenzprogramm: Es nistet sich in langlebigen B-Gedächtniszellen ein, in denen es nicht weiter stört, aber die Funktion der B-Zellen subtil beeinflussen kann. Die B-Gedächtniszellen wandern über die Blutbahn in andere Organe.
Schon lange steht das Virus im Verdacht, bei Menschen mit entsprechender genetischer Veranlagung den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen zu fördern, etwa Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Typ-1-Diabetes, systemische Sklerose oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Gegen welches Organ oder Gewebe sich die Autoimmunreaktionen richten, scheint von ererbten Risikoallelen abzuhängen, insbesondere von bestimmten MHC-Klasse-II-Genvarianten und einer Veranlagung zu einem Mangel an regulatorischen T-Zellen (Tregs). Aber wie tragen die Viren zum Ausbruch der Autoimmunerkrankung bei? Alle möglichen Mechanismen werden in der Literatur diskutiert: molekulare Mimikry zwischen EBV-Proteinen wie EBNA-1 und menschlichen Proteinen wie dem Lupus-Autoantigen Ro, Bystander Activation autoreaktiver T-Zellen durch Entzündungssignale aus den infizierten B-Zellen, Epitope Spreading über das anfangs dominante EBV-Antigen hinaus oder polyklonale Antikörperbildung im Zuge der Vermehrung und Aktivierung der befallenen B-Zellen.
Außerdem wurde spekuliert, die Viren könnten naive autoreaktive B-Zellen so umprogrammieren, dass sie sich auch ohne Aktivierung durch Autoantigen-Kontakt in sehr langlebige Gedächtnis-B-Zellen umwandeln, die dann später Autoimmunreaktionen auslösen. Die Viren könnten auch endogene Retroviren wie HERV-K18 oder HERV-W aktivieren, die normalerweise untätig in unserem Genom schlummern, nach ihrer Erweckung durch EBV aber Superantigene herstellen, die zahlreiche T-Zellen polyklonal aktivieren könnten. Bewiesen ist aber nichts.
Dass im Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen manchmal deutlich mehr Anti-EBV-Antikörper oder EBV-DNA-Moleküle nachzuweisen sind als bei Gesunden, belegt noch keine Verursachung der Erkrankung durch EBV: Vielleicht stört umgekehrt die Autoimmunerkrankung das Gleichgewicht in den infizierten B-Zellen, sodass die Viren aus ihrem Latenzzustand erwachen und sich vermehren. Da die üblichen Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen, insbesondere Mäuse- und Rattenstämme, sich nicht mit EBV infizieren lassen, können auch Tierversuche keine rasche Klärung bringen.
Kürzlich habe ich meine Bibliothek um „Immunologie für Dummies“ von Bärbel Häcker erweitert – nicht, weil ich daraus inhaltlich Neues zu lernen hoffte, sondern weil mich die Darstellung des Immunsystems interessierte. Ich finde es enttäuschend, muss aber einräumen, dass ich mich nur noch schwer in die Lage etwa einer Studentin versetzen kann, die sich immunologisches Grundwissen aneignen möchte. Vielleicht ist es für einen ersten Überblick ganz in Ordnung. Dennoch: Die zum Teil sinnlosen oder ungeschickt aufgemachten Abbildungen, die wenigen, bemerkenswert witzlosen Cartoons, das reihentypische Layout, das auf mich bieder und lieblos wirkt, der plötzliche Einsatz von Fachbegriffen, die vorher nicht erklärt wurden, und Unstimmigkeiten z. B. in der Kategorisierung von Immunzellen* machen auf mich keinen guten Eindruck.
Auch mit „Grundwissen Immunologie“(2. Aufl., 2009) von Christine Schütt und Barbara Bröker bin ich nie richtig warm geworden. Allerdings fällt es mir schwer, das zu begründen: Ich habe es mehrmals versucht, fand die Lektüre aber immer wieder zäh und kam mit dem Aufbau nicht zurecht. Unter den deutschsprachigen Einführungen sagt mir die „Immunpharmakologie“ (2010) von Klaus Resch, Michael U. Martin und Volkhard Kaever noch am ehesten zu: klarer Aufbau, klare Sprache, klare Abbildungen.
Auch unter den beiden großen englischsprachigen Lehrbüchern habe ich einen eindeutigen Favoriten, nämlich „Cellular and Molecular Immunology“ (7. Aufl., 2012) von Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman und Shiv Pillai. Und wieder kann ich nicht richtig benennen, was mich am anderen Buch – „Janeway’s Immunobiology“ (7. Aufl., 2008) von Kenneth Murphy, Paul Travers und Mark Walport – stört. Obwohl (oder weil?) der Janeway’s mit etwa 900 Seiten mehr Raum bietet als der Abbas mit seinen gut 500 Seiten, habe ich aus dem Abbas mehr gelernt. Solide gemacht sind sie beide.
Das Monstrum „The Autoimmune Diseases“ (5. Aufl., 2014) mit seinen 1700 Seiten läuft außer Konkurrenz. Ich bereue die Anschaffung nicht; es gibt kein anderes Buch, das einen so umfassenden und halbwegs aktuellen Überblick über das Thema vermittelt. Allerdings merkt man den einzelnen Kapiteln die Lehrmeinung der jeweiligen Autoren stark an. Im Kapitel über die Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse blickt man beispielsweise sehr durch die Brille von Anthony B. Weetman. Es handelt sich also nicht um ein Lehrbuch, sondern eher um eine Sammlung subjektiv gefärbter Reviews.
Umso wichtiger ist die begleitende Lektüre der Arbeiten anderer Autoren. Ohnehin können Bücher die Lektüre aktueller Fachartikel nicht ersetzen, sondern nur unterfüttern. Es dauert etliche Jahre, bis wichtige neue Erkenntnisse in Lehrbücher hineindiffundieren, und umgekehrt steht in ihnen – trotz aller Vorsicht – vieles, was schon kurz nach Erscheinen veraltet ist. In einem so dynamischen Feld wie der Immunologie ist das unvermeidlich.
Weitere Meldungen der letzten Monate, zunächst wieder zum Mikrobiom:
Manipuliert uns unsere Darmflora? Artikel über eine im August veröffentlichte Studie, der zufolge Darmbakterien die Stimmung ihrer Wirte so beeinflussen, dass diese Nahrung zu sich nehmen, die den Bakterien zugute kommt. Keimfrei aufgezogene Mäuse haben z. B. veränderte Geschmacksrezeptoren, und Darmbakterien wie Escherichia coli produzieren Dopamin. Die Anwesenheit bestimmter Bakterien beeinflusst über solche Signalstoffe die Nerven des Verdauungstrakts, dessen Signale über den Vagusnerv ans Gehirn weitergeleitet werden. Der Vagusnerv beeinflusst unser Essverhalten und Körpergewicht.
Dick durch Jetlag und Schichtarbeit? Eine im Oktober in Cell veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Jetlag und Schichtarbeit uns dick macht, indem sie nicht nur unsere innere Uhr, sondern auch die inneren Uhren unserer Darmflora verstellen. Mäuse, die unregelmäßigen Hell-Dunkel- sowie Fütterungsrhythmen ausgesetzt sind und kalorienreiche Kost erhalten, haben eine anders zusammengesetzte Darmflora und werden dicker als solche, die einen normalen Rhythmus beibehalten können. Auch bei zwei Menschen mit Jetlag nach einer Fernreise veränderte sich die Zusammensetzung der Darmflora: Begünstigt wurden Bakterien, die mit Übergewicht und Diabetes in Zusammenhang gebracht werden.
The Rise of Celiac Disease Still Stumps Scientists: Bericht über zwei im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien zu Zöliakie, deren Ergebnisse zwei beliebten Hypothesen widersprechen. Erstens scheint die Wahrscheinlichkeit, an Zöliakie zu erkranken, nicht zu sinken, wenn man bei Kleinkindern die Einführung von glutenhaltiger Nahrung hinauszögert. Bestenfalls bricht die Zöliakie etwas später aus. Zweitens lässt sich die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern mit einer entsprechenden genetischen Prädisposition auch durch „Desensibilisierung“, also durch kleine Glutenbeimischungen zur Muttermilch, nicht senken. Weiterlesen
Nach langer Pause wegen Überstunden und Krankheit stürze ich mich wieder in die Arbeit am Buch. Ich bin immer noch mit der Beschreibung der wichtigsten Mechanismen beschäftigt, über die Infektionen mutmaßlich Autoimmunerkrankungen auslösen: molekulare Mimikry, Bystander Activation, Epitope Spreading und polyklonale Aktivierung, z. B. durch Superantigene.
Nebenbei wühle ich mich durch die Wissenschafts-Newsletter der letzten Monate. Evtl. fürs Buch relevante Meldungen verlinke ich hier. Den Anfang macht The Scientist, vor allem mit Meldungen zum Mikrobiom.
Microbes Fight Chronic Infection: Eine am 23.10.2014 in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass Clostridium scindens und in geringerem Umfang 10 weitere Bakterien-Taxa aus dem Darm-Mikrobiom Antibiotika-behandelte (und daher dysbiotische) Mäuse vor Infektionen mit Clostridium difficile schützen können. Evtl. lässt sich daraus eine Therapie für dysbiotische Menschen entwickeln, die weniger riskant ist als die Stuhltransplantationen, die derzeit in, äh, aller Munde sind.
Gut Microbes Trigger Malaria-Fighting Antibodies: Eine am 04.12.2014 in Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass E. coli im Darm von Mäusen die Bildung von Antikörpern gegen den Kohlenwasserstoff Galα1-3Galb1-4GlcNAc-R (kurz: α-gal) auslöst, der sowohl an der Oberfläche der Bakterien als auch auf Malaria-Erregern (bei Mäusen Plasmodium berghei, bei Menschen Plasmodium falciparum) zu finden ist. Diese Antikörper sind auch im Blut gesunder Menschen in großen Mengen anzutreffen. Dank einer Dreifach-Mutation in den gemeinsamen Vorfahren der Menschen und der Menschenaffen stellen unsere Zellen kein α-gal mehr her, sodass die Antikörper nicht den eigenen Körper angreifen. Mit P. berghei infizierte Mäuse mit den durch das Bakterium induzierten Antikörpern im Blut erkrankten nur halb so häufig an Malaria wie Mäuse ohne die Antikörper. Weiterlesen
Bystander activation (Aktivierung Unbeteiligter) und epitope spreading (Epitop-Ausweitung) sind zwei der vier meistdiskutierten Mechanismen, über die sich akute Infektionen zu chronischen Autimmunerkrankungen auswachsen können.
Bei einer bystander activation liefert die Bekämpfung einer akuten Infektion (rechts) Signale, die zufällig in der Nähe befindliche autoreaktive T-Zellen (links) aktivieren – etwa Interferon-α bei einer Vireninfektion oder Kostimulationssignale auf antigenpräsentierenden Zellen.
Epitope spreading sorgt dafür, dass die Abwehr, die zunächst nur ein Epitop (einen kurzen Abschnitt) eines Antigens erkennt, nach und nach auch andere Epitope dieses Antigens und evtl. auch anderer, mit ihm gemeinsam auftretender Antigene erkennt. Im Fall eines tatsächlich gefährlichen Antigens (Schlange) macht das die Abwehr schlagkräftiger. Aber wenn das System fälschlicherweise auf ein harmloses Autoantigen (Blindschleiche) anspringt, kann derselbe Mechanismus auch die Autoimmunreaktion ausweiten.
Die anderen beiden Hauptmechanismen sind die molekulare Mimikry (siehe z. B. Punkt 5 im Artikel über Immunneuropathien) und die Aktivierung von T-Zellen durch Superantigene (siehe z. B. unterste Abbildung im Artikel über MHC-Moleküle und Superantigene). Die vier Mechanismen schließen einander nicht aus, sondern ergänzen sich. So kann das ursprüngliche „Missverständnis“ beim epitope spreading (gepunkteter Pfeil) durch molekulare Mimikry zustande kommen.