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Ikonografie des Thymus: Wie einfach ist zu einfach?

Vorab: Im Unterschied zu den meisten anderen Artikeln enthält dieser Beitrag Abbildungen, die ich nicht selbst erstellt habe, als Bildzitate. Sie stehen nicht unter der sonst hier üblichen CC-Lizenz (siehe „Über dieses Blog“).

Der Thymus ist seit der Antike bekannt, wenn auch seine Funktion lange unklar blieb. Seine Histologie ist bereits in Gray’s Anatomy korrekt dargestellt: Zwischenwände aus Bindegewebe (Trabekel oder Septen) unterteilen jeden Lappen in mehrere Läppchen, die größtenteils mit dunkler Rinde (Cortex) gefüllt sind, während das hellere Mark (Medulla) die Mitte einnimmt. In den Trabekeln verlaufen Blutgefäße.

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aus: Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body

In der folgenden Abbildung von der Website des OpenStax College ist eine Schemazeichnung mit fünf Zelltypen enthalten:

  • Thymozyten – die aus dem Knochenmark stammenden, über die Blutgefäße in den Thymus eingewanderten Vorläufer der T-Zellen,
  • Rinden-Epithelzellen,
  • Mark-Epithelzellen,
  • dendritische Zellen und
  • Makrophagen.

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By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Alles schön übersichtlich, alles passt zur Erzählung: Die Rinden-Epithelzellen sind für die positive Selektion zuständig, vermitteln also nur solchen Thymozyten ein Überlebenssignal, die nach der Neuanordnung ihrer T-Zell-Rezeptor-Gene schwach an die ihnen präsentierten MHC-Autoantigen-Komplexe binden. Dann wandern die überlebenden Thymozyten weiter in das Mark, wo die Mark-Epithelzellen und die klassischen antigenpräsentierenden Zellen die negative Selektion vornehmen: Sie sondern alle Thymozyten aus, die zu stark an die präsentierten Autoantigene binden und daher später Autoimmunreaktionen auslösen könnten. So wird die sogenannte zentrale Toleranz des Immunsystems hergestellt. Anschließend wandern die verbliebenen T-Zellen über die Blutgefäße in den Körper aus, wo sie ständig nach Antigenen suchen, die zu ihren Rezeptoren passen, und bei einer entsprechenden Begegnung eine Immunreaktion auslösen.

Ähnliche Abbildungen finden sich in fast jedem Lehrbuch der Immunologie, angefangen vermutlich mit der ersten Auflage des Janeway’s. Hier die Version aus der siebten Auflage:

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K. M. Murphy, P. Travers, M. Walport: Janeway’s Immunobiology. Taylor & Francis, 7. Auflage, 2008; Abb. 7-15 (S. 274)

Die Epithelzellen mit ihren langen Ausläufern bilden ein lockeres Netz, dessen Hohlräume in der Rinde nahezu vollständig mit Thymozyten angefüllt sind. Im Mark herrscht weniger Gedränge, da viele Thymozyten bereits in der Rinde eingegangen sind. Dafür findet sich hier nun ein neues Objekt: das Hassall-Körperchen, von dem es im Text lapidar heißt, es sei vermutlich an der Vernichtung der aussortierten Thymozyten beteiligt.

Dieselbe Zeichnung wird auch in Peter Parhams The Immune System (2015) verwendet, was kein Wunder ist, da dieses Buch auf dem Janeway’s aufbaut:

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P. Parham: The Immune System. GarlandScience, 4. Auflage, 2015; Abb. 7.3, S. 179

Auch andere Verlage bedienen sich dieser Vorlage, so Wiley in dem Titel Immunologie für Dummies:

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B. Häcker: Immunologie für Dummies. Wiley-VCH, 1. Auflage, 2014; Abb. 3.2 (S. 58)

Nicht, dass ich mich über diese schlichte Nachzeichnung empören möchte: Ich selbst habe es nicht anders gemacht. Allerdings habe ich außer Janeway’s auch diese Vorlage von der Website Embryology.ch herangezogen, die um einen weiteren Zelltyp ergänzt ist, nämlich die gelben Sternchen an der Außenwand des Läppchens (Nr. 2): die thymic nurse cells, zu Deutsch: Ammenzellen.

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

Hier das Ganze noch einmal mit Thymozyten in den Hohlräumen zwischen den Epithelzellen:

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Quelle: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/lymphat03.html#anchaut

In meiner Zeichnung habe ich die Thymozyten im zentralen Läppchen weggelassen, damit sie nicht zu unruhig wird, und dafür rechts nur die Thymozyten dargestellt:

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Die mysteriösen Ammenzellen werden ganz unterschiedlich dargestellt, weil man noch Jahrzehnte nach ihrer Entdeckung wenig über sie weiß: In Thymus-Präparaten sind sie optisch nicht von den anderen Rinden-Epithelzellen zu unterscheiden, und wenn man sie in Kultur hält, runden sie sich ab. Auch wo sie im Thymus zu finden sind, scheint nicht endgültig geklärt. In dieser Zeichnung hält sich ein Teil von ihnen am Außenrand des Läppchens auf und eine andere Population im inneren Rindenbereich:

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M. Pezzano et al. (2001): Questionable Thymic Nurse Cell. MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY REVIEWS, DOI: 10.1128/MMBR.65.3.390–403.2001; Abb. 1

Kurioserweise scheinen sie Thymozyten zu enthalten. Tatsächlich zeichnet genau das Ammenzellen aus: Sie können andere Zellen aufnehmen und lebend wieder ausscheiden. Das hat auch T. V. Rao in seiner Zeichnung darzustellen versucht, wobei die nurse cells hier wiederum nur am äußeren Rand der Rinde angesiedelt sind:

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Quelle: Dr. T. V. Rao, MD; http://image.slidesharecdn.com/immunesystem-pptbestfile-120108004634-phpapp01/95/immune-system-structure-and-functions-44-728.jpg?cb=1325984729

Eine französische Quelle gibt der cellule nourricière (links) eine unregelmäßigere Kontur; ihre Ausläufer umfangen Thymozyten und verschlingen sie, während die Rinden-Epithelzelle (rechts) die Thymozyten zwischen ihren „Strahlen“ nur äußerlich bindet:

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Quelle: http://www.affaireweb.promety.net/

Ganz gleich, wie man sie nun darstellt: Die Existenz von Thymus-Ammenzellen ist inzwischen ebenso gesichert wie die der Hassall-Körperchen, und wir dürfen annehmen, dass beide Strukturen im Thymus wichtige Aufgaben übernehmen. Dass ihre Aufgaben noch nicht genau bekannt sind, sollte nicht dazu verleiten, sie in den Schemazeichnungen zu unterschlagen, um die schöne, glatte Erzählung vom „Bildungsweg“ der Thymozyten im Thymus zu retten. Vielleicht trägt die Aufklärung ihrer Funktion Entscheidendes zum Verständnis von Autoimmunerkrankungen bei.

Wie thymic nurse cells unter dem Elektronenmikroskop aussehen, welche Rolle sie eindeutig nicht und welche sie mutmaßlich wohl spielen und wie sie überhaupt entdeckt wurden, beschreibe ich im nächsten Beitrag. Dass der „Ammenmärchen“ heißen wird, ist ja wohl klar! Kleiner Teaser: Das neuerdings in der Populärliteratur zum „Kuschelhormon“ avancierte Neuropeptid Oxytocin spielt darin eine große Rolle. Es hat mit den Forschern Verstecken gespielt.

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Oxytocin (Grafik gemeinfrei)

 

 

Trogozytose: Kleider machen Leute

Die Funktion einer Immunzelle wird während ihrer Entwicklung von der Stammzelle im Knochenmark zur reifen Effektorzelle immer weiter festgelegt. Aber es gibt Ausnahmen. So bringt die sogenannte Trogozytose (vom griechischen trogo = nagen, knabbern) Flexibilität ins Spiel: Zellen können Oberflächenmarker an andere Zellen – insbesondere Immunzellen – übergeben. Die Empfängerzelle übernimmt dann trotz eines unveränderten Genexpressionsprofils neue Aufgaben, etwa Antigenpräsentation oder Toleranzinduzierung. In der Fachliteratur wird dieser Mechanismus auch als „cross-dressing“ bezeichnet.

T-Zelle, als B-Zelle verkleidet

T-Zelle, als B-Zelle verkleidet

So können etwa Monozyten oder Makrophagen Immunkomplexe aus Antigenen und Antikörpern des Typs IgG von B-Zellen übernehmen. Spender und Empfänger bilden dazu eine Synapse, eine innige Verbindung, bei der Fcγ-Rezeptoren an der Oberfläche der Empfänger an die freien konstanten Ende der Antikörper binden, die wiederum mit ihrer antigenspezifischen Seite an die Antigene gebunden sind, die die B-Zellen auf ihrer Oberfläche tragen. Wenn sich die Zellen wieder voneinander lösen, bleibt ein Teil der Membran des Spenders mitsamt Antikörpern und Antigenen an der Empfängerzelle haften. Die Spenderzelle schnürt diesen Membranteil ab, ohne dabei Schaden zu nehmen. Der Empfänger baut die geklauten Proteine ab oder präsentiert sie auf seiner Oberfläche, wo sie von anderen Zellen erkannt werden können.

Nach diesem Schema verläuft auch die Übernahme von Antigen-beladenen MHC-Komplexen durch T-Zellen:   Weiterlesen

Affinitätsreifung der B-Zellen in den Keimzentren

In den Follikeln des sekundären und tertiären Lymphgewebes kommt es nicht nur zum Immunglobulin-Klassenwechsel, den ich im letzten Beitrag skizziert habe, sondern auch zur Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation und anschließende Selektion auf verbesserte Antigen-Bindungsstärke:

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Im Uhrzeigersinn, bei 4 Uhr beginnend:

A  Eine B-Zelle, die ein Antigen aufgenommen hat, präsentiert ihren Fund einer T-Helferzelle und wird vollends aktiviert, sofern der T-Zell-Rezeptor das Antigen erkennt. Sie erhält von der T-Helferzelle die Lizenz, in das Keimzentrum des Follikels einzutreten.

B  Im Keimzentrum des Follikels vermehrt sich die B-Zelle stark durch Teilung. Währenddessen verändert das Enzym AID in dem Gen, das die antigenspezifische Bindungsstelle des Immunglobulins codiert, nach dem Zufallsprinzip einzelne Basen (A, T, C, G). Diesen Vorgang nennt man somatische Hypermutation.

C  Die B-Zellen treten aus der dunklen Zone des Keimzentrums in die helle Zone über, wo sie von dendritischen Zellen (DC) erwartet werden und nach der Mutation eine Selektion durchlaufen.

D  Die dendritischen Zellen präsentieren ihnen das Antigen, um die Bindungsstärke des mutierten B-Zell-Rezeptors zu prüfen.

E  Hat die Mutation die Bindung der Immunglobuline an das Antigen geschwächt, stirbt die B-Zelle durch Apoptose kontrolliert ab.

F  Hat die Mutation die spezifische Bindung an das Antigen gestärkt, so führt die B-Zelle dieses Antigen nun auf ihrem MHC-Klasse-II-Komplex einer follikulären T-Helferzelle vor, die es mit ihrem spezifischen T-Zell-Rezeptor erkennt. Durch diesen Kontakt wird auch der Klassenwechsel bei den Immunglobulinen ausgelöst, sodass die B-Zelle nun kein IgM mehr herstellt, sondern IgG, IgE oder IgA – je nachdem, welchen Botenstoff die T-Helferzelle ausschüttet.

Je nach Bedarf und dem Ergebnis dieser weiteren Prüfung schlägt die B-Zelle danach einen von vier Wegen ein:

G  Die B-Zelle ist unbrauchbar, weil sie der T-Zelle ihr Antigen nicht effizient präsentiert, und stirbt durch Apoptose.

H  Die B-Zelle ist zur humoralen Abwehr geeignet, verlässt das Keimzentrum und entwickelt sich zur Plasmazelle weiter, die massenhaft Antikörper erzeugt.

I  Einige B-Zellen reifen stattdessen zu Gedächtniszellen heran, die mit ihrem Wissen um die aktuelle Infektion dafür sorgen, dass das Immunsystem auf ein späteres erneutes Auftreten desselben Antigens schneller und stärker reagieren kann.

J  Einige besonders schlagkräftige B-Zellen erhalten die Order, erneut in das Keimzentrum einzutreten, um sich zu vermehren und durch Mutation und Selektion weiter zu verbessern. So steigert der Organismus die Affinität der Immunglobuline zu einem bestimmten Antigen mit der Zeit. Diesen Vorgang nennt man Affinitätsreifung.

eQTLs: Wie Autoimmun-Risikoallele die Immunreaktion verändern

Schon länger ist bekannt, dass die meisten genetischen Varianten, die das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen, gar nicht im abgelesenen Bereich irgendeines Gens liegen, sondern in nicht codierenden, rein regulatorischen DNA-Sequenzen, die das Ausmaß beeinflussen, in dem andere Sequenzen abgelesen werden. Durch sogenannte genome-wide association studies (GWAS) kennen wir Aberhunderte solcher Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms oder SNPs), also Stellen in unserem Genom, an denen bei einem Teil der Menschen eine Nukleobase (A, T, C oder G) durch eine andere ersetzt ist.

Diese winzigen Varianten verändern die Feinstruktur der DNA-Doppelhelix und der Nukleosomen, also der kabelrollenartigen Proteinkomplexe, um die die Doppelhelix gewickelt ist. Dadurch können zum Beispiel andere Proteinkomplexe, die für die Ablesung von Genen, also die Produktion von Messenger-RNA-Strängen verantwortlich sind, besser oder schlechter an die DNA andocken und sich von dort aus an ihren Einsatzort weiterhangeln. Oder die DNA bildet Schleifen, durch die eine aktivierende Sequenz mit einer aktivierbaren Sequenz in Kontakt kommt, usw. Die meisten dieser Regulierungsmechanismen sind noch nicht richtig aufgeklärt.

Bis vor kurzem konnte man auch nicht sagen, welches Gen nun durch einen SNP stärker oder schwächer abgelesen wird als sonst. Es kann das nächste oder übernächste Gen in die eine oder in die andere DNA-Strang-Richtung sein (cis-Regulierung) oder irgendein Gen in großer Entfernung, sogar auf einem anderen Chromosom (trans-Regulierung). Das lässt sich neuerdings durch aufwändige Analysen der sogenannten expression quantitative trait loci – kurz: eQTLs – aufklären. Das sind DNA-Sequenzen, die die Ablesung eines Gens nicht einfach ein- oder ausgeschalten, sondern hoch- oder herunterregulieren – und genau das ist bei vielen Genen des Immunsystems der Fall. (Das quantitative Merkmal ist hier also nicht, wie bei klassischen QTLs, ein kontinuierlich variierendes äußerliches Merkmal wie etwa die Körpergröße, sondern die mRNA-Menge, die bei der Transkription des Zielgens entsteht.)

Die eQTL-Analysen unserer Immunsystem-Gene sind in den letzten Monaten immer genauer geworden: Anfangs hat man untersucht, wie sich SNPs, die statistisch mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden, auf die Ablesestärke von Immunsystem-Genen in einem Gemisch aller möglicher weißer Blutkörperchen (Monozyten, T-Zellen, B-Zellen usw.) auswirken. Das ist ungefähr so, als würde man ein Elektroenzephalogramm von einer ganzen Gruppe von Leuten machen und dann aus dem Gewirr von Signalen darauf rückschließen wollen, welche Prozesse in ihren Gehirnen ablaufen (Yao et al. 2014):

eQTL_1_gemischte_Blutzellen_650Als Nächstes hat man einzelne Immunzelltypen aus den Blutproben von gesunden Probanden isoliert und dann beispielsweise die Ablesung bestimmter Immunsystem-Gene in den Monozyten von Europäern mit der Ablesung derselben Gene in den Monozyten von Asiaten verglichen (Raj et al. 2014):

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Bei vielen Genen, die man im Verdacht hat, das Risiko für Autoimmunerkrankungen zu beeinflussen, konnte man so allerdings keine großen Unterschiede zwischen den Gruppen entdecken. Das ist kein Wunder, denn die Immunzellen wurden im nicht angeregten Grundzustand untersucht. Immunreaktionen werden aber durch Alarmsignale ausgelöst, zum Beispiel durch die Konfrontation mit Krankheitserregern oder mit Molekülen, die für diese Pathogene typisch sind – etwa Lipopolysaccharide aus Bakterien-Zellwänden.

Also hat man im nächsten Schritt im Rahmen des ImmVar-Projekts bestimmte Zelltypen aus dem Blut unterschiedlicher Probandengruppen isoliert und sie dann mit solchen Gefahrensignalen konfrontiert, um sie zu aktivieren und anschließend ihre Reaktionen zu erfassen (Fairfax et al. 2014, Lee et al. 2014Ye et al. 2014):

eQTL_3_Monozyten_angeregt_650

Und siehe da: Bestimmte Gene werden nach der Aktivierung des entsprechenden Immunzelltyps (hier Monozyten) besonders stark abgelesen, wenn die DNA der Probanden an anderer Stelle einen bestimmten Risiko-Genort enthält.

Dabei gab es bereits einige Überraschungen. Beispielsweise wird die Ablesung von Genen, die die Zellvermehrung von Gedächtnis-T-Zellen steuern, durch die bekannten Risiko-Genorte für wichtige Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder rheumatoide Arthritis kaum gesteigert (Hu et al. 2014). Dabei dachte man bisher, diesem Zelltyp käme bei Autoimmunerkrankungen durch seine übermäßige Vermehrung und Aktivierung eine Schlüsselrolle zu.

Schichtarbeit: Der Tag-Nacht-Rhythmus von Immunreaktionen

Neulich las ich, dass selbst schwaches Nachtlicht eine Brustkrebstherapie u. U. wirkungslos machen kann, weil das Licht die nächtliche Melatoninproduktion stört, was wiederum die Tumorzellen stärkt. Beim Nachrecherchieren führte eins zum anderen, und zack: Schon muss das Autoimmunbuch um ein Kapitel erweitert werden. Wie die sogenannte circadiane Rhythmik – das Schwingen aller möglicher Abläufe in unserem Körper mit einer Periode von etwa 24 Stunden – und der nächtliche Schlaf unser Immunsystem regeln, ist nämlich hochspannend und auch für Autoimmunerkrankungen relevant.

Von dem Dutzend Arbeiten, die ich zum Thema gelesen habe, empfehle ich vor allem die Übersicht „T Cell and Antigen Presenting Cell Activity During Sleep“ von Tanja Lange und Jan Born (2011), auf der die meisten der folgenden Abbildungen basieren.

Wie stellt das Immunsystem sicher, dass sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Signale, die angeborene und die erworbene Abwehr sowie der Th1- und der Th2-Arm der erworbenen Abwehr nicht ins Gehege kommen? Durch räumliche und zeitliche Trennung: Der Tag gehört den entzündungshemmenden Signalen, der angeborenen Abwehr und denjenigen Zellen der erworbenen Abwehr, die Pathogene unmittelbar bekämpfen: den zytotoxischen T-Zellen. Und in der Nacht – vor allem, wenn man schläft und nicht durchwacht – dominieren Entzündungsreaktionen, die uns tags bei lebensnotwendigen Aktivitäten stören würden. Außerdem wird nachts durch die Kontakte zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Helferzellen das immunologische Gedächtnis angelegt.

Hormone aus der Zirbeldrüse und der Hypophyse im Gehirn sowie aus der Nebennierenrinde, deren Ausschüttung von der zentralen inneren Uhr im Hypothalamus gesteuert wird, sorgen dafür, dass die richtigen Zellpopulationen zu jeder Zeit am richtigen Ort sind – also im Blut, im Lymphsystem, im peripheren Gewebe oder im Knochenmark. Die zentrale innere Uhr basiert auf einer Handvoll Gene, deren Ableseprodukte (die Proteine PER, CRY, REV-ERB, ROR, CLOCK und BMAL) wechselseitig ihre eigene Ablesung ein- und ausschalten. Ohne äußere Impulse oszilliert diese Rückkopplung mit einer Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Durch Tageslichtsignale – von Nervenzellen in der Netzhaut an den Hypothalamus übermittelt – wird sie auf genau 24 Stunden eingestellt.

Die zentrale Uhrzeit wird vor allem durch das Zirbeldrüsen-Hormon Melatonin an die Zellen im gesamten Körper übermittelt. Die Melatoninkonzentration ist mitten in der Nacht am höchsten, fällt noch in der Nacht steil ab und bleibt tags sehr niedrig, bis sie abends wieder anzusteigen beginnt:

TagNacht_Melatonin_beschriftet_Quelle_Netz_650In dieser und den folgenden Abbildungen ist die Konzentration im Blut während etwas mehr als 24 Stunden dargestellt, beginnend mit dem Abend eines Tages bis zum Abend des nächsten Tages.  Die beiden senkrechten Linien markieren die Nacht, in der man idealerweise zwischen 23 und 7 Uhr schläft. In der ersten Nachthälfte gerät man in den Tiefschlaf, hier wegen der englischen Bezeichnung slow-wave sleep als SWS bezeichnet. Diese Schlafphase ist für die Regelung des Immunsystems entscheidend.

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Bildergalerie

Da ich im Moment nicht zum ausführlichen Bloggen komme, stelle ich hier einfach die neuesten Abbildungen fürs Buch vor: unkommentiert – und damit wohl auch unverständlich. Aber das eine oder andere Element spricht vielleicht doch für sich selbst:

P1200120_IFN_und_AIE_1000

P1200095_U-Form_1_Grundtonus_nach_Casadevall_650

P1200100_U-From_2_entzündungshemmend_nach_Casadevall_650

P1200105_U-Form_3_entzündungsfördernd_nach_Casadevall_650

P1190917_Wahren-Herlenius_Autoimmunität_Risiken_650

Wahren-Herlenius_Rückkopplung_angeb_erw_Abwehr_AIE_650

  Primär_Sekundärantwort_IgM_IgG_650

Zeitverlauf_klonale_Expansion_Kontraktion_CD4_CD8_650n

Und jetzt weiter im Text – oder vielmehr im Bild: Die nächste Zeichnung dreht sich um die circadiane Rhythmik des Immunsystems, also die Schwankungen von Zell- und Stoffkonzentrationen sowie -funktionen im Tagesverlauf.

Homing: Organspezifische Moleküle sorgen für den richtigen Passierschein

Nachdem ich in den letzten Wochen im Manuskript von Teil 3 typische Immunreaktionen im Darm und in der Haut geschildert habe, fasse ich hier noch mal grafisch zusammen, wie die T-Zellen, die in den jeweiligen lokalen Lymphorganen aktiviert werden, nach ihrer Rezirkulation durch den Körper an ihren Einsatzort finden:

P1180496_Homing_Darm_Haut_Vitamine_650Oben: Darmzellen – und nur sie – stellen aus unserer Nahrung Vitamin A bzw. Retinsäure her. Dieses Molekül löst in den örtlichen dendritischen Zellen die Herstellung bestimmter Zytokine aus, die wiederum in den T-Zellen, die von den dendritischen Zellen aktiviert werden, die Produktion darmspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. Der Darm wird diesen T-Zellen gewissermaßen als Heimatort in den Pass eingetragen, und wenn sie bei ihrer Wanderung durch die Blutgefäße in eine Gegend kommen, die die entsprechenden Lockstoffe herstellt, beenden sie ihre Reise und nehmen ihre Arbeit auf.

Unten: In den Hautzellen – und nur in ihnen – entsteht durch die UV-B-Strahlung Vitamin D3. Dieses Molekül löst in den dendritischen Zellen der Haut die Herstellung von Substanzen aus, die dann in den aktivierten T-Zellen die Produktion hautspezifischer Lockstoff-Rezeptoren bewirken. In den Pass dieser T-Zellen wird also die Heimat Haut eingetragen. Entsprechend beenden sie ihre Reise durch die Blutgefäße, sobald sie hautspezifische Chemokine wahrnehmen.

Nach diesem Prinzip gelangen auch alle anderen T-Zellen an ihren jeweiligen Einsatzort. Durch die Rezirkulation nach ihrer Aktivierung können die T-Zellen organ- oder gewebespezifischen Pathogene nicht nur in der engsten Umgebung ihres Aktivierungsorts bekämpfen, sondern im gesamten Organ oder Gewebe. Und dass sie ihre Heimatadresse chemisch wiedererkennen, verhindert, dass sie an völlig falschen Orten ihr Pulver verschießen oder gar Schaden anrichten.

(Nachtrag: Wie die T-Zellen beim Homing vorgehen, habe ich hier schon mal skizziert.)

Alcaligenes: das Vieh in unseren Peyer-Plaque-Corrals

Die nächste Skizze fürs Buch:

P1180270_Alcaligenes_sIgA_ILCs_Corral_korr_650Eine der seltsamsten Entdeckungen, die in den letzten Jahren in unserem Darm gemacht wurden, ist die „Viehwirtschaft“ in den Peyer-Plaques – jenen Lymphfollikelhaufen unter dem Dünndarmepithel, in denen die lokale Immunabwehr organisiert wird.

Das Epithel, hier als Palisade dargestellt, besteht aus einer einzelnen Schicht von Enterozyten, die seitlich durch tight junctions so eng miteinander verbunden sind, dass sich nichts Gefährliches zwischen ihnen hindurch aus dem Darmlumen (oben) in das darunter liegende Gewebe (unten) quetschen kann. Aber direkt über jedem Peyer-Plaque sitzt eine M-Zelle (die Pforte), die Substanzen aus der Nahrung, Bakterien und Bakterienbruchstücke aus dem Darmlumen aufnimmt und an ihrer Unterseite wieder ausscheidet (sog. Transzytose, von trans = hindurch und Endozytose).

Dort nehmen normalerweise dendritische Zellen, die unterhalb des Epithels Wache schieben, die Antigene auf, um sie zu verarbeiten und dann in den Peyer-Plaques den naiven T- und B-Zellen zu präsentieren. Dort werden die zu den Antigenen passenden Zellen der erworbenen Abwehr aktiviert; sie vermehren sich, wandern durch die Blutbahn und kehren in den Darm zurück, wo sie z. B. Infektionen bekämpfen.

Solange keine akute Infektion vorliegt, sondern den B-Zellen vor allem Antigene aus harmlosen Darmbakterien (Kommensalen) präsentiert werden, produzieren sie sogenanntes sekretorisches Immunglobulin A (sIgA): Dimere aus zwei Y-förmigen IgA-Antikörpern, die an ihren „Stielenden“ zusammengeheftet sind. Dieses sIgA wird durch das Epithel ins Darmlumen ausgeschieden, wo es an Antigene an der Oberfläche von Kommensalen bindet. sIgA löst keine Komplementreaktion und damit keine Entzündung aus, sondern hindert die Kommensalen einfach nur daran, sich an das Epithel anzulagern und damit die Enterozyten und die Immunzellen in der Nähe „nervös zu machen“.

Manchmal aber geschieht Seltsames: Das sIgA bindet an lebende Bakterien der Gattung Alcaligenes, klopft dann gewissermaßen an die M-Zellen-Tür und wird mitsamt der Bakterien durch die M-Zellen in die darunter liegenden Peyer-Plaques eingeschleust. Ich habe das sIgA hier als Cowboys und die Alcaligenes-Zellen als Rinder dargestellt. Im Peyer-Plaque – dem Corral – werden die Bakterien nicht etwa abgetötet, sondern sie leben weiter, werden mit Nährstoffen versorgt und vermehren sich offenbar sogar.

Noch ist nicht ganz auszuschließen, dass es sich um eine perfide Ausbeutung durch die Bakterien handelt. Wahrscheinlicher ist diese Form der „Viehhaltung“ aber eine Symbiose: Alcaligenes lässt sich in geschützter Umgebung versorgen und stimmt dafür das lokale Immunsystem tolerant, indem es ihm ständig kommensalentypische Antigene präsentiert. So werden gefährliche Überreaktionen auf harmlose Kommensalen vermieden.

Wichtig ist, dass die Bakterien nicht aus ihrem Corral ausbrechen. Dafür sorgen offenbar ILCs – die vor wenigen Jahren entdeckten innate lymphoid cells, die an der Grenze zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem stehen. Rings um die Peyer-Plaques machen sie sich als Hirten verdient. Fehlen sie oder haben sie einen Defekt, so brechen die Alcaligenes-Bakterien aus, die örtlichen B-Zellen schalten auf die Produktion von Antikörpern des Typs IgG um, und der Dünndarm entzündet sich.

Quellen:

  • Kunisawa J. und H. Kiyono (2012): Alcaligenes is Commensal Bacteria Habituating in the Gut-Associated Lymphoid Tissue for the Regulation of Intestinal IgA Responses. Front Immunol. 2012; 3: 65, doi: 10.3389/fimmu.2012.00065
  • Sonnenberg G. F. et al (2012): Innate Lymphoid Cells Promote Anatomical Containment of Lymphoid-Resident Commensal Bacteria. Science 336: 6086; doi: 10.1126/science.1222551

 

Aufbau des Thymus

Skizze für das Kapitel über die Organe des Immunsystems in Teil 2 des Buches: ein Thymus-Läppchen, bestehend aus Rinde (Kortex) und Mark (Medulla); Vorlagen: Janeway’s, 7th edition, S. 274, und eine Abbildung auf embryology.ch

P1170230_Thymus_Feinbau_Kapsel_schwarz_650Außer der Kapsel und den Septen, in denen auch – nicht dargestellte – Blutgefäße verlaufen, sehen wir

  • den Saum aus subkapsulären Epithelzellen (die „Augen“)
  • thymic nurse cells (oben, schwarz)
  • kortikale Thymus-Epithelzellen (schraffiert, heller Kern)
  • medulläre Thymus-Epithelzellen (mTEC; schraffiert, schwarzer Kern)
  • Makrophagen aus dem Knochenmark (blumenförmig, schwarzer Kern)
  • dendritische Zellen aus dem Knochenmark (weiße Seesterne)
  • ein Hassall-Körperchen (mitten im Mark; Funktion unklar).

In den Hohlräumen des Netzwerks, das die Thymus-Epithelzellen aufspannen, drängen sich T-Zellen – besonders dicht in der Rinde. Um die Abbildung nicht zu unübersichtlich zu machen, habe ich sie im mittleren Thymus-Läppchen weggelassen und ihre Verteilung im angeschnittenen rechten Läppchen angedeutet. Die positive Selektion in der Rinde und die negative Selektion im Mark sorgen für eine starke Ausdünnung, die zum Teil durch die Teilungen der T-Zellen während ihrer Wanderung von der Rinde ins Mark kompensiert wird – siehe nächster Beitrag.

Die negative Selektion habe ich im Mai schon mal im Comic-Stil skizziert.

Abwehrreihen

Neue Skizze fürs Buch:

P1150836_Abwehrreihen_Fußball_650Die Zellen des Immunsystems stellen sich in mehreren Abwehrreihen auf. Vorn stehen Zellen der angeborenen Immunität wie Mastzellen, dendritische Zellen und Makrophagen, im Mittelfeld die unterschiedlichen Granulozyten und in der letzten Verteidigungsreihe zytotoxische T-Zellen, T-Helferzellen, natürliche Killer-T-Zellen und ILCs. Der Torwart ist eine Plasmazelle (B-Zelle). Regulatorische T-Zellen (Tregs) pfeifen das Spiel rechtzeitig ab.