Crosslinking: Wie B-Zellen erfahren, wann sie aufhören können

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Immunreaktionen, die viel Energie kosten und auch den eigenen Körper schädigen können, sollten beendet werden, sobald sie nicht mehr nötig sind. Um das zu erfahren, setzen B-Zellen Rezeptoren ein, die an das konstante Ende von Antikörpern andocken:

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Oben: Bindet ein frei im Gewebe oder Blut umhertreibendes Antigen an einen antigenspezifischen B-Zell-Rezeptor, so löst dieser in der B-Zelle eine Signalkette aus, die zur Produktion von Antikörpern führt. Denn freie Antigene deuten auf eine Gefahr hin, die bekämpft werden muss.

Unten: Bindet gleichzeitig ein benachbarter Fc-Rezeptor (hier FcγR, ein Rezeptor für Gamma-Immunglobulin) an das konstante Ende eines Antikörpers, so kann die B-Zelle davon ausgehen, dass das Antigen bereits von Antikörpern erkannt und zu einem Immunkomplex gebunden wurde – dass die Gefahr also bereits gebannt ist. Der Fc-Rezeptor stoppt daher die Signalkette; die B-Zelle produziert keine weiteren Antikörper.

Die doppelte Bindung von Immunkomplexen durch B-Zell-Rezeptoren und Fc-Rezeptoren nennt man Crosslinking (Vernetzung).

Räumliche und lineare Antigen-Erkennung

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Noch eine nachgeholte Simpel-Skizze für den bereits geschriebenen Teil des Buches:

Proteine und andere Antigene bestehen zwar aus Kettenmolekülen, haben aber auch eine charakteristische dreidimensionale Gestalt (Brezel).

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Immunglobuline, also B-Zell-Rezeptoren und Antikörper, erkennen ihr spezifisches Antigen-Epitop an seiner dreidimensionalen Struktur (Brezel-Ausschnitt links).

Bei der Antigenbindung durch T-Zell-Rezeptoren kommt es dagegen nur auf die Aminosäuresequenz eines kurzen, linearen Antigenabschnitts an (Buchstabenfolge rechts).

Wie aussagekräftig sind Immunzellkonzentrationen im Blut?

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Wie findet man heraus, ob bestimmte Immunzelltypen an einer organspezifischen Autoimmunerkrankungen oder chronischen Entzündungen beteiligt sind? Wenn nicht gerade eine Operation oder eine Biopsie ansteht, die einem Gewebeproben liefert, misst man die Konzentrationen der Zelltypen in einer Blutprobe und versucht daraus auf die Verhältnisse im erkrankten Organ oder Gewebe zu schließen.

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Im einfachsten Fall stehen Gewebe und Blut wie kommunizierende Röhren miteinander in Verbindung: Werden mehr (oder weniger) Zellen eines Typs produziert, kommen sie sowohl im Blut als auch im Gewebe häufiger (oder seltener) vor.

Tatsächlich bewegen sich Immunzellen aber aktiv in das Gewebe hinein oder aus ihm heraus. Je stärker einerseits ihre Chemotaxis und andererseits die Signale, die das Zielgewebe aussendet, desto schneller bewegen sie sich dort hin. Schlimmstenfalls ist ein Organ so isoliert, dass die Veränderung einer Zellkonzentration im Blut überhaupt nichts über die Vorgänge vor Ort aussagt.

Oder die Konzentrationen stehen in einem reziproken Verhältnis: Im Blut lassen sich kaum noch Zellen eines bestimmten Typs nachweisen, weil bereits fast alle in ihr Zielorgan eingewandert sind und auch dort bleiben, oder umgekehrt.

Und was hat das mit dem Wurm mit der Wäscheklammer auf der Nase zu tun? Nichts. Der gehört in einen anderen Teil des Buches.

Follikuläre T-Helferzelle

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Die Produktivität hat ab Mittag unter den Nachrichten aus Frankreich gelitten. Aber eine Zeichnung gibt es:

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Follikuläre T-Helferzellen nehmen in den Lymphknoten mit follikulären B-Zellen Kontakt auf und versorgen sie, sofern sie die Qualitätsprüfung bestehen, mit Informationen, Überlebenssignalen und Stimulatoren für Zellteilungen, Affinitätsreifung und Immunglobulin-Klassenwechsel. Für einen erfolgreichen Kontakt müssen mindestens acht verschieden geartete Signale ausgetauscht werden.

Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

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In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

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Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A  Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B  Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C  Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D  Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E  Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F  Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G  Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H  Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I  Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.

J  Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.

T-Zell-Rezeptoren sind degeneriert

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Manche Fachbegriffe fordern Missverständnisse geradezu heraus; „degeneriert“ gehört sicherlich dazu. Gemeint ist, dass das Repertoire der T-Zell-Rezeptoren in jedem einzelnen Menschen zwar groß ist (schätzungsweise 1-100 Millionen unterschiedliche Typen), aber längst nicht ausreicht für eine hochspezifische 1:1-Erkennung jeweils eines Antigen-Peptids durch einen Rezeptortyp. Die Zahl der Peptide, die die antigenpräsentierenden Zellen im Laufe unseres Lebens auf ihren MHC-Molekülen präsentieren können, ist einfach gigantisch. Daher muss ein T-Zell-Rezeptor auf zahlreiche verschiedene Peptid-MHC-Komplexe reagieren können. Und so geht’s:

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Unten das MHC-Molekül, das als Präsentierteller in der Membran einer antigenpräsentierenden Zelle (etwa einer dendritischen Zelle oder einer B-Zelle) verankert ist. In der Mitte das Peptid, also die Aminosäurenkette, die diese Zelle aus einem aufgenommenen Antigen gewonnen hat und nun vorführt. Und oben der T-Zell-Rezeptor, der in der Membran einer T-Zelle verankert ist. Dieser Rezeptor braucht nur an wenige Stellen – teils an der Oberfläche des MHC-Moleküls, teils an der ihm zugewandten Seite des Peptids – wirklich gut zu binden, um die T-Zelle zu aktivieren. Die Hohlräume zeigen: Welche Aminosäure-Seitenketten ihm an den anderen Stellen entgegengestreckt werden, ist dem Rezeptor egal.

Folglich erkennt eine T-Zelle mit ihrem individuellen Rezeptortyp nicht nur ein Antigen, sondern etliche. Hier sind es zwei Pickelhauben (in meinen Cartoons die typische Kopfbedeckung pathogener Bakterien), aber leider auch ein harmloser Bauhelm – also ein Antigen, das vielleicht von einem Pflanzenpollenkorn, von einem gutartigen Bakterium aus unserem Mikrobiom oder von einer körpereigenen Zelle stammt:

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Und hier noch eine „realistischere“ oder zumindest weniger schematische Darstellung der Bindungsstelle eines MHC-Moleküls und des passenden T-Zell-Rezeptors:

MHC-Peptid-TCR-Bindung_650

Wir blicken aus der Perspektive der T-Zelle auf die Front eines MHC-Moleküls der antigenpräsentierenden Zelle. Die Kontur des darauf präsentierten Antigen-Peptids ist gepunktet. Die sechs „Würmer“ sind die entscheidenden Erkennungsschlaufen an der Front des ansonsten unsichtbaren T-Zell-Rezeptors. Normalerweise binden nur die mittleren zwei oder drei Schlaufen Aminosäuren des Antigen-Peptids, während die äußeren Schlaufen vor allem mit der Oberfläche des MHC-Moleküls Kontakt haben.

Da die mittleren Schlaufen nicht starr, sondern ein wenig verformbar sind, akzeptieren sie unterschiedliche Peptide als Bindungspartner. Ab und zu leider auch solche, die aus Autoantigenen stammen. Und wenn dann noch ein paar Kontrollmechanismen versagen, kommt eine Autoimmunreaktion in Gang.

Polyklonale Aktivierung

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Die heutige Skizze zeigt – nach molekularer Mimikry, Bystander Activation und Epitope Spreading – den letzten der vier wichtigsten molekularen Mechanismen, über die Infektionen zu Autoimmunerkrankungen führen können: die polyklonale Aktivierung. Dabei expandiert nicht nur ein einziger, für ein Antigen spezifischer B- oder T-Zell-Klon, sondern es bilden sich mehrere Lymphozyten-Klone, die jeweils ein anderes Epitop des Antigens erkennen:

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Was im Falle einer Infektion gut ist, weil das Pathogen auf diese Weise rasch von mehreren Seiten attackiert werden kann, kann im Falle eine irrtümlichen Reaktion auf ein Autoantigen leider ebenso zuverlässig zu einer Ausweitung der Abwehr führen – in diesem Fall gegen Epitope aus einer Darmepithelzelle:

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Epstein-Barr-Viren kapern und überdauern in B-Zellen

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Etliche Bakterien und Viren entziehen sich der Abwehr, indem sie sich ausgerechnet im Inneren von Immunzellen einnisten. Eines der bekanntesten Beispiele ist das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das in T-Zellen überdauert. Viel häufiger und zum Glück weniger gefährlich ist das Epstein-Barr-Virus (EBV), das zu den Herpes-Viren gehört und sich in unseren B-Zellen versteckt. Einmal infiziert, trägt man es so ein Leben lang mit sich herum, und meistens bemerkt man davon nichts.

Bis zum 35. Lebensjahr haben sich über 95 Prozent aller Menschen das Virus zugezogen. Während sich in den Entwicklungsländern – wie früher auch bei uns – die meisten bereits als Kleinkinder symptomfrei anstecken, infizieren sich etliche Menschen in hoch entwickelten Ländern mit guter Hygiene erst als Jugendliche oder junge Erwachsene und entwickeln dann das Pfeiffer-Drüsenfieber. Nach einer akuten Infektionsphase in den Mandeln startet das Virus ein Latenzprogramm: Es nistet sich in langlebigen B-Gedächtniszellen ein, in denen es nicht weiter stört, aber die Funktion der B-Zellen subtil beeinflussen kann. Die B-Gedächtniszellen wandern über die Blutbahn in andere Organe.

Schon lange steht das Virus im Verdacht, bei Menschen mit entsprechender genetischer Veranlagung den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen zu fördern, etwa Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Typ-1-Diabetes, systemische Sklerose oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Gegen welches Organ oder Gewebe sich die Autoimmunreaktionen richten, scheint von ererbten Risikoallelen abzuhängen, insbesondere von bestimmten MHC-Klasse-II-Genvarianten und einer Veranlagung zu einem Mangel an regulatorischen T-Zellen (Tregs). Aber wie tragen die Viren zum Ausbruch der Autoimmunerkrankung bei? Alle möglichen Mechanismen werden in der Literatur diskutiert: molekulare Mimikry zwischen EBV-Proteinen wie EBNA-1 und menschlichen Proteinen wie dem Lupus-Autoantigen Ro, Bystander Activation autoreaktiver T-Zellen durch Entzündungssignale aus den infizierten B-Zellen, Epitope Spreading über das anfangs dominante EBV-Antigen hinaus oder polyklonale Antikörperbildung im Zuge der Vermehrung und Aktivierung der befallenen B-Zellen.

Außerdem wurde spekuliert, die Viren könnten naive autoreaktive B-Zellen so umprogrammieren, dass sie sich auch ohne Aktivierung durch Autoantigen-Kontakt in sehr langlebige Gedächtnis-B-Zellen umwandeln, die dann später Autoimmunreaktionen auslösen. Die Viren könnten auch endogene Retroviren wie HERV-K18 oder HERV-W aktivieren, die normalerweise untätig in unserem Genom schlummern, nach ihrer Erweckung durch EBV aber Superantigene herstellen, die zahlreiche T-Zellen polyklonal aktivieren könnten. Bewiesen ist aber nichts.

Dass im Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen manchmal deutlich mehr Anti-EBV-Antikörper oder EBV-DNA-Moleküle nachzuweisen sind als bei Gesunden, belegt noch keine Verursachung der Erkrankung durch EBV: Vielleicht stört umgekehrt die Autoimmunerkrankung das Gleichgewicht in den infizierten B-Zellen, sodass die Viren aus ihrem Latenzzustand erwachen und sich vermehren. Da die üblichen Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen, insbesondere Mäuse- und Rattenstämme, sich nicht mit EBV infizieren lassen, können auch Tierversuche keine rasche Klärung bringen.

Immunologie-Lehrbücher

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Kürzlich habe ich meine Bibliothek um „Immunologie für Dummies“ von Bärbel Häcker erweitert – nicht, weil ich daraus inhaltlich Neues zu lernen hoffte, sondern weil mich die Darstellung des Immunsystems interessierte. Ich finde es enttäuschend, muss aber einräumen, dass ich mich nur noch schwer in die Lage etwa einer Studentin versetzen kann, die sich immunologisches Grundwissen aneignen möchte. Vielleicht ist es für einen ersten Überblick ganz in Ordnung. Dennoch: Die zum Teil sinnlosen oder ungeschickt aufgemachten Abbildungen, die wenigen, bemerkenswert witzlosen Cartoons, das reihentypische Layout, das auf mich bieder und lieblos wirkt, der plötzliche Einsatz von Fachbegriffen, die vorher nicht erklärt wurden, und Unstimmigkeiten z. B. in der Kategorisierung von Immunzellen* machen auf mich keinen guten Eindruck.

* Dendritische Zellen zählen mal wohl, mal nicht zu den Phagozyten.

Auch mit „Grundwissen Immunologie“(2. Aufl., 2009) von Christine Schütt und Barbara Bröker bin ich nie richtig warm geworden. Allerdings fällt es mir schwer, das zu begründen: Ich habe es mehrmals versucht, fand die Lektüre aber immer wieder zäh und kam mit dem Aufbau nicht zurecht. Unter den deutschsprachigen Einführungen sagt mir die „Immunpharmakologie“ (2010) von Klaus Resch, Michael U. Martin und Volkhard Kaever noch am ehesten zu: klarer Aufbau, klare Sprache, klare Abbildungen.

Auch unter den beiden großen englischsprachigen Lehrbüchern habe ich einen eindeutigen Favoriten, nämlich „Cellular and Molecular Immunology“ (7. Aufl., 2012) von Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman und Shiv Pillai. Und wieder kann ich nicht richtig benennen, was mich am anderen Buch – „Janeway’s Immunobiology“ (7. Aufl., 2008) von Kenneth Murphy, Paul Travers und Mark Walport – stört. Obwohl (oder weil?) der Janeway’s mit etwa 900 Seiten mehr Raum bietet als der Abbas mit seinen gut 500 Seiten, habe ich aus dem Abbas mehr gelernt. Solide gemacht sind sie beide.

Das Monstrum „The Autoimmune Diseases“ (5. Aufl., 2014) mit seinen 1700 Seiten läuft außer Konkurrenz. Ich bereue die Anschaffung nicht; es gibt kein anderes Buch, das einen so umfassenden und halbwegs aktuellen Überblick über das Thema vermittelt. Allerdings merkt man den einzelnen Kapiteln die Lehrmeinung der jeweiligen Autoren stark an. Im Kapitel über die Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse blickt man beispielsweise sehr durch die Brille von Anthony B. Weetman. Es handelt sich also nicht um ein Lehrbuch, sondern eher um eine Sammlung subjektiv gefärbter Reviews.

Umso wichtiger ist die begleitende Lektüre der Arbeiten anderer Autoren. Ohnehin können Bücher die Lektüre aktueller Fachartikel nicht ersetzen, sondern nur unterfüttern. Es dauert etliche Jahre, bis wichtige neue Erkenntnisse in Lehrbücher hineindiffundieren, und umgekehrt steht in ihnen – trotz aller Vorsicht – vieles, was schon kurz nach Erscheinen veraltet ist. In einem so dynamischen Feld wie der Immunologie ist das unvermeidlich.